ana carolina de moraes cruz

UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DR. HEITOR VIEIRA DOURADO

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL MESTRADO EM DOENÇAS TROPICAIS E INFECCIOSAS

MANIFESTAÇÕES MUCOCUTÂNEAS ASSOCIADAS Á SÍNDROME DE

RESTAURAÇÃO IMUNE EM PACIENTES COM AIDS ATENDIDOS NA

FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DR. HEITOR VIEIRA DOURADO

ANA CAROLINA DE MORAES CRUZ

MANAUS

2012





Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas em Convênio com a Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, para obtenção do grau de Mestre em Doenças Tropicais e Infecciosas.

Orientadora: Profa. Dra. Carolina Chrusciak Talhari Cortez

Co-Orientadora: Profa. Dra. Angélica Espinosa-Miranda

MANAUS 2012

Ficha Catalográfica

C957mCruz, Ana Carolina de Moraes.

Manifestações mucocutâneas associadas à síndrome de

restauração imune em pacientes com AIDS atendidos na Fundação

de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado/Ana Carolina de

Moraes Cruz. -- Manaus: Universidade do Estado do Amazonas,

Fundação de Medicina Tropical, 2012.

Xiv,51 f. : il.

Dissertação (Mestrado) apresentada ao Programa de Pós-

Graduação em Medicina Tropical da Universidade do Estado do

Amazonas – UEA/FMT, 2012.

Orientador: Profa. Dra Carolina Chrusciak Talhari Cortez

Co-Orientadora: Profa. Dra. Angélica Espinosa-Miranda 1.Síndrome da restauração imune2. HIV 3. AidsI. Título.

CDU: 616.9

Ficha Catalográfica elaborada pela Bibliotecária Maria Eliana N

Silva,lotada na Escola Superior de Ciências da Saúde - UEA

FOLHA DE JULGAMENTO

ESTUDO DAS MANIFESTAÇÕES MUCOCUTÂNEAS ASSOCIADAS À

SÍNDROME DA RESTAURAÇÃO IMUNE EM PACIENTES COM AIDS

ATENDIDOS NA FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DR. HEITOR

VIEIRA DOURADO


“Esta Dissertação foi julgada adequada para obtenção do Título de Mestre em

Doenças Tropicais e Infecciosas, aprovada em sua forma final pelo Programa

de Pós-Graduação em Medicina Tropical da Universidade do Estado do

Amazonas em convênio com a Fundação de Medicina Tropical do Amazonas”.

Banca Julgadora:

______________________________________ Profª. Carolina Chrusciak Talhari Cortez, Dra.

Presidente

______________________________________ Profª. Mônica Nunes de Souza Santos, Dra.

Membro

______________________________________ Profª. Maria da Graça Souza Cunha, Dra.

Membro

http://dgp.cnpq.br/buscaoperacional/detalhepesq.jsp?pesq=4041028384017266

AGRADECIMENTOS

Á Deus que sempre me abençoa para tudo aquilo que me destina.

Aos meus pais Frank George Guimarães Cruz e Ceris Regina de Moraes Cruz, que

por uma vida de amor, trabalho e dedicação sempre possibilitaram a seus filhos a

oportunidade de realizar sonhos e conquistas.

A meu esposo Ivan Batista Mannarino e meu filho Victor Cruz Mannarino , minha

família a qual amo muito, muito obrigada pelo carinho, incentivo e paciência.

Aos meus irmão Tatiana de Moraes Cruz e Gabriel de Moraes Cruz, exemplos de

amizade, carinho e compreensão.

À todos meus familiares pelo apoio.

Ao Dr Sinésio pelo incentivo em fazer o Mestrado, contribuindo profissionalmente.

A minha orientadora Dra Carolina Talhari, meu eterno obrigada pela exigência de

método e rigor, paciência, opiniões, sugestões e orientação ao longo do

desenvolvimento desta tese.

Aos doutores colaboradores Dra Anette, Dr. Leandro e Dra Monica, pela atenção

disposta, prontidão, orientação com que sempre me auxiliaram para o

desenvolvimento deste trabalho.

Aos queridos amigos do Setor de Acolhimento e Ambulatório (DIP) ,Enfermeiro

Nivaldo, Enfermeira Maria Almada e Enfermeiro Marcel não só pela amizade e

carinho, mais principalmente pela compreensão nos momentos em que tive que me

ausentar.

A Aline Campelo e Marcelo Souza, pela grande ajuda durante a realização do

projeto.

Aos estagiários do Setor de Acolhimento, obrigado pelo apoio.

Á Conceição Tufic pela amizade e auxilio nas vezes que necessitei.

Ao Dr Luis Ferreira pelas contribuições neste projeto.

A Universidade do Estado do Amazonas (UEA),Fundação de Medicina Tropical Dr.

Heitor Vieira Dourado, SUFRAMA, CAPES e FAPEAM.

Esta dissertação de Mestrado foi possível graças á colaboração e ao contributo de

forma direta e indireta de algumas pessoas e da Fundação de Medicina Tropical Dr.

Heitor Vieira Dourado, as quais gostaria de agradecer por contribuírem para

concretização desta Dissertação.

RESUMO

Introdução: A introdução da terapia anti-retroviral ocasiona, na maioria dos

pacientes com aids, restauração do sistema imune, com aumento da contagem de

células T-CD4+ e diminuição da carga viral. No entanto, a recuperação da

capacidade de resposta imune pode induzir o aparecimento de manifestações

clínicas previamente inexistentes ou piora de doença oportunista pré-existente. Ao

conjunto dessas alterações clinicas e laboratoriais denomina-se Síndrome da

Restauração Imune. Estima-se que 10% a 40% dos pacientes com grave

imunodeficiência secundária à Aids, submetidos a terapia antirretroviral, apresentem

manifestações mucocutâneas associadas à Síndrome da Restauração Imune.

Objetivos: Descrever as manifestações mucocutâneas causadas pela Síndrome da

Restauração Imune em pacientes HIV/Aids sob acompanhamento na Fundação de

Medicina Tropical.

Métodos: Trata-se de estudo de coorte, prospectivo, de pacientes com Aids, em uso

de terapia anti-retroviral, atendidos na Fundação de Medicina Tropical do Amazonas.

Estes pacientes foram acompanhados por período de nove meses, durante o qual

eventuais manifestações clínicas e laboratoriais relacionadas à Síndrome da

Restauração Imune foram avaliadas. Os pacientes foram examinados por médico

dermatologista e enfermeiro no início do estudo (mês zero), aos três, seis e nove

meses. A contagem de células T-CD4+, carga viral e outros parâmetros relacionados

a AIDS foram avaliadas no decorrer do estudo. Quando quadros dermatológicos

cutâneos ou mucosos sugestivos de Síndrome da Restauração Imune foram

diagnosticados, os pacientes foram submetidos à biópsia cutânea e/ou outros

exames necessários para o diagnóstico e tratamento adequado.

Palavras-chaves: Síndrome da restauração imune; manifestações mucocutâneas;

HIV; Aids.

ABSTRACT

Introduction: The introduction of antiretroviral therapy in AIDS patients leads, in

most cases, restoration of the immune system, increasing the count of CD4 + T-cells

and decrease viral load. However, the recovery of immune responsiveness can

cause the onset of clinical symptoms or worsening of pre-existent pre-existing

opportunistic infection. The combination of these clinical and laboratory called

Immune Restoration Syndrome. It is estimated that 10% to 40% of patients with

severe immunodeficiency secondary to AIDS, undergoing antiretroviral therapy

(HAART) have mucocutaneous manifestations associated with immune restoration

syndrome (IRS).

Objectives: To describe the mucocutaneous manifestations caused by SRI in Aids

monitoring in the Foundation of Tropical Medicine.

Will be conducted of prospective cohort of patients with AIDS on ART were seen at

the Tropical Medicine Foundation of Amazonas. These patients will be followed for a

period of 9 nine months, during which any clinical and laboratory manifestations

related to the SRI will be evaluated. Patients will be examined by a dermatologist and

nurse at baseline (month zero), at three, six and nine months. The count of CD4 + T-

cells, viral load and other parameters related to AIDS will be evaluated during the

study. Methods: This cohort study is prospective, sick with Aids, treated at the

outpatient clinic of the Tropical Medicine Foundation of Amazonas. When there

dermatological skin or mucous suggestive of SRI patients will undergo biopsies and

other tests that are necessary for the proper diagnosis and treatment.

Keywords: Immune restoration syndrome, mucocutaneous manifestations, HIV,

AIDS.

