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Tumores GastrointestinaisBIOLOGIA MOLECULAR
JOSE CLAUDIO CASALI DA ROCHA
OncogeneticistaClinica COI
Clinica Salus
Renovação e diferenciação epitelial. A – Renovação do epitélio através da divisão mitótica de células-tronco na base da cripta. B – Diferenciação das células-tronco à medida que vão chegando à superfície intestinal. Adaptado de Radtke & Clevers, 2005.
Variações fenotípicas dependem da localização e do tipo da mutação no gene
APC
esparsa
FAP profusa
atenuada
FAP - Correlação genótipo-fenótipo
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Gene APC
Polipose profusa
Codon 1249 Codon 1330
Codon 1309 – curso agressivo
Codon 1465Codon 1 Codon 2846
Polipose esparsa Polipose esparsa
Pigmentação retiniana
Tu desmóide
Síndrome Risco familiar Herança Penetrância Genes Testes genéticos
Câncer de mama e
câncer de ovário
hereditário (HBOC)
câncer de mama; câncer de
ovário; carcinomatose
peritoneal primária; câncer de
próstata; câncer de pâncreas;
melanoma; câncer
colorretal.
Autossômica
dominantealta
BRCA1
Sequenciamento,
MLPA
BRCA2
Câncer de mama e
câncer colorretal
hereditário (HBCC)
câncer de mama; câncer
colorretal
Autossômica
dominantemoderada CHEK2 Mutação *1100delC
Li