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VII Congresso Goiano de

Neurologia

Doenças Neuromusculares:

Tratamento atual das Miastenias Graves

Elza Dias-Tosta, MD, PhD

Brasília

Goiânia, 20/ 08 /2015

Diagnóstico MG

MG pós-medicação

Formas clínicas da miastenia gravis

e suas implicações no tratamento:

início e manutenção

Presença de autoanticorpos MGAA X MGC

Tipo de autoanticorpos - RACh, MuSK, LRP4 e ?

Subclasses de Anticorpos - IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4

Idade de início - precoce <40> tardio

Forma de apresentação - ocular, generalizada e bulbar.

Histopatologia do timo - hiperplásico, timoma, normal

ou atrófico

Junção neuromuscular

Alteração nos R-ACh

Mutações genéticas

SNP – MG congênitas

SNC - epilepsia de lobo frontal

autossômica dominante

MG em crianças

Auto-imune ou congênita?

Neo-natal – transitória / anticorpos maternos

Artrogripose congênita / anticorpos maternos

Adquirida auto-imune / 50% pré-puberal soronegativa

/ 32% peri-puberal

/ 9% pós-puberal

Diferença racial: 40% tem remissão espontânea na população caucasiana

Engel & Holfeld in Myology 2004

Miastenia gravis

Anti-MuSK - predomina IgG4

Não há deposição de C’

Há desorganização estrutural e funcional pós-

sináptica por redução dos agrupamentos de RACh

Alteração pré-sináptica por redução do conteúdo

de Ach por afetar a reciclagem da Ach pela atuação

sobre a acetilcolinesterase que é bloqueada pelo

anti-MuSK

BonevaN et al. Major pathogenetic effects of anti-Musk antibodies in

myasthenia gravis. J Neuroimmunol 2006,177:119-131

MGA Ac anti-MuSK

patogenicidade

Não ativa C’

Inibe a acetilcolinesterase –

Hipersensibilidade colinergica

< acetilcolinesterase e a proteina âncora do

colageno Q

Mori S et al 2012 Am J Pathol 180:798-810

Outros Ac

Anti-miosina - gravidade da MG

Timoma - Anti titina; Anti R de rianodina

Contra citocinas - títulos relacionados à

presença do tumor após cirurgia < e > com

recidiva

IFN-alfa; IL-12p40; IL 12p70

Outros Ac anti-Kv1.4

MG de início tardio 129p com 22 M (17%) com quadro leve nas caucasianas

Japonesas - severa, bulbar, com crises miastênicas timoma e miocardite;

ECG QT prolongado;

Romi et al J neurol 2012 259;1312

Soronegativos

10% soronegativos para RACh e MuSK

Outros alvos? Lrp4

Pequenas quantidades de Ac, muito potente, que

ligado a JNM desaparece do soro. Detecção ainda

inadequada?

MGA

imunopatogênese

Doença autoimune mediada por anticorpos e com

ativação de LT – síntese de autoAc com alta

afinidade pelo RACh - perda do R

Lesão da JNM

Falência da TNM

Timo e MGA

Ativação de LTCD4+ ocorreria por reatividade cruzada

por Ag microbianos ou virais ou ação de superAg

Epstein Barr ?

ENOX1Genética - uma das vias que pode iniciar a

doença auto-imune (familiar em 4%)

Landouré G et al2012 Neurol; 79:342-347

miastenia autoimune

generalizada (grupo II)

IDADE entre 10 - 60a

TIMECTOMIA – 6 a 12 m

PREDNISONA

Iniciar gradualmente (max. 60 a 80 mg/dia)

Manter a dose efetiva por 3 m e tentar a redução.

timectomia

Sexo e tempo de evolução

Patologia tímica e titulo de anticorpos

10 anos pós-timectomia – 40 a 60% de remissão em hiperplasia

Timomas

< 5 anos - risco de imunodeficiência

65 anos

Ocular pura

Transcervical x transesternal x vídeo

timoma e miastenia gravis

Timectomia, radioterapia

e quimioterapia

– Classificação dos timomas (WHO)

A - T. de células fusiformes; T. medulares.

AB - T. misto.

B1 - T. rico em linfócitos; T linfócito; T. predominantemente

cortical; T. organoide.

B2 - T. cortical e T. de células poligonais.

B3 - T. epitelial; T. atípico; T.escamóide; carcinoma tímico

bem diferenciado.

C - carcinoma tímico.