LISTA DE FIGURAS

FIGURA 1: Taxa de incidência de Aids/100.000 habitantes, segundo região do Brasil

em 2009 ..................................................................................................................... 2

FIGURA 2: Casos acumulados de Aids por região no Brasil, de 1980 a junho de

2010 ........................................................................................................................... 2

FIGURA 3 : Critérios para início da terapia em pacientes HIV-positivos .................... 9

FIGURA 4: Fluxo dos pacientes arrolados no estudo .............................................. 28

FIGURA 5: Variação da carga viral de acordo com o mês de acompanhamento .... 30

FIGURA 6: Variação do cd4 de acordo com o mês de acompanhamento ............... 30

FIGURA 7: Paciente com herpes genital 1 mês após uso de TARV ......................... 32

FIGURA 8:Paciente com hanseníase, com piora do quadro após TARV,

apresentando inúmeras lesões hipocrômicas e acometimento periférico ............... 33

FIGURA 9: Paciente HIV , com dermatite seborreica em face após 3 meses de uso

de TARV.....................................................................................................................33

FIGURA 10: Paciente apresentando herpes zoster 2 meses após uso de TARV ..... 34

LISTA DE TABELAS

Tabela 1: Evolução da Síndrome da Restauração Imune ........................................ 29

LISTA DE ABREVIATURAS, SÍMBOLOS E UNIDADES DE MEDIDA

3TC Lamivudina

Aids Síndrome de imunodeficiência adquirida

ARV Anti-retroviral

ATP Adenosina trifosfato

ASC Área sob a curva

CDC Centers for Disease Control

CYP450 Citocromo P450

DNA Ácido Desoxirribonucléico

EFZ Efavirenz

FDA Food and Drug Administration

FMT-HVD Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado

FPV Fosamprenavir

FTC Emtricitabina

HAART Terapia anti-retroviral altamente eficaz

HIV Vírus da imunodeficiência Humana

INTR Inibidores da trancriptase reversa análogos de nucleosídeos

INNTR Inibidores da transcriptase reversa não análogos de

nucleosídeos

LAV Vírus da Linfadenopatia Associada

LCR LÍquido cefalorraquidiano

LGP Linfadenopatia generalizada persistente

LT Linfócitos T

LTR Long terminal repeats

MAC Mycobacterium avium complex

MACS Multicenter Aids Cohort Study

OMS Organização mundial de saúde

RNA Ácido Ribonucléico

SIRI Síndrome Inflamatória de Reconstituição Imune

SRI Síndrome de Restauração Imune

<L.MIN Abaixo do limite mínimo

SNC Sistema nervoso Central

TARV Terapia Anti-retroviral

TDF Tenofovir disoproxil fumarato

TR Trascriptase reversa

Treg Linfócitos T reguladores

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ......................................................................................................... 1

1.1 Aids .................................................................................................................... 1

1.2 Aids – Epidemiologia .......................................................................................... 2

1.2.1 Situação da Aids no Brasil .................................................................................. 2

1.2.2 Situação da Aids no Estado do Amazonas......................................................... 3

1.3 Aids - Quadro clínico ............................................................................................ 3

1.3.1 Síndrome Retroviral Aguda ............................................................................... 3

1.3.2 Fase crônica assintomática ............................................................................... 5

1.3.3 Fase crônica sintomática ................................................................................... 5

1.3.4 Critérios definidores de Aids .............................................................................. 6

1.4 Aids – Tratamento ................................................................................................ 7

1.5 Síndrome de Reconstituição Imune .................................................................... 10

1.5.1 Critérios definidores de SRI .............................................................................. 11

1.5.2 Imunopatogenia da SRI ................................................................................... 12

2 JUSTIFICATIVA ..................................................................................................... 15

3 OBJETIVOS ........................................................................................................... 16

3.1 Objetivo geral ..................................................................................................... 16

3.2 Objetivos específicos ......................................................................................... 16

4 MÉTODOS ............................................................................................................. 17

4.1 Tipo de estudo .................................................................................................... 17

4.2 Local do estudo .................................................................................................. 17

4.3 Tamanho da amostra ......................................................................................... 17

4.4 Procedimentos do estudo ................................................................................... 17

4.4.1 Coleta dos dados clínicos e laboratoriais ........................................................ 17

4.4.2 Avaliação dermatológica ................................................................................. 18

4.4.3 Critérios para definição de casos SRI ............................................................. 18

4.5 Critérios de elegibilidade .................................................................................... 18

4.5.1 Critérios de inclusão ........................................................................................ 19

4.5.2 Critérios de não-inclusão ................................................................................. 19

4.6 Aspectos éticos .................................................................................................. 19

4.7 Análise estatística .............................................................................................. 19

5 RESULTADOS ....................................................................................................... 21

6 CONCLUSÃO ........................................................................................................ 38

7 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ...................................................................... 39

8 ANEXOS ................................................................................................................ 46

ANEXO A (FICHA DE ACOMPANHAMENTO) ......................................................... 47

ANEXO B (TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO) .................. 48

ANEXO C (CARTA DE APROVAÇÃO DO CEP) ...................................................... 50

ANEXO D (RECURSOS HUMANOS) ....................................................................... 51

1

1. INTRODUÇÃO

1.1 Aspectos gerais da Aids

Os primeiros casos da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (Aids – acquired

immunedeficiency syndrome) foram observados nos Estados Unidos, em 1981: cinco

pacientes jovens, homossexuais masculinos, apresentaram um tipo raro de

pneumonia por Pneumocystis jirovecii associado a imunodepressão celular. 1

A associação de P. jirovecii, sarcoma de Kaposi e imunodepressão passou a ser

caracterizada como síndrome.1 Em 1983, duas equipes distintas, uma liderada por

Luc Montaigner, no Instituto Pasteur (França), e outra, por Robert Gallo, no National

Institute of Health (Estados Unidos), isolaram o agente causal da Aids. Este recebeu,

inicialmente, a denominação de Vírus Associado a Linfadenomegalia (LAV), e mais

tarde, Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).2

O HIV é um retrovírus da família Retroviridae, gênero Lentivirus. Apresenta dois

tipos biológicos, geneticamente diferentes, HIV-1 e HIV-2. Ambos causam doença de

evolução crônica, com longo período de latência clínica e replicação viral persistente

nas células T-CD4+.3

O HIV é constituído por duas cópias de RNA, que são parte do complexo

proteico e ácido nucleico. As partículas virais do HIV-1 apresentam diâmetro de

aproximadamente 100 nm, sendo envolvidas por membrana lipoproteica. Cada

partícula viral contém 72 complexos de glicoproteínas, os quais são integrados à

membrana lipídica; são compostas de trímeros de glicoproteína externa, a gp120, e

proteína transmembrana, a gp41. As partículas virais apresentam todos os

mecanismos enzimáticos necessários para a sua replicação intracelular, ou seja: a

transcriptase reversa, protease e integrase.4

Cada partícula viral depende da expressão de determinados genes para a sua

correta replicação. Os principais genes encontrados no HIV-1 são: gag (grupo

antígeno), pol (polimerase), e env (envelope). O HIV-1 apresenta, ainda, os genes

2

tat e rev, que codificam proteínas regulatórias essenciais à replicação, e os genes

vif, vpr, vpu e nef, que expressam diversos constituintes da partícula viral.4

1.2 Epidemiologia da Aids/HIV+

Atualmente, a Aids é considerada um dos mais importantes problemas

mundiais de saúde pública. De acordo com o Programa Conjunto das Nações

Unidas sobre HIV/Aids (UNAIDS), em 2011 havia, em todo o mundo, 34,2 milhões

de pessoas com Aids ou HIV+; destes, 30,7 milhões eram adultos e 3,4 milhões

tinham menos de 15 anos.5

De acordo com o Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais do Ministério da

Saúde do Brasil, entre 1980 e junho de 2011 foram notificados 608.230 pessoas

infectadas com o vírus da Aids no país. 5

No Brasil, entre 1999 e 2009, a taxa de incidência na região Sudeste diminuiu

(de 24,9 para 20,4 casos por 100 mil habitantes). Porém, nas outras regiões

observou-se aumento dessas taxas: de 22,6 para 32,4, no Sul; 11,6 para 18,0, no

Centro-Oeste; 6,4 para 13,9, no Nordeste e de 6,7 para 20,1, no Norte. Nas regiões

Sul e Sudeste concentram-se o maior número de casos acumulados (77,5%)

(Fig1A).6

Fig. 1 A. Taxa de incidência de AIDS e HIV+/100.000 habitantes, segundo as

regiões brasileiras, em 2009. (B) Casos acumulados de HIV+/AIDS, por região, no

Brasil, de 1980 a junho de 2010.Fonte: MS/SVS/Departamento de DST/AIDS e

Hepatites Virais. Boletim Epidemiológico, Jan-Jun, 2010.

B

A

3

Ainda são registrados mais casos de Aids entre os homens; porém, a

diferença vem diminuindo ao longo dos anos. A prevalência na população masculina

é de 0,59% e nas mulheres, 0,41%. A faixa etária de maior incidência, em ambos os

sexos, está entre 20 e 59 anos. A faixa etária de 13 a 19 anos é a única em que o

número de casos HIV+/Aids é maior entre as mulheres.6

Em relação à forma de transmissão em maiores de 13 anos de idade,

prevalecem as de relação sexual. Entre as mulheres, 94,9% dos casos registrados

em 2009 decorreram de relações heterossexuais. Em 42,9% dos homens, a

transmissão foi heterossexual; 19,7%, a homossexual e 7,8%, bissexual. No

restante, a transmissão foi através de transfusões sanguíneas ou vertical. 6

A partir de 1998, o coeficiente de mortalidade vem se mantendo estável no

país: em torno de seis óbitos por 100 mil habitantes. Observa-se redução no

Sudeste, estabilização no Centro-Oeste e Sul. As regiões Norte e Nordeste também

apresentam queda do número de óbitos.7

1.2. Situação da Aids/HIV+ no estado do Amazonas

De 1980 a junho de 2011, o Ministério da Saúde registrou 28.248 casos de

Aids na região Norte, que corresponde a 4,7% dos casos brasileiros. 7

No estado do Amazonas, entre 2010 e 2012 foram diagnosticados 2.212

casos de HIV+/Aids em adultos. 7

1.3 Aids – Quadro clínico

A evolução da infecção pelo HIV pode ser dividida em quatro fases: infecção

aguda; fase crônica, assintomática; fase sintomática, inicial ou precoce, e Aids. 8

1.3.1 Síndrome retroviral aguda

A síndrome retroviral aguda, também denominada infecção aguda ou infecção

primária, é inespecífica. É observada em 50% a 90% dos pacientes infectados pelo

4

HIV. O tempo entre a contaminação e o aparecimento dos sintomas varia de cinco a

30 dias. Este período depende das características individuais, via de contaminação,

quantidade de vírus inoculado, e virulência do vírus. 9

A história natural da infecção aguda é caracterizada pelo rápido aumento da

viremia (acima de um milhão de cópias/mm3), rápida diminuição dos linfócitos T-

CD4+, aumento do número absoluto de linfócitos T-CD8+ circulantes e inversão da

razão CD4/CD8. O aumento das células T-CD8+ reflete, provavelmente, intensa

resposta T-citotóxica, a qual ocorre antes do aparecimento de anticorpos

neutralizantes. 9

Os sintomas da infecção aguda pelo HIV, quando presentes, são semelhantes

aos da fase aguda de outras viroses, tais como a mononucleose e enteroviroses.