Rosai & Sobin, 1999

MIASTENIA AUTOIMUNE

Fazer CT ou RM de

mediastino anterior

TIMOMA ? Paciente em

condições para

cirurgia ?

TIMECTOMIA Timoma

INVASIVO ?

RADIOTERAPIA,

QUIMIOTERAPIA

miastenia gravis

Síndromes miastênicas auto-imunes:

Pré-sinaptica – Eaton Lambert

Pós-sinaptica – MGAA

Soro + e –

Soro + Anti-R Ach / Anti-MuSK

e

Síndromes miastênicas congênitas

OSSERMAN, 1958

GRAVIDADE

da doença

OCULAR pura ,40% generaliza

(grupo I)

MIASTENIA GENERALIZADA

(grupo II a ; II b ; V)

MIASTENIA SEVERA generalizada

(grupo III ; IV)

MGFA, 2000

I: qualquer músculo OCULAR, inclusive orbicular das pálpebras.

II: LEVE fraqueza de outros músculos além dos oculares (que pode ser de qualquer

gravidade).

II a: predominantemente m. axiais e/ou membros. Pode ter < envolvimento de m.

orofaríngeos.

II b: predominantemente m. orofaríngeos e/ou respiratórios. Pode ter < /=

envolvimento dos m. axiais e/ou membros.

III : MODERADA fraqueza – III a ; III b

IV : GRAVE fraqueza , – IV a ; IV b (pode ser necessário sonda naso-enteral)

V : INTUBAÇÃO com ou sem ventilação mecânica.

miastenia gravis

confirmada

medidas gerais e anticolinesterásicos

Educação do paciente e dieta balanceada

Evitar: infecções, temperaturas excessivas, dor e estresse, drogas

Tratar doenças associadas.

PIRIDOSTIGMINA 60 mg. Ação em 45 min e duração de 3 a 6h.

(MAX.1500MG/ DIA).

Para criança –7mg/kg/dia

NEOSTIGMINA 15mg = 60 mg de piridostigmina

dose usual de 7,5 a 30mg IV adulto, 2mg/kg/dia criança

Efeitos colaterais – hiperatividade parassimpática : atropina (0,5 a 1mg

para adulto e 0,01mg/kg para criança.

Crise colinérgica e degeneração das pregas da membrana muscular com

perda dos R-Ach

AMBENONIO em casos de hipersensibilidade ao brometo (componente da

piridostigmina e neostigmina)

•MONARSEN - 72h- Susman in Drug discov Today 2003;8:516

miastenia gravis

corticosteroides

Diário / dias alternados/ Dose 1mg/kg/dia VO;

Max:100mg/dia/pulsoterapia;

piora inicial e melhora rápida;

manutenção e dependência;

efeitos colaterais limitantes;

modo de ação: altera a função do LT e macrófagos, secreção

de mediadores da resposta imune como as citocinas e estimula

a síntese de R-Ach na junção neuromuscular;

efeito desprezível na produção de anticorpos.

Seybold & Drachman. New EnglandJ Med.1974;290:81 Arsura et al. Arch Neurol.

1985;42:1149. Dalakas. Pharmacology & Therapeutics.2006

MIASTENIA AUTOIMUNE OCULAR Benatar & Kaminski Cochrane

Database Syst Rev 2006

piridostigmina

CORTICOSTERÓIDE

ambulatorial (10-20 mg/dia)

Resposta satisfatória

em 2 semanas ?

Aumentar gradativamente a cada 3

dias até melhora dos sintomas (Max.

60 mg /dia)

Manter dose efetiva por 3 meses e

reduzir lentamente. Se retornar,

aumentar ou

AZATIOPRINA?

Miastenia gravis - azatioprina

2 a 3mg/kg/dia VO

inibe a síntese do DNA e RNA diminuindo a proliferação dos LT e LB

Tempo de ação 3 a 6 ate 12 meses

Associações

Recidiva após a retirada

Efeitos colaterais: GI, hepatopatia, pancreatite, leucopenia e plaquetopenia, sepse, malignidade a longo prazo / deficiência da enzima tiopurina S-metiltransferase (0,3% homozigotos e 11% heterozigotos) é responsável por reações sérias.

MG - Micofenolato mofetila

1g duas vezes ao dia – VO Mx 3g

tempo para iniciar a melhora : 6 m a 1 ano(!)

inibe a proliferação de L-B e L-T por bloqueio da síntese de purina, apoptose de LT ativado, alteração na expressão de moléculas de adesão diminuindo o recrutamento de linfócitos para o local de inflamação, redução da lesão tecidual mediada por radicais livres de oxigênio.

efeitos colaterais: GI, leucopenia, sepsis, edema, malignidade a longo prazo (!)