Febre, linfadenomegalia, faringite, mialgia, artralgia, adinamia, cefaléia, fotofobia,

hepatoesplenomegalia, perda de peso, náuseas e vômitos são freqüentemente

observados. Também podem ocorrer exantema maculopapular ou rubeoliforme,

urticária, descamação das regiões palmo-plantares e alopecia, dentre outras. (Zetola

e Pilcher, 2007). Ulcerações mucocutâneas envolvendo a mucosa oral, esôfago e

genitália também podem surgir. Candidíase oral, neuropatia periférica,

meningoencefalite asséptica e síndrome de Guillain-Barré ocorrem com relativa

freqüência. 10

As manifestações clínicas duram, em média, 14 dias, sendo o quadro clínico

autolimitado. No entanto, em mais de 80% dos casos há necessidade de

atendimento médico.11

No diagnóstico diferencial da síndrome retroviral aguda incluem-se a

mononucleose (vírus Epstein-Barr), mononucleose por citomegalovírus, sífilis

secundária, gonorréia disseminada, toxoplasmose, infecção primária por herpes-

vírus simples, rubéola, hepatite viral, farmacodermia, tuberculose ganglionar,

linfomas e paracoccidioidomicos. 9-11

Após a regressão das manifestações clínicas da infecção aguda, ocorre

estabilização da viremia em níveis variáveis (set point viral), definidos pela

5

velocidade da replicação e capacidade de clareamento viral. O set point constitui

fator prognóstico de evolução da doença. A queda da contagem de linfócitos T-

CD4+, de 30 a 90 células por ano, está diretamente relacionada à velocidade da

replicação viral e à progressão para Aids. 10

1.3.2 Fase crônica assintomática

A fase crônica assintomática, também conhecida como fase de latência

clínica, é caracterizada pela ausência ou manifestações clínicas mínimas e intensa

atividade biológica viral. Após a resolução das manifestações clínicas iniciais, ocorre

elevação das taxas de anticorpos, diminuição do número de partículas virais no

sangue e intensa multiplicação viral no tecido linfóide, o qual tem papel de

reservatório do HIV. 11

Clinicamente, pode ocorrer linfadenomegalia generalizada, persistente e

indolor. O aumento da carga viral plasmática de RNA do HIV e a diminuição da

relação CD4/CD8/mm3 são parâmetros que indicam progressão para a fase

sintomática.11

1.3.3 Fase sintomática

Na maioria dos pacientes infectados pelo HIV, as infecções oportunistas,

assim como as manifestações sistêmicas não definidoras de Aids, ocorrem anos

após a infecção. Durante a fase sintomática são importantes: febre elevada, com ou

sem calafrios, diária e com evolução superior a 60 dias; anorexia e emagrecimento

progressivo, com perda igual ou superior a 10% da superfície corporal;

hepatoesplenomegalia; ansiedade; depressão; astenia e outros sintomas. 12

À medida que a infecção progride, os pacientes podem, ainda, apresentar

diarréia prolongada, com vários episódios, quase sempre sem tenesmo e não

responsiva às medicações habituais; cefaléia e alterações neurológicas também são

frequentes. Piodermites, micoses, exacerbação quadros dermatológicos, novos ou

pré-existentes, principalmente psoríase e dermatite seborréica, podem ocorrer.

6

Neste período, a contagen de linfócitos T-CD4+ está entre 200 e 300 células/mm3.

12,13

Nesta fase, infecções de repetição, tais como pneumonias bacterianas,

herpes-zoster, herpes simples, furúnculos, abscessos e outras doenças infecciosas

são frequentemente encontradas. A candidíase oral é marcador clínico precoce da

progressão para Aids. No estudo Multicenter AIDS Cohort Study (MACS), esta

condição foi associada ao subsequente desenvolvimento de pneumonia por

Pneumocystis jirovecii. A presença de diarreia crônica, febre de origem

indeterminada e leucoplasia pilosa oral também indicam evolução para Aids. 12

Em média, 50 a 70% dos pacientes infectados por HIV podem desenvolver

linfadenomegalia generalizada persistente (LGP), que pode ter-se iniciado durante a

fase retroviral aguda. A LGP é caracterizada pela presença de gânglios linfáticos

aumentados de volume, em duas ou mais cadeias ganglionares extra-inguinais por

período superior a 90 dias. Este quadro clínico pode ser encontrado em qualquer

fase da evolução da imunodeficiência, sendo ocasionado pela rápida infecção dos

linfócitos T-CD4+ ganglionares. Febre intermitente ou contínua, perda de peso,

diarréia, fadiga e sudorese noturna também podem ocorrer. 12,13

1.3.4 Critérios definidores de Aids

No Brasil, a Secretaria Nacional de Vigilância em Saúde do Ministério da

Saúde adota dois critérios para a definição de casos de Aids em indivíduos com

idade igual ou superior a 13 anos: o critério do CDC (Centers for Disease Control) e

o critério Rio de Janeiro/Caracas. 14

De acordo com o CDC, são condições definidoras de Aids: presença de

contagem de linfócitos T-CD4+ inferior a 200 células/mm3 ou porcentagem do

número total de células T-CD4+ inferior a 14 ou condição definidora de Aids. 14

Dentre as doenças oportunistas, infecciosas, definidoras de Aids encontram-

se: infecções bacterianas múltiplas e recorrentes; candidíase de esôfago, traquéia,

brônquios ou pulmão; coccidioidomicose disseminada ou extra-pulmonar; retinite por

7

citomegalovírus; citomegalovirose; tuberculose (Mycobacterium tuberculosis)

pulmonar, extra-pulmonar ou disseminada; pneumonias bacterianas recorrentes,

com mais de dois episódios em 12 meses; pneumonia por Pneumocystis jirovecii;

neurotoxoplasmose; isosporíase, com diarréia persistente por mais de 30 dias;

sepse recorrente por Salmonella não-tifóide; micobacteriose (não-tuberculosa);

histoplasmose disseminada ou extra-pulmonar; criptococose extra-pulmonar;

criptosporidiose com diarréia persistente por mais de 30 dias e herpes simples

mucocutâneo, por mais de 30 dias, ou de brônquios, pulmão ou trato gastrintestinal.

14,15

Dentre as neoplasias definidoras, temos: sarcoma de Kaposi em pacientes

com idade inferior a 60 anos, linfoma de Burkitt, linfoma imunoblástico, linfoma

primário do cérebro e câncer cervical invasivo. De acordo com o CDC, são

condições definidoras de Aids, a encefalopatia relacionada ao HIV; pneumonia

intersticial linfóide ou complexo pulmonar de hiperplasia linfóide; leucoencefalopatia

multifocal e progressiva; e síndrome consumptiva, com emagrecimento de 10 Kg. 15

O critério Rio de Janeiro/Caracas define como caso de Aids, indivíduos com

positividade sorológica para o HIV e pontuação na somatória de enfermidades, igual

ou superior a dez. As doenças que equivalem a dez pontos são: sarcoma de Kaposi

e tuberculose disseminada, extrapulmonar ou pulmonar não-cavitária. Recebem

cinco pontos, cada uma, a candidíase oral ou leucoplasia pilosa oral; tuberculose

pulmonar cavitária ou não-especificada; herpes-zoster, em indivíduos com até 60

anos de idade; disfunção do sistema nervoso central e diarréia, por período igual ou

superior a um mês. 16

Equivalem a dois pontos: febre igual ou superior a 38oC, por período igual ou

superior a um mês; caquexia ou perda de peso ponderal superior a 10%; astenia,

por período igual ou superior a um mês; dermatite persistente; anemia e/ou

linfopenia e/ou plaquetopenia; tosse persistente ou qualquer pneumonia (exceto

tuberculose) e linfadenomegalia igual ou superior a um cm., em duas ou mais

localizações extra-inguinais, por período igual ou superior a um mês. 16

8

1.4. Tratamento

Desde 1996, o Ministério da Saúde (Lei 9.313) fornece, gratuitamente, o

Tratamento Antirretroviral de Alta Potência (TARV) aos indivíduos HIV+. As

recomendações do “Grupo de Consenso de Terapia Antirretroviral”, do

Departamento de DST/ Aids e Hepatites Virais do Ministério da Saúde são baseado

nas recomendações do MACS. 16

De acordo com o mais recente Consenso Brasileiro de TARV, publicado em

2012, deve-se tratar todos os pacientes com contagem de linfócitos menor ou igual

que 500 células/mm3, bem como pacientes com contagem de linfócitos acima de 500

células/mm3 que apresentem co-infecção com hepatite B, doença cardiovascular ou

renal atribuída ao HIV e tumores. 16

A escolha do esquema de TARV deve ser baseada nos aspectos individuais

do paciente (sexo, história pregressa de tabagismo e etilismo; histórico familiar);

existência de co-infecções como hepatite B e/ou C; contagens de linfócitos T-CD4+;

níveis de carga viral; presença de co-morbidades (hipertensão arterial, diabetes),

gestação ou risco gestacional. 16,17

Os antirretrovirais disponíveis para o ínício da TARV são agrupados em três

classes: inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa – INTR (abacavir,

didanosina, didanosina de liberação entérica, emtricitabina, estavudina, lamivudina,

lavimivudina/zidovudina, tenofovir, zalcitabina e zidovudina); inibidores não-

nucleosídeos da transcriptase reversa – INNTR (delavirdina, efavirenz, nevirapina) e

inibidores da protease – IP (amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir,

indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e tipranavir). A enfuvirtida

faz parte de um quarto grupo, os inibidores de fusão do vírus com a membrana das

células. 16,17,18

De acordo com as orientações do Ministério da Saúde, o esquema inicial

preferencial deve sempre consistir na combinação de duas drogas da classe INTR

associadas, preferencialmente, a um INNTR. Como terapia inicial alternativa, pode-

se empregar duas drogas da classe INTR associadas a um IP reforçado com

9

ritonavir. A associação de lamivudina e zidovudina é a combinação de INTR mais

empregada.15 Em casos de intolerância a zidovudina, a didanosina ou tenofovir

podem ser utilizados. Caso ocorra intolerância a estas últimas drogas, o abacavir

pode ser empregado, sempre em combinação com a lamivudina. 16

O maraviroque, inibidor do coreceptor CCR5, foi incorporado no último

Consenso Brasileiro da TARV para tratamento de pacientes com multirresistência

viral já aprovado na Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS

(CONITEC). O medicamento estará disponível a partir de 2013.16

No quadro 1 são apresentados os critérios para início da terapia em pacientes

infectados pelo HIV. 16

Figura 3: Critérios para início da terapia em pacientes HIV-positivos. Fonte:

(BRASIL, 2012)

A presença de sintomas ou manifestações clinicas associadas a

imunodeficiência relacionada ao HIV, mesmo quando não definidoras de Aids,

10

sugere a necessidade de se iniciar a TARV, independentemente dos parâmetros

imunológicos, devendo esta decisão ser considerada individualmente. 16

1.5 Síndrome da Reconstituição Imune

A introdução da TARV no tratamento da Aids, em meados da década de 90,

constituiu importante marco na redução da morbidade e mortalidade causada pelo

HIV. Este esquema medicamentoso produz reconstituição parcial da resposta imune

e o controle da replicação viral, com diminuição expressiva da frequência de

doenças oportunistas. 19

No início da TARV, em alguns pacientes, a rápida restauração da resposta

imune, consequente ao aumento da contagem de linfócitos T-CD4+ e diminuição da

carga viral, pode ocasionar aparente piora clinica do enfermo, com a reativação de

doenças oportunistas, previamente existentes e tratadas, ou surgirem doenças

inexistentes antes do inicio da TARV. As doenças mencionadas podem ser de

origem infecciosa ou de outras etiologias. Estas manifestações clínicas foram

inicialmente descritas na literatura internacional como Immune Reconstitution

Inflammatory Syndrome (IRIS); em nosso meio, são denominadas Síndrome da

Restauração Imune (SRI), Síndrome Inflamatória de Reconstituição Imune (SIRI) ou

Doenças Associadas à Reconstituição da Imunidade (DARI). 20

French e cols. (2000) observaram que desde a introdução da zidovudina (AZT)

para o tratamento da Aids, nos anos 90, surgiram relatos de pacientes apresentando

reações paradoxais, com piora clínica de quadros infecciosos e graves reações

inflamatórias, em alguns casos. Essas manifestações estavam associadas à

recuperação parcial do sistema imune, e existência de processos infecciosos pré-

existentes, com quadros clínicos que variavam de acordo com o patógeno, podendo

ser autolimitados ou disseminados, com riscos de sequelas e morte. Posteriormente,

o mesmo grupo verificou que, após a introdução das associações de antirretrovirais

de alta potência (HAART ou TARV), houve aumento significativo no registro dessas

reações paradoxais. 21

11

Em 1998, Race e cols. descreveram um grupo de pacientes com Aids que,

apesar do aumento da contagem de linfócitos T-CD4+ e diminuição da carga viral,

após o início da TARV, apresentavam quadro de linfadenite por micobactéria. Este,

provavelmente, foi o primeiro relato em que a SRI foi adequadamente caracterizada.

22

A SRI tem sido frequentemente associada ao Mycobacterium avium complex

(MAC). Também, tem sido relatada em associação com herpes simples, herpes

zoster, HPV, Cryptococcus neoformans, citomegalovírus, Toxoplasma gondii,

Leishmania major, Leishmania braziliensis, Leishmania guyanensis, Mycobacterium

tuberculosis, Mycobacterium leprae, vírus das hepatites B e C, entre outros. 23

De acordo com Lehloenya e Meintjes, a SRI pode ser dividida em dois grupos:

o primeiro, caracterizado por piora de doença oportunista pré-existente, na vigência

da TARV; e o segundo grupo, caracterizado pelo surgimento de doença infecciosa

ou não infecciosa, inexistente antes da TARV, com características de SRI - esse

quadro é denominado unmasking type. 24

Segundo Meys e cols., as doenças associadas à SRI compreendem quatro

subtipos: 1) síndromes inflamatórias associadas à reconstituição da imunidade, tais

como as micobacterioses, micoses profundas, uveítes associadas a citomegalovírus

e outras; 2) doenças que ocorrem durante a reconstituição da imunidade, com

patogênese não relacionada a inflamação; dentre essas, o sarcoma de Kaposi; 3)

doenças autoimunes, tais como a doença de Graves, lupus e enfermidades de

etiologia desconhecida; por exemplo, a sarcoidose; 4) doenças frequentemente

observadas em pacientes sob TARV, como o herpes simples, herpes zoster,

molusco contagioso e papiloma vírus humano. 25

A SRI ocorre em 10-40% dos pacientes sob TARV. 24. As manifestações

dermatológicas estão presentes em 52-78% dos casos. 25

1.5.1 Critérios definidores de SRI

A maioria dos pacientes desenvolve SRI entre um e terceiro mês após o início

da TARV. De acordo com meta análise recentemente publicada, dentre os principais

12

fatores de risco para o desenvolvimento de SRI estão a contagem de linfócitos T-

CD4-positivos inferior a 50 células/mm3 e elevada carga viral, antes do inicio da

TARV. 25 A ocorrência de doença infecciosas nas proximidades do início da TARV

também tem sido considerado fator de risco para a SRI. 24

Apesar de não haver unanimidade em relação aos aspectos necessários para

se estabelecer o diagnóstico de SRI, são importantes os seguintes critérios:

1. Baixa contagem de linfócitos T-CD4+ antes do início do tratamento,

geralmente abaixo de 50 células/mm3. A tuberculose é uma exceção a esta

regra; pode ocorrer SRI em pacientes com contagem de linfócitos T-CD4+

acima de 200 células/mm3 ; 26,27

2. Redução da carga viral, de um a dois logs, e aumento da contagem de

linfócitos T-CD4+ em duas a quatro vezes ao seu valor basal, nas primeiras

oito semanas de tratamento; 28

3. Correlação temporal entre o início da TARV e o aparecimento da SRI.

Aproximadamente, 66% dos casos ocorrem um a terceiro mês após o início

da TARV. Entretanto, o surgimento da SRI pode ser tardio ou precoce – há

casos com inicio depois de poucos dias ou semanas após a TARV; 21,27,29

4. Ausência de parâmetros que indiquem resistência ao tratamento prévio da

doença oportunista, superinfecção bacteriana, reação medicamentosa ou

efeitos adversos a drogas ou redução do nível sérico das drogas

antirretrovirais, consequente a problemas de interação medicamentosa ou má

absorção.25

1.5.2 Imunopatogenia da SRI

A progressão da infecção pelo HIV afeta o sistema imune qualitativa e

quantitativamente. De acordo com explanações anteriores, a probabilidade de

ocorrência e gravidade da SRI depende, basicamente, de dois fatores

interdependentes: 1) níveis de linfócitos T-CD4+ antes do início da TARV e, 2) grau

13

de supressão da replicação viral e recuperação da resposta imune após o início do

tratamento, que se associa com a diminuição da carga viral. 23,30

Pelo fato de a meia vida do HIV variar, em média, um a quatro dias, a TARV

geralmente ocasiona a redução da carga viral em mais de 90% nas primeiras duas

semanas de tratamento. Esta redução continua nas 8-12 semanas subsequentes,

estabilizando-se a seguir. Classicamente, a recuperação dos linfócitos T-CD4+

ocorre de forma bifásica. 31. Nos primeiros três a seis meses verifica-se aumento

rápido do número destas células, principalmente na sub-população das células de

memória T-CD45RO+.23,30,32. Este aumento seria consequente à diminuição do ritmo

de apoptose de linfócitos T e à redistribuição de células T para a circulação, a partir

de tecidos linfóides periféricos. 31-34

Nesta primeira fase, também ocorre rápido aumento de células T-CD8+, que

ao atingirem o ápice, são, em sua maioria, células de memória, gradativamente

substituídas por linfócitos T-CD8+ não ativados. 31,35. Após esta primeira fase de

expansão, ocorre aumento lento e gradual de células T-CD4+, em sua maioria não

ativadas (CD45RA+ e CD62L negativos), provavelmente por expansão de clones de

células T pré-existentes no timo, consequente à timopoiese. 34,36

In vitro, a consequência deste incremento na população de células T será o

aumento na resposta proliferativa destes linfócitos frente a antígenos de diferentes

patógenos. 34,35,36. A presença de anergia cutânea em pacientes com Aids, antes do

início da TARV e a recuperação dessa resposta, aos três meses depois do

tratamento, poderia ser consequente à insuficiência inicial do sistema imune.36 Esta

resposta, observada in vitro, correlaciona-se com o que se observa in vivo, e

depende do tipo de patógeno envolvido na SRI. 23,37

O infiltrado inflamatório celular em pacientes apresentando SRI, em geral, tem

predomínio de linfócitos TCD8+ quando o patógeno envolvido é um vírus

(citomegalovírus ou John Cunningham’ vírus). 38. Por outro lado, há predomínio de

inflamação granulomatosa quando a infecção é ocasionada por fungos (H.

capsulatum e Cryptococcus spp.), protozoários (Leishmania spp.) ou micobactérias

(M. leprae e M. tuberculosis). 23,39-43

14

Os distúrbios qualitativos causados pelo HIV no sistema imune são

responsáveis por outra característica marcante nos pacientes com SRI: a

intensidade exacerbada da resposta inflamatória. Este desequilíbrio é consequente

a falhas nos mecanismos de feedback e modulação da resposta inflamatória imune.

23,37,44 . As células responsáveis por esta modulação são as células T regulatórias

(Treg) que , entre outras funções, controlam a proliferação das células pró-

inflamatórias TH17. 47

Inicialmente, achava-se que, à medida que a infecção pelo HIV progredia,

haveria diminuição na população de células Treg/TH17, cuja proporção em

indivíduos normais é de 2/1,5. Ao contrário do que se pensava, alguns estudos

mostraram que o número de células Treg expande-se em relação aos indivíduos-

controle. Entretanto, experimentos de avaliação funcional in vitro destas células

mostraram que, em pacientes com SRI, a disfunção das células Treg interfere na

inibição da produção de citocinas pró-inflamatórias, especialmente a IL17, que induz

resposta tecidual inflamatória e está envolvida na patogênese de várias doenças

autoimunes. 47

Seddikie e cols., estudando pacientes em estágios tardios da infecção pelo

HIV que desenvolveram SRI associada a micobacterioses, concluíram que a

desregulação da resposta imune observada nesses pacientes parece ser

exacerbada pela falta de supressão imune efetiva das células Treg, apesar de

estarem aumentadas em número, ou seja, alterações qualitativas dessas células. 45

Em estudo recente, Zaid e cols. acompanharam 71 pacientes com Aids,

durante seis meses, após a introdução da TARV. Destes, 20 apresentaram SRI. Em

todos os pacientes, realizou-se citometria de fluxo, contagem de células Treg e

dosagem de citocinas pró-inflamatórias (interleucina -IL-2, IL-6, IFN-c, TNF-a, MIP-

1b, IL-1, IL-12, IL-13 e IL-10), no ínicio do acompanhamento e nas visitas ao longo

dos seis meses do estudo. Os autores concluíram que o aparecimento da SRI não

estava associado a diferenças entre os níveis basais e de seguimento das células

Treg e citocinas pró-inflamatórias. 46

15

2 JUSTIFICATIVA

De acordo com a literatura, a Síndrome da Restauração Imune (SRI) é

relativamente frequente em pacientes com Aids que fazem uso de TARV. Apesar de

as informações atuais indicarem a ocorrência da SRI em 25-50% dos pacientes sob

tratamento, as manifestações mucocutâneas associadas à SRI são pouco

conhecidas nas regiões tropicais. Devido diagnóstico precoce da Aids , há uma

diminuição na frequência da Síndrome da Reconstituição Imune.

A Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado (FMT-HVD) é

centro de referência para o diagnóstico e tratamento de Aids e, também, doenças

dermatológicas.

O presente estudo tem por finalidade identificar a freqüência e caracterizar,

clínica e, se necessário, laboratorialmente, as dermatoses associadas à SRI em

pacientes com Aids em acompanhamento na referida instituição. Este conhecimento

é importante para o correto diagnóstico e tratamento precoce das manifestações

cutâneas e/ou mucosas, muitas vezes graves, associadas à SRI.

16

3 OBJETIVOS

3.1 Geral

Identificar, prospectivamente, a frequência das manifestações mucocutâneas

associadas à SRI em pacientes com Aids que iniciaram TARV na FMT-HVD.

3.2 Específicos

Caracterizar, clínica e histologicamente, as manifestações

dermatológicas e/ou mucosas associadas a SRI;

Correlacionar as manifestações dermatológicas e/ou mucosas da SRI

com o tempo de sintomatologia de Aids.

Correlacionar as manifestações dermatológicas e/ou mucosas

associadas a SRI com o tempo de tratamento antirretroviral, contagem

de linfócitos T-CD4+ e carga viral.

17

4 METODOLOGIA

4.1. Tipo de estudo

Foi realizado estudo de coorte, prospectivo, de pacientes com Aids que

iniciaram TARV. Os pacientes incluídos no estudo, após assinatura do Termo de

consentimento livre e esclarecido (TCLE), foram acompanhados durante nove

meses. Nesse período foram avaliados parâmetros clínicos e laboratoriais. Os

pacientes foram examinados por médico dermatologista e enfermeiro, no início do

estudo (mês zero), e nos meses três, seis e nove. A contagem de células T-CD4+ e

carga viral foram avaliadas no decorrer do estudo.

4.2. Local do Estudo

O estudo foi realizado no Ambulatório de DST/Aids da FMT-HVD, centro de

referência no diagnóstico e tratamento de pacientes Aids.

4.3 Tamanho da Amostra

Até setembro de 2011, 7.342 pacientes com Aids faziam acompanhamento no

Ambulatório de DST/Aids da FMT-HVD. Dentre estes, 4.479 encontravam-se sob

TARV. O Ambulatório de DST/Aids, atende, em média, 1.500 pacientes com Aids,

anualmente. 48

A metodologia de amostragem utilizada no estudo foi baseada no número

total de novos pacientes com Aids que foram tratados e acompanhados no

Ambulatório de DST/AIDS da FMT-HVD durante o período do estudo. Foram

atendidos, em média, 10 novos pacientes por mês e solicitados CD4 e carga viral no

mês zero, três , seis e nove.

4.4 Procedimentos do estudo

4.4.1 Coleta dos dados clínicos e laboratoriais

18

Os pacientes foram convidados a participar do estudo, os que aceitaram

assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Foi preenchido

questionário (Anexo A) com informações relativas ao número do prontuário, sexo,

idade, data de início da TARV, início da manifestação dermatológica associada à

SRI, duração dos sintomas, exame histopatológico, contagem de células T-CD4+ e

carga viral. Esses dados foram compilados do prontuário eletrônico IDoctor,

atualmente em funcionamento na FMT-HVD.

A contagem de células T-CD4+ e carga viral foram solicitadas no início do

estudo (mês zero), ao terceiro, sexto e nono mês de seguimento.

4.4.2 Avaliação dermatológica

Durante a realização do estudo, os pacientes incluídos no projeto foram

examinados por médico dermatologista e enfermeiro, no início do estudo (mês 0),

meses três, seis e nove. Os pacientes que apresentavam manifestações cutâneas

associadas ou não à SRI foram avaliados mais de uma vez, de acordo com a

necessidade de cada caso.

No início do estudo, os pacientes foram submetidos a exame dermatológico

que incluiu inspeção de todo o tegumento cutâneo, bem como das mucosas oral, da

genital e anal, em luz natural ou artificial, em consultório médico do Ambulatório de

Dermatologia da FMT-HVD. Não foi realizado exame por ginecologista ou

proctologista. Os diferentes tipos de lesões elementares ou mucosas, foram

descritas no prontuário do paciente. Esse exame sistemático foi repetido nos meses

três, seis e nove.

4.4.3 Critérios para definição de casos de SRI

Os pacientes incluídos no estudo foram classificados como casos de SRI de

acordo com os critérios de Meys et al.

4.5 Critérios de elegibilidade

19

4.5.1. Critérios de inclusão

Foram incluídos pacientes com critérios clínicos e/ou laboratoriais definidores

de Aids, maiores de 18 anos de idade, de ambos os sexos, em acompanhamento

para Aids na FMT-HVD, que iniciaram TARV entre 30-90 dias, e que aceitaram

participar do estudo, através da assinatura do termo de consentimento livre e

esclarecido (TCLE).

4.5.2 Critérios de não-inclusão

Não comparecimento a dois ou mais retornos agendados no período de

três meses;

Abandono da TARV por período superior a um mês;

Óbito durante o período do estudo;

4.6 Aspectos éticos

O estudo foi realizado de acordo com a resolução 196/96. Todas as

informações relatadas pelos pacientes e coletadas a partir do prontuário dos

mesmos foram utilizadas exclusivamente para o estudo proposto. Nomes e outras

informações que possam facilitar a identificação dos usuários foram anotados

somente no questionário da pesquisa e de forma codificada.

Os participantes do estudo foram informados sobre os objetivos da pesquisa e

assinaram termo de consentimento escrito (Anexo B). O estudo foi submetido ao

Comitê de Ética em Pesquisa da FMT-HVD – número 834-11 (Anexo C).

4.7 Análise estatística

Após a coleta e armazenagem dos dados em um banco criado no Excel da

MICROSOFT® OFFICE Excel 2007, estudos descritivos iniciais foram realizados

através de tabelas e das medidas de posição (média, mediana e etc.) e de

variabilidade.

20

Para a análise das variáveis qualitativas foram o Teste Exato de Fisher para

diferença entre as proporções, e entre as variáveis quantitativas foi usado intervalos

de 95% de confiança para as médias de CD4, Log da Carga e em comparações de,

foi realizado o Teste não paramétrico de Mann-Whitney, considerando que os que os

testes paramétricos não puderam ser realizados por não satisfazerem os pré-

supostos de normalidade. Os softwares estatísticos utilizados foram o SPSS

(Statistical Package for the Social Sciences) versão 16.0. e o programa R 2.11.

Para todas a análise foi fixado um nível de significância alpha de 0,05 e um

coeficiente de confiança de 95%.

21

5. ARTIGO




Ana Carolina de Moraes Cruz 1 - Cruz ACM

Sinésio Talhari 2 - Talhari S

Leandro Ourives Neves 3 - Neves LO

Anette Chrusciak Talhari 4 - Chrusciak Talhari A

Mônica Nunes de Souza Santos5 – de Souza Santos MN

Ellen Priscilla Nunes Gadelha6 – Gadelha EPN

Carolina Chrusciak Talhari Cortez 7 – Talhari C

1 MSc, Pós Graduação em Medicina Tropical. Fundação de Medicina Tropical do

Amazonas Dr. Heitor Vieira Dourado e Universidade do Estado do Amazonas.