Hauser in Neurol, 1998

Miastenia gravis - Ciclosporina

3 a 5mg/kg/dia VO, até atingir a melhora máxima (tempo: 1 a 2 meses e média de 7 meses) ou efeito colateral importante, quando inicia-se a redução. Nível sérico100 a 150ng \ ml.

Modo de ação: interfere com a função dos LT, bloqueia a síntese de citocinas ( IL2 e seu receptor) pelo T helper.

Efeitos colaterais: toxicidade renal (1/3), hepática ,hematológica, hipertensão, neoplasias (pele, linfoma e útero).

Miastenia gravis - Tracrolimus

Inibe a ativação do LT;

3mg/dia ou 6 a 10mg/dia ate atingir nível

plasmático de 7 a 8ng/ml;

Diminuir após 1 ano a 6ng/ml;

Timectomia, corticosteroides e ciclosporina

Efeitos colaterais hipomagnesemia;

Cancer de pulmão e renal

Ponseti et al Neurology 2005;64:1641-1643

Miastenia gravis - Rituximab

(anticorpo monoclonal Anti-CD20)

Depleção de LB;

Diminui a produção de Ac;

Inibe os LB como células apresentadoras de Ag CD20+;

Influencia negativamente os sinais coestimulatorios necessários para a expansão clonal de LT;

Ativacação de macrófagos e formação de imunocomplexos (IL6, IL 10 e TNF-ALFA)

Dalakas. Pharmacology & Therapeutics. 2006

Hain et al. Muscle & Nerve . 2006 (Musk+)

Rituximabe

375mg \ m2 \semana - 4 semanas

ou

1g IV repete após 15 dias

Calafrios e rubor na infusão

Reativação Herpes Zoster e PML

Clinical and serologic evolution after treatment with rituximab.

All patients treated with rituximab improved after a follow-up of 31 months.

Díaz-Manera J et al. Neurology 2012;78:189-193

©2012 by Lippincott Williams & Wilkins

Immunoglobulin G (IgG)4 and IgG1 MuSK reactivity progression after rituximab

IgG4 and IgG1 anti-MuSK reactivity levels are represented by bars.

Díaz-Manera J et al. Neurology 2012;78:189-193

©2012 by Lippincott Williams & Wilkins

Miastenia gravis

Ciclofosfamida

3 a 5mg/kg/dia VO ou 200mg IV/semana

500mg / m2 IV / mensal / 1 ano

De Feo et al. Muscle Nerve.2002;26:31

50mg/kg/dia durante 4 dias seguido de fator estimulante da colônia de granulócitos

Drachman et al.Ann Neurol 2003;53:29

Modo de ação por interferência na síntese de DNA – LT e LB em número e função

- efeitos colaterais: alopecia, GI, leucopenia, cistite, malignidade

MIASTENIA AUTOIMUNE com CRISES FREQÜENTES DE

DISFAGIA E/OU INSUFICIÊNCIA RESPIRATÓRIA

PLASMAFÉRESE

Resposta ?

(CV , s/ disfagia) Ig IV 0.4g/kg/dia

por 5 dias

crise miastênica

INTUBAÇÃO E

VENTILAÇÃO

MECÂNICA

ALTAS DOSES DE CORTICOSTERÓIDES (60-100 mg/dia)

Tratar vigorosamente infecções presentes

REPETIR

plasmaférese/ Ig IV

miastenia gravis -

insuficiência respiratória

Fatores precipitantes: infecção, medicações, cirurgia, trauma, ?

UTI, intubação e ventilação mecânica, cuidados gerais

Prostigmina EV, plasmaferese (75%+), IgIV, corticoide

Traqueostomia?

Mortalidade

Miastenia gravis - plasmaferese

1 a 1,5 volume plasmático diariamente

3 a 5 ciclos

Hipocalcemia e hipotensão

Infecção pela via de acesso central

Pneumotorax e trombose pelo catéter

Imunoadsorção de plasma com triptofano ligado a

gel polivinil alcoólico.

Miastenia gravis Imunoglobulina

0,4mg/kg/dia/5dias x 1g/kg/dia/2dias x

corticoterapia oral

Febre, mialgia, cefaleia – reação vasomotora

Hiperviscosidade e hiperosmolaridade

(TVP,Ins.Renal, AVCI, meningite asséptica)

Deficiência de IgA,IgG,IgM – anafilaxia.