Manaus, AM, Brasil

2 PhD. Fundação de Medicina Tropical do Amazonas Dr. Heitor Vieira Dourado.

Manaus, AM, Brasil



Manaus, AM, Brasil


Manaus, AM, Brasil


Manaus, AM, Brasil



Manaus, AM, Brasil


Manaus, AM, Brasil

22

RESUMO

Introdução: De acordo com a literatura, a Síndrome da Restauração Imune (SRI) é




conhecidas nas regiões tropicais. O objetivo do presente estudo é identificar,

prospectivamente, a frequência das manifestações mucocutâneas associadas à SRI

em pacientes com Aids que iniciaram TARV na FMT-HVD.

Metodologia: Foi realizado estudo de coorte, prospectivo, de pacientes com Aids

que iniciaram TARV. Os pacientes incluídos no estudo, após assinatura do Termo de






Resultados: Ao todo, 109 pacientes foram incluídos, destes 86 completaram 9

meses de seguimento, 22 foram diagnosticados com SRI, sendo 12 homens e 10

mulheres . A idade dos pacientes variou de 25 a 59 anos e a média foi 34,25 anos.

As principais doenças diagnosticadas foram a dermatite seborreica, herpes zoster e

herpes simples.

Conclusão: A maioria dos pacientes desenvolveu doenças dermatológicas que,

freqüentemente, são encontrados em doentes HIV-positivos, apresentando queda da

contagem de linfócitos T-CD4+, sem definir Aids (dermatite seborréica) ou estágios

de imunossupressão como o herpes zoster. A divulgação desses dados é importante

para alertar os profissionais da área da saúde que, mesmo sob tratamento

adequado e melhora imunológica, os pacientes com Aids podem desenvolver

doenças que eventualmente levariam a interpretações errôneas de tratamento

irregular ou falha terapêutica relacionada aos antirretrovirais

23

INTRODUÇÃO

Atualmente, a Aids é considerada um dos mais importantes problemas

mundiais de saúde pública. De acordo com o Programa Conjunto das Nações

Unidas sobre HIV/Aids, em 2011 havia, em todo o mundo, 34,2 milhões de pessoas

com Aids ou HIV+; destes, 30,7 milhões eram adultos e 3,4 milhões tinham menos

de 15 anos. ¹

De acordo com o Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais do Ministério

da Saúde do Brasil, entre 1980 e junho de 2011 foram notificados 608.230 pessoas

infectadas com o vírus da Aids no país. ¹

No Brasil, entre 1999 e 2009, a taxa de incidência na região Sudeste diminuiu

(de 24,9 para 20,4 casos por 100 mil habitantes). Porém, nas outras regiões

observou-se aumento dessas taxas: de 22,6 para 32,4, no Sul; 11,6 para 18,0, no

Centro-Oeste; 6,4 para 13,9, no Nordeste e de 6,7 para 20,1, no Norte. Nas regiões

Sul e Sudeste concentram-se o maior número de casos acumulados (77,5%).2

(Figura 1A)

Fig. 1 A. Taxa de incidência de AIDS e HIV+/100.000 habitantes, segundo as

regiões brasileiras, em 2009. (B) Casos acumulados de HIV+/AIDS, por região, no

Brasil, de 1980 a junho de 2010.Fonte: MS/SVS/Departamento de DST/AIDS e

Hepatites Virais. Boletim Epidemiológico, Jan-Jun, 2010.

De 1980 a junho de 2011, o Ministério da Saúde registrou 28.248 casos de

Aids na região Norte, que corresponde a 4,7% dos casos brasileiros. 3

No estado do Amazonas, entre 2010 e 2012 foram diagnosticados 2.212

casos de HIV+/Aids em adultos. 3

A introdução da TARV no tratamento da Aids, em meados da década de 90,

constituiu importante marco na redução da morbidade e mortalidade causada pelo

HIV. Este esquema medicamentoso produz reconstituição parcial da resposta imune

B

A

24

e o controle da replicação viral, com diminuição expressiva da frequência de

doenças oportunistas. 4

No início da TARV, em alguns pacientes, a rápida restauração da resposta

imune, consequente ao aumento da contagem de linfócitos T-CD4+ e diminuição da

carga viral, pode ocasionar aparente piora clinica do enfermo, com a reativação de

doenças oportunistas, previamente existentes e tratadas, ou surgirem doenças

inexistentes antes do inicio da TARV. As doenças mencionadas podem ser de

origem infecciosa ou de outras etiologias. Estas manifestações clínicas foram

inicialmente descritas na literatura internacional como Immune Reconstitution

Inflammatory Syndrome (IRIS); em nosso meio, são denominadas Síndrome da

Restauração Imune (SRI), Síndrome Inflamatória de Reconstituição Imune (SIRI) ou

Doenças Associadas à Reconstituição da Imunidade (DARI). 5

De acordo com Lehloenya e Meintjes, a SRI pode ser dividida em dois grupos:

o primeiro, caracterizado por piora de doença oportunista pré-existente, na vigência

da TARV; e o segundo grupo, caracterizado pelo surgimento de doença infecciosa

ou não infecciosa, inexistente antes da TARV, com características de SRI - esse

quadro é denominado unmasking type.. 6

Segundo Meys e cols., as doenças associadas à SRI compreendem quatro

subtipos: 1) síndromes inflamatórias associadas à reconstituição da imunidade, tais

como as micobacterioses, micoses profundas, uveítes associadas a citomegalovírus

e outras; 2) doenças que ocorrem durante a reconstituição da imunidade, com

patogênese não relacionada a inflamação; dentre essas, o sarcoma de Kaposi; 3)

doenças autoimunes, tais como a doença de Graves, lupus e enfermidades de

etiologia desconhecida; por exemplo, a sarcoidose; 4) doenças frequentemente

observadas em pacientes sob TARV, como o herpes simples, herpes zoster,

molusco contagioso e papiloma vírus humano.7

A SRI ocorre em 10-40% dos pacientes sob TARV. 7 As manifestações

dermatológicas estão presentes em 52-78% dos casos. 8

De acordo com a literatura, a Síndrome da Restauração Imune (SRI) é




conhecidas nas regiões tropicais. 9

25

A Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado (FMT-HVD) é

centro de referência para o diagnóstico e tratamento de Aids e, também, doenças

dermatológicas.

O presente estudo teve por finalidade identificar a frequência e caracterizar,

clínica e, se necessário, laboratorialmente, as dermatoses associadas à SRI em

pacientes com Aids em acompanhamento na referida instituição. Este conhecimento

é importante para o correto diagnóstico e tratamento precoce das manifestações

cutâneas e/ou mucosas, muitas vezes graves, associadas à SRI.

MÉTODOS

TIPO DE ESTUDO

Foi realizado estudo de coorte, prospectivo, de pacientes com Aids que

iniciaram TARV. Os pacientes incluídos no estudo, após assinatura do Termo de






LOCAL DO ESTUDO

O estudo foi realizado no Ambulatório de DST/Aids da FMT-HVD, centro de

referência no diagnóstico e tratamento de pacientes com Aids.

TAMANHO DA AMOSTRA

Até setembro de 2011, 7.342 pacientes com Aids faziam acompanhamento no

Ambulatório de DST/Aids da FMT-HVD. Dentre estes, 4.479 encontravam-se sob

TARV. O Ambulatório de DST/Aids, atende, em média, 1.500 pacientes com Aids,

anualmente. 10

A metodologia de amostragem utilizada no estudo foi baseada no número

total de novos pacientes com Aids que foram tratados e acompanhados no

Ambulatório de DST/AIDS da FMT-HVD durante o período do estudo. Foram

atendidos, em média, 10 novos pacientes por mês e solicitados CD4 e carga viral no

mês zero, três , seis e nove.

26

PROCEDIMENTOS DO ESTUDO

COLETA DOS DADOS CLÍNICOS E LABORATORIAIS

Os pacientes foram convidados a participar do estudo, sendo que os que

aceitaram assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Foi preenchido

um questionário com informações relativas ao número do prontuário, sexo, idade,

data de início da TARV, início da manifestação dermatológica associada à SRI,

duração dos sintomas, exame histopatológico, contagem de células T-CD4+ e carga

viral. Esses dados foram retirados do prontuário eletrônico IDoctor, atualmente em

funcionamento na FMT-HVD.

A contagem de células T-CD4+ e carga viral foram solicitadas no início do

estudo (mês zero), ao terceiro, sexto e nono mês de seguimento.

AVALIAÇÃO DERMATOLÓGICA

Durante a realização do estudo, os pacientes incluídos no projeto foram

examinados no início do estudo, três, seis e nove meses após a primeira avaliação.

Os pacientes que apresentavam manifestações cutâneas associadas ou não à SRI

foram avaliados mais de uma vez, de acordo com a necessidade de cada caso.

No início do estudo, os pacientes foram submetidos a exame dermatológico

que incluiu inspeção de todo o tegumento cutâneo, bem como das mucosas oral, da

genital e anal, em luz natural ou artificial, em consultório médico do Ambulatório de

Dermatologia da FMT-HVD. Não foi realizado exame por ginecologista ou

proctologista. Os diferentes tipos de lesões elementares ou mucosas, foram

descritas no prontuário do paciente. Esse exame sistemático foi repetido nos meses

três, seis e nove.

CRITÉRIOS PARA DEFINIÇÃO DE CASOS DE SRI

Os pacientes incluídos no estudo foram classificados como casos de SRI de

acordo com os critérios de Meys et al. 7

CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

27

Foram incluídos pacientes com critérios clínicos e/ou laboratoriais definidores

de Aids, maiores de 18 anos de idade, de ambos os sexos, em acompanhamento

para Aids na FMT-HVD, que iniciaram TARV entre 30-90 dias, e que aceitaram

participar do estudo, através da assinatura do termo de consentimento livre e

esclarecido (TCLE).

CRITÉRIOS DE NÃO-INCLUSÃO

Não comparecimento a dois ou mais retornos agendados no período de

três meses;

Abandono da TARV por período superior a um mês;

Óbito durante o período do estudo;

ASPECTOS ÉTICOS

O estudo foi realizado de acordo com a resolução 196/96. Todas as

informações relatadas pelos pacientes e coletadas a partir do prontuário dos

mesmos foram utilizadas exclusivamente para o estudo proposto. Nomes e outras

informações que possam facilitar a identificação dos usuários foram anotados

somente no questionário da pesquisa e de forma codificada.

Os participantes do estudo foram informados sobre os objetivos da pesquisa e

assinaram termo de consentimento escrito. O estudo foi aprovado pelo Comitê de

Ética em Pesquisa da própria fundação.

ANÁLISE ESTATÍSTICA

Após a coleta e armazenagem dos dados em um banco criado no Excel da

MICROSOFT® OFFICE Excel 2007, estudos descritivos iniciais foram realizados

através de tabelas e das medidas de posição (média, mediana e etc.) e de

variabilidade.

Para a análise das variáveis qualitativas foram o Teste Exato de Fisher para

diferença entre as proporções, e entre as variáveis quantitativas foi usado intervalos

de 95% de confiança para as médias de CD4, Log da Carga e em comparações de,

foi realizado o Teste não paramétrico de Mann-Whitney, considerando que os que os

testes paramétricos não puderam ser realizados por não satisfazerem os pré-

supostos de normalidade. Os softwares estatísticos utilizados foram o SPSS

(Statistical Package for the Social Sciences) versão 16.0. e o programa R 2.11.

28

Para todas a análise foi fixado um nível de significância alpha de 0,05 e um

coeficiente de confiança de 95%.

RESULTADOS

Ao todo, 109 pacientes foram incluídos, destes 86 completaram 9 meses de

seguimento, 22 foram diagnosticados com SRI, sendo 12 homens e 10 mulheres. A

idade dos pacientes variou de 25 a 59 anos e a média foi 34,25 anos. (Figura 1):

Figura 2: Fluxo dos pacientes arrolados no estudo

29

As principais doenças diagnosticadas foram a dermatite seborreica, herpes

zoster e herpes simples (Tabela 1).

Tabela 1: Evolução da Síndrome da Restauração Imune

TEMPO DE TARV ATÉ A SRI

QUANTO TEMPO DUROU A SRI

MANIFESTAÇÃO DERMATOLOGICA

DIFERENÇA DO CD4

CARGA VIRAL NO MOMENTO DA SRI

2 meses 20 dias Herpes Zoster 12 93.450

2 meses 12 dias Herpes Zoster 258 74.585

1 mês e 20 dias 5 dias Herpes Simples 100 <L.MIN

1mês e 12 dias 11 dias Herpes Simples 41 1424

2 meses 8 dias Herpes Simples 140 238

2 meses 21 dias Dermatite Seborréica 103 <L.MIN

7 meses 2 meses Dermatite Seborréica 210 <L.MIN

2 meses 20 dias Dermatite Seborréica 38 <L.MIN

1 mês 2 meses Dermatite Seborréica 158 5406

2 meses 15 dias Herpes Simples 327 2093

2 meses 2 meses Reação Hansenica 78 <L.MIN

3 meses 7 dias Herpes simples 288 <L.MIN

7 meses 20 dias Herpes Zoster 291 <L.MIN

9 meses 2 semanas Dermatite Seborréica 190 <L.min

8 meses 2 semanas Herpes Simples 31 <L.min

6 meses 3 semanas Herpes simples 69 <L.min

10 meses 13 dias Herpes Zoster 50 <L.min

9 meses 15 dias Herpes Zoster 195 13087

9 meses 10 dias Herpes zoster 15 437

10 meses 8dias Herpes Simples 45 <L.min

1 ano 5 dias Herpes Simples 60 <L.min

3 meses 2 meses Dermatite Seborreica 200 <L.min

A contagem de linfócitos T-CD4+ dos pacientes que desenvolveram SRI

variou de 256,5 células/mm3a 335,8 células/mm3e a média foi 293,7 células/mm3,

a carga viral variou de 121,66 cópias a 350,20 cópias e a média foi de 235,93

cópias.

30

Figura 3: Variação da carga viral de acordo com o mês de acompanhamento

Figura 4: Variação do cd4 de acordo com o mês de acompanhamento

Nos gráficos 1 e 2, visualiza-se o intervalo de confiança entre os quatro períodos

observados. O gráfico 1 mostra que em ambos os grupos (pacientes com SRI e

pacientes não-SRI) houve gradativa diminuição da carga viral. O gráfico 2 demonstra

o aumento da contagem de células T-CD4-positivas em ambos os grupos.

31

DISCUSSÃO

Desde o início da epidemia HIV/Aids, entre os principais agravos à saúde dos

pacientes sempre se destacou nas informações aos profissionais da área da saúde

a importância das doenças dermatológicas, definidoras de Aids ou que levam à

indicação de sorologia para HIV. Em geral, nestas situações, os pacientes

apresentam quadros clínicos graves ou desenvolvem enfermidades cutâneas sem

manifestações sistêmicas importantes. De acordo com o quadro clínico geral e/ou

exames laboratoriais, são orientados para TARV ou acompanhamento e exames

periódicos. 10

Um aspecto pouco discutido em nosso meio, relacionado aos pacientes com

Aids sob TARV, é a possibilidade de estes enfermos desenvolverem enfermidades

graves, dermatológicas ou não, mesmo com terapia adequada e melhora da

capacidade imunológica. Estes quadros são conhecidos como Síndrome de

Restauração Imune (SRI).

Segundo Meys e cols a Síndrome da Restauração Imune ocorre em 10 a 40%

dos pacientes em uso de TARV, no estudo 25,58 % dos pacientes avaliados

apresentaram SRI. 7

De acordo com Meys e cols., as doenças associadas a SRI compreendem

quatro subtipos: 1) Síndromes inflamatórias associadas à reconstituição da

imunidade, tais como as micobacterioses, micoses profundas, uveítes associadas ao

Citomegalovírus e outras; 2) Doenças que ocorrem durante a reconstituição da

imunidade, com patogênese não relacionada a inflamação; dentre essas, o sarcoma

de Kaposi; 3) Doenças autoimunes, tais como a doença de Graves, lupus e

enfermidades de etiologia desconhecida; por exemplo, a sarcoidose; 4) Doenças

frequentemente observadas em pacientes sob TARV, como o herpes simples,

herpes zoster, molusco contagioso e HPV. 7 (Figura 3)

32

Figura 5: Paciente com herpes genital 1 mês após uso de TARV

Até o momento são poucas as investigações relacionadas à SRI nas regiões

tropicais. Entre as SRI com manifestações dermatológicas de origem infecciosa, já

observadas na região amazônica, destacam-se a hanseníase e a leishmaniose. Em

trabalho recente, no período de 1996 a 2009, foram estudados 25 casos de

hanseníase associados à Aids ou HIV+; destes, 7 foram caracterizados como SRI.

A maioria dos enfermos com SRI procedia de Manaus, sendo diagnosticadas três

pacientes com formas multibacilares (dois casos de hanseníase borderline

virchowiana e um casos de hanseníase borderline-borderline) e18 paucibacilares(10

borderline-tuberculóides, dois tuberculóides-tuberculóides e dois indeterminados).

Todos estes casos de SRI são do tipo “unmasking”, ou seja, surgiram de novo,

durante a TARV.11-15

No presente trabalho foi diagnosticado um caso de hanseníase borderline-

borderline. Este enfermo provavelmente já era infectado pelo hiv, mas ainda não

fazia uso da TARV quando desenvolveu a hanseníase. Portanto, não poderia ser

classificado como SRI. A razão de este paciente ter sido incluído no estudo foi o

múltiplo acometimento de nervos periféricos que apresentou após a introdução da

TARV, o que configura uma piora paradoxal do quadro clínico mesmo com a

melhora dos parâmetros laboratoriais. É possível que as manifestações neurais

possam ser mais graves ou surgir como quadros de SRI. Isto é importante para os

profissionais que atendem casos de coinfecção Aids/Hanseníase. (Figura 4)

33

Figura 6: Paciente com hanseníase, com piora do quadro após TARV,

apresentando inúmeras lesões hipocrômicas e acometimento periférico.

As demais enfermidades dermatológicas diagnosticadas neste trabalho

enquadram-se no 4.0 Grupo da classificação de Meys e cols., isto é, doenças

frequentemente observadas em doentes de Aids sob TARV. 7 Verificou-se

predomínio da dermatite seborreica, herpes zoster e herpes simples. (Figura 5)

Figura 7: Paciente HIV , com dermatite seborreica em face após 3 meses de

uso de TARV

Apesar de os dados obtidos no presente trabalho não terem significado

estatístico, o presente trabalho, em nosso meio, é um dos primeiros a investigar os

principais eventos dermatológicos diagnosticados ao longo do tratamento de

pacientes com Aids.

34

As informações obtidas são também importantes para alertar os profissionais

da área da saúde sobre o fato de os doentes com Aids, mesmo sob tratamento

adequado, poderem desenvolver doenças que são comuns durante a

imunodepressão. O herpes zoster e a dermatite seborréica constituem exemplos

dessa situação. Eventualmente, o diagnóstico dessas enfermidades poderia levar a

suspeita de tratamento irregular com a TARV ou falha terapêutica. (Figura 6)

Figura 8: Paciente apresentando herpes zoster 2 meses após uso de TARV

Conclusão

Dentre os casos de SRI diagnosticados chama a atenção um paciente que

desenvolveu múltiplo acometimento de troncos nervosos. A hanseníase é endêmica

em nosso meio e outros casos já haviam sido anteriormente diagnosticados. O

conhecimento desse aspecto da co infecção é particularmente importante, pois estes

pacientes correm sério risco de desenvolverem deformidades se não forem

adequadamente tratados;

A maioria dos pacientes desenvolveu doenças dermatológicas que,

frequentemente, são encontrados em doentes HIV-positivos, apresentando queda da


de imunossupressão como o herpes zoster;

A divulgação desses dados é importante para alertar os profissionais da área

da saúde que, mesmo sob tratamento adequado e melhora imunológica, os

35

pacientes com Aids podem desenvolver doenças que eventualmente levariam a

interpretações errôneas de tratamento irregular ou falha terapêutica relacionada aos

antirretrovirais;

Novos estudos são necessários para que se conheça melhor a real magnitude

da Síndrome de Restauração Imune em nosso meio.