Gadjos et al Cochrane Database Syst Rev 2006.

Terapia de resgate

- Casos refratários

- Ciclofosfamida IV

- Rituximabe IV

- PLEX

- IgIV

Lünemann ...Dalakas (2015),

www.nature.com \ nr neurol v.11

MG AA anti-RACh+

(85%)

MGAA e hereditariedade

CTLA 4, HLA-DRB1, HLA-DQA1, TNFRSF11A

Abatacept

Belatacept

Renton AE...Traynor B (2015) A Genoma-wide Association Study of

Myasthenia gravis. JAMA Neurol;72;396-404.

Conclusões

Escolher a terapêutica baseado na:

- Fisiopatogenia (MuSK);

- Gravidade/urgência;

- Efeitos adversos a curto e longo prazo;

- Comorbidades;

- Conhecimento científico

- Experiência da equipe;

- Custos X benefícios.

MG A terapia antígeno-específica

conclusões

Os sintomas da MG são devidos à disregulação

do SI e à desestruturação da JNM.

No futuro, a manipulação de mecanismos

biológicos como o equilíbrio de respostas Th1

/Th2 ou a distribuição de isotopos de Ac

IgG1/IgG4 ou mecanismos que tornem a

membrana mais resistente ao SI podem ser os

alvos de terapia antígeno-específica

Grata colegas

CONFIRMAR O DIAGNÓSTICO de MG

Fraqueza, fatigabilidade, flutuação, melhora com o repouso

Músculos esqueléticos isolados ou em grupos, atrofia.

Resposta positiva a anticolinesterásicos.

ENMG + teste de

estimulação repetitiva

2hz a 5hz e 30hz

EMG de FIBRA

ÚNICA em músculo

com fraqueza

Decremento na MG

auto-imune adquirida

Incremento (>200%)

na síndrome de

Lambert-Eaton (30hz) TOMOGRAFIA ou

RESSONÂNCIA

Aumento do jitter

Bloqueio

Sensibilidade de 90 a

99%

MG –anticorpos, patologia tímica e idade de início

1) MG com anticorpos anti R-ACh (soro + em 75 a 90%);

2) MG sem anticorpos anti R-Ach (soro -),

pode ter anticorpos anti - MuSK (70%);

3) MG sem anticorpos anti R-Ach\ \ anti -MuSK

pode ter anti LRP4;

Anti-MuSK e antiLRP4 em soro positivo *

4) MG sem timoma, mulher,< 40a,HLA B8,DR3 (caucasianos),

anticorpos anti-R ACh, anti músculo estriado e hiperplasia tímica;

5) MG sem timoma , homem,>40a, HLA A3, B7, DRw2 (caucasianos),

anticorpos anti-R Ach, anticorpos anti-músculo estriado em 47%,

timo atrófico ou normal;

6) MG com timoma, títulos altos de anticorpos anti-R Ach e anti-músculo

estriado (titina, rianodina, citocinas...).

miastenia gravis

auto-imune

Proteínas intracelulares - anticorpos patogênicos?

Anticorpos anti-titina

Gravidade - prognóstico, estratégia de tratamento

95% dos pacientes com timoma e MG tem anticorpos anti-titina (MIR),

mas pode ser detectado em MG de inicio tardio sem timoma (50%).

Anticorpos anti-titina + CT ~100% de especificidade para timoma

Anticorpos anti-R-rianodina tem especificidade de 75% para timoma

Anti-titina + anti-R-rianodina --- 95%de sensibilidade e especificidade

e 70% de valor preditivo de timoma em MG

Skeie et al .Acta Neurol Scand 2006:113 (Suppl.) Arch Neurol

2005;62:442

Efeitos

colaterais

RACh

SNP - JNM e gânglios autonômicos

SNC - pré e pós sinápticos - facilitam

a liberação de neurotransmissores

e modulam a transmissão.

RACh

alteração autoimune

RACh neuronal

– 41% - Disautonomia paraneoplásica

9% - Taquicardia postural, dismotilidade

GI idiopática ou neuropatia diabética

autonômica

MG , LES, GB com disautonomia - níveis

baixos de Ac anti alfa 3 ou alfa7 RACh.

Miastenia gravis

Subclasses Anticorpos anti-RACh

IgG1 e IgG3 atividade pró-inflamatória,

ativam o C’e são predominantes na MG.