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38

Conclusão

Dentre os casos de SRI diagnosticados chama a atenção um paciente que

desenvolveu múltiplo acometimento de troncos nervosos. A hanseníase é endêmica

em nosso meio e outros casos já haviam sido anteriormente diagnosticados. O

conhecimento desse aspecto da co infecção é particularmente importante, pois estes

pacientes correm sério risco de desenvolverem deformidades se não forem

adequadamente tratados;

A maioria dos pacientes desenvolveu doenças dermatológicas que,

frequentemente, são encontrados em doentes HIV-positivos, apresentando queda da


de imunossupressão como o herpes zoster;

A divulgação desses dados é importante para alertar os profissionais da área

da saúde que, mesmo sob tratamento adequado e melhora imunológica, os

pacientes com Aids podem desenvolver doenças que eventualmente levariam a

interpretações errôneas de tratamento irregular ou falha terapêutica relacionada aos

antirretrovirais;

Novos estudos são necessários para que se conheça melhor a real magnitude

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46

8. ANEXOS

47

ANEXO A: Ficha de Acompanhamento

ESTUDO DAS MANIFESTAÇÕES MUCOCUTÂNEAS ASSOCIADAS Á SÍNDROME DE RESTAURAÇÃO IMUNE EM PACIENTES COM AIDS

ATENDIDOS NA FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DR. HEITOR VIEIRA DOURADO

2.Nome do paciente: _________________________________________________________________ 3.Nome da mãe: _____________________________________________________________________ 4.Data de nascimento: _____/_____/_____ 5.Idade em anos: ____________ 6.Sexo: ( )Masculino ( )Feminino 7.Número do prontuário: ________________ 8.Data de entrada no serviço: _____/_____/____ 9.Data de diagnóstico de HIV: _____ /_____ /_____ 10. Data diagnóstico da AIDS: _____/_____/_____ 11.Data de início da ARV: 12.Município de residência: ______________________ 13.Naturalidade: _______________________________ 14.Raça/cor: ( )Branca ( )Preta ( )Amarela ( )Parda ( )Indígena 15. MÊS ZERO: 16.Dermatoses identificadas: 17.Contagem de CD4+: 18.Carga viral: 19. MÊS TRÊS: 20.Dermatoses identificadas como SRI: 21.Contagem de CD4+: 22.Carga viral: 23.MÊS 6: 24.Dermatoses identificadas como SRI: 25.Contagem de CD4+: 26.Carga viral: 27. MÊS 9: 28.Dermatoses identificadas como SRI: 29.Contagem de CD4+: 30.Carga viral:

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ANEXO B: TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

Termo de Consentimento Livre e Esclarecido pesquisa médica

Ao assinar este documento, você está concordando em participar de uma pesquisa médica chamada: “Estudo das

manifestações mucocutâneas causadas pela Síndrome da Restauração Imune em pacientes HIV/AIDS atendidos na Fundação

de Medicina Tropical do Amazonas”.O objetivo deste estudo é avaliar as manifestações mucocutâneas decorrentes da

Síndrome da Restauração Imune.

O conjunto dos parâmetros clínicos e laboratoriais resultantes dessa resposta inflamatória exacerbada tem sido denominada

Síndrome da Restauração Imune, causando acentuadas inflamações teciduais em alguns paciente submetidos ao uso dos

ARVS.Na maioria dos casos o curso da doença é benigno, raramente pode ocorrer evolução para o óbito.

Explicação do Termo de Consentimento

Título do estudo: “Estudo das manifestações mucocutâneas causadas pela Síndrome da Restauração Imune em

pacientes HIV/AIDS atendidos na Fundação de Medicina Tropical do Amazonas”.

Investigadores principais: Dra. Carolina Talhari Cortez.

INFORMAÇÃO SOBRE A PARTICIPAÇÃOVocê foi convidado a participar de uma pesquisa médica. É importante

que você entenda os princípios gerais que se seguem e que serão aplicados a todos os participantes deste estudo: (1) Sua

participação é totalmente voluntária - você decide se quer participar ou não (2) Você poderá interromper sua participação antes

ou em qualquer momento do estudo. Sua recusa em participar não envolverá punição ou perda de seus direitos constituídos.

(3) Depois de lidas as explicações, você pode fazer qualquer pergunta necessária para o claro entendimento da natureza do

estudo.

PROCEDIMENTOS A SEREM SEGUIDOS: Se você concordar em participar deste estudo, uma história médica e um exame

físico serão realizados.Poderá ser colhido sangue, urina/fezes e material da lesão de pele para ajuda no diagnóstico de sua

doença. Estes exames são importantes para sua inclusão no estudo.

Durante e após o término do tratamento você será examinado por um médico que fará exame físico em busca de

infecções mucocutâneas. Se por acaso você não for diagnosticado com SRI seu acompanhamento com o dermatologista

continuará normalmente.

Em três diferentes ocasiões ao longo de 3, 6 e 9 meses, serão realizados exame físico para verificar se apresenta

resposta mucocutânea decorrente da SRI,devido o uso do ARVS. Você fará uma consulta médica no terceiro,sexto e nono

mês. Isso é necessário para que se possa ficar acompanhando. Depois da última visita (sexto mês), a sua participação no

estudo estará encerrada. Se caso você tiver necessidade de reagendar seu retorno, pela impossibilidade de vir na data

marcada, entre em contato conosco.

DURAÇÃO DA SUA PARTICIPAÇÃO: 9 meses

RISCOS, DANOS E DESCONFORTOS Não há riscos, danos ou desconfortos para o paciente.

BENEFÍCIOSA síndrome acomete preferencialmente aqueles com contagens dos linfócitos T CD4 inferiores a 100

/mm3 e carga viral muito alta, antes do início do HAART, a pesquisa acompanhará o possível aparecimento das manifestações

mucocutâneas.

A não ser pelo atendimento médico, você não receberá nenhum benefício financeiro pela sua participação neste estudo. Você

também não terá gastos decorrentes de sua participação no estudo.

COMPROMISSO DE CONFIDENCIALlDADE DA IDENTIDADE DO VOLUNTÁRIO. Os registros de sua participação

como sujeito do estudo serão mantidos confidenciais. Seu nome nunca será usado em nenhum relatório deste estudo.

SUA PARTICIPAÇÃO PODE SER SUSPENSA SEM SUA PERMISSÃO. Sua participação neste estudo poderá ser

interrompida se você apresentar condições de saúde que representem riscos para você na opinião dos médico do estudo.

NOVOS ACHADOS SIGNIFICATIVOS. Qualquer informação importante que surgir durante sua participação no

estudo e que possa afetar a sua saúde será levada ao seu conhecimento.

NÚMERO DE VOLUNTÁRIOS ENVOLVIDOS NO ESTUDO. 300 pacientes serão admitidos neste estudo.

INDENIZAÇÕES E RESSARCIMENTOS. Caso fique comprovado que você foi prejudicado devido a sua

participação no estudo, você terá direito a tratamento médico e à indenização conforme previsto no item V.6 da

Resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde do Ministério da Saúde sobre pesquisas médicas envolvendo

seres humanos que estabelece: "Os sujeitos da pesquisa que vierem a sofrer qualquer tipo de dano previsto ou não

no termo de consentimento e resultante de sua participação, além do direito á assistência integral, tem direito à

indenização"

PESSOAS E LOCAIS PARA RESPOSTAS A PERGUNTAS E MAIORES INFORMAÇÓES RELACIONADAS COM O ESTUDO.

Por favor, entre em contato com uma das pessoas abaixo caso você tenha perguntas relacionadas com esta pesquisa médica:

Em Manaus: Dra. Carolina Talhari (2127-3426).

Enfermeira Carolina (2127-3421).

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Se você apresentar alguma manifestação mucocutânea (lesão na pele)antes da data do retorno para sua consulta por favor

entre em contato conosco pelo telefone acima, SE VOCE NÃO ENTENDEU ALGUMA PARTE DESTE

DOCUMENTO/EXPLICAÇÃO, PERGUNTE AO INVESTIGADOR ANTES DE ASSINAR.

__________________________

Assinatura ou impressão digital

__________________________

Nome da testemunha

__________________________

Nome do voluntário

__________________________

Data e hora da assinatura

__________________________

Data e hora da assinatura

__________________________

Assinatura ou impressão digital

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ANEXO C: CARTA DE APROVAÇÃO DO CEP

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ANEXO D: Recursos humanos

Nome

Formação

(Titulação)

Instituição de

trabalho

Atividades no

Plano de

Dissertação

Dra. Carolina Talhari

Cortez

Médica

Dermatologista

Universidade do

Estado do Amazonas Orientadora

Dr. Sinésio Talhari Médico

Dermatologista FMT- HVD

Pesquisador

Responsável

Dra. Angélica

Espinosa Miranda

Médica

Ginecologista

Universidade Federal

do Espírito Santo

Pesquisadora

Responsável

Ana Carolina de

Moraes Cruz Enfermeira FMT-HVD

Pesquisadora

Responsável

Dra. Anette

Chrusciak Talhari

Médica

Dermatologista FMT- HVD Colaboradora

Dra. Mônica Nunes

dos Santos

Médica

Dermatologista FMT- HVD Colaboradora

Dr. Leandro Ourives Médico

Dermatologista FMT- HVD Colaborador

ana carolina de moraes cruz

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