IgG2 pouco ativa C’ e IgG4 não ativa C’

- atividade anti-inflamatória.

Patogênese : AcAnti-MuSK

Fase de formação da sinapse

Agrina/LPR4/MuSK/Rapsina/RACh

Ac AntiMuSK

- inibe a função e aumenta o metabolismo;

- diminui a atividade.

Miastenia gravis

Patogênese Ac anti-RACh

Ac anti-RACh - acelera a degradação do R

(ligação cruzada e internalização mediada

por IgG 1, 2, 3).

Ativação do sistema complemento - deposição

de C’ na JNM - <pregas juncionais, <densidade

dos RACh.

Miastenia gravis

Aumento da concentração de anticorpo anti-RACh

tipo IgG1 está relacionado à gravidade da doença.

IgG1 e IgG3 pós-sináptica ativam o sistema C’

e associado ao > de degradação do R pela

modulação antigênica - causa lesão da membrana.

Miastenia gravis

RAPSINA estabiliza os RACh

O aumento da sua expressão previne a

modulação gênica e a destruição da JNM

pelo sistema C’.

Patogênese da MGA

Lindstrom in Kaminski 2009 2nd ed pag 13 Conti-Fine et al

in Kaminski 2009 2nd ed pag47

Gomez A et al 2010 Autoimmunity Aug/Sept, 43:353-370

Luo J I E & Lindstrom J autoimmunity, May 2012; 45:245-

252

Landouré et al 2012 Neurol July;79: 342-347

MG Doença auto-imune

Anticorpos anti-R Ach em MG -90%+ e com IgG na JNM

Sem evidências de fenômenos citotóxicos específicos no

RACh mediado por LT

Transmissão por soro de pacientes com MG

Melhora com plasmaferese

diagnóstico diferencial

miastenia gravis

autoimune

Doença auto-imune mediada por LB, causada por anticorpos patogênicos contra R-ACh, produzidos por plasmócitos estimulados perifericamente, reduzindo o numero de RACh funcionantes.

1- internalização e degradação;

2 - bloqueio direto.

Ativação do complemento e destruição focal da membrana pós-sináptica e perda de canais iônicos.

Provas de patogenicidade dos Ac – transmissão da doença por IgG de miastênicos

Remoção por plasmaferese - melhora do quadro clínico.

Junção neuromuscular

miastenia gravis

auto-imune

Macrófagos fagocitam e fragmentam os RAch

Fragmentos de R +Ag MHC ll

Reconhecimento pelo LTh

Ativação IL macrófago

Ativação do linfócito

Secreção de substâncias estimulantes

LB – diferenciação de plasmócitos

Produção de IgG policlonal –RAch e Ach

Liga ao R – bloqueio

– internalização

Destruição da placa NM induzida por C’

O primeiro evento que leva ao ataque autoimune ao R-ACh ainda é desconhecido.

miastenia gravis

auto-imune

1) Anticorpos anti-RAch fetal (subunidade gama)

2) Anticorpos anti-MuSK

resposta a imunoterapia,

transmitida a animais.

3) Anticorpos anti-canais de cálcio voltagem

dependentes, da membrana pré-sináptica.

Shigemoto et al (2006) J Clin Invest;116(4):1016-24

miastenia gravis

autoimune

Titina

Proteína intracelular – musculoesquelético e cardíaco - estrutura do sarcomero – miopatia.

R-rianodina

Canal de liberação de cálcio do reticulo sarcoplasmático

musculo esquelético, cardíaco e cérebro.

Anti-titina + anti-R-rianodina – 95%de sensibilidade e especificidade e 70% de valor preditivo de timoma em MG.

MG

Auto-imune: timo, anticorpos, transferência passiva para animais com IgG,

Presença de IgG e C’na placa mio-neural, plasmaferese (1970s).

ANTICORPOS

diagnóstico e prognóstico

Agius, Richman & Vincent. in Kaminski, 2003 Engel & Hohlfeld, 2004

ANTI-R Ach - 85 a 90% MG

generalizada

ANTI-músculo estriado (proteínas tipo

titina, rianodina, rapsina...)

MG soronegativa

ANTI-MuSK - 70%

a) testes

neurofisiológicos;

b) teste farmacológico

Resultados sugerem

miastenia ?

MIASTENIAS

CONGÊNITAS

Fatigabilidade desde a infância.

Procurar síndromes congênitas com

biópsia muscular e testes especiais.

não

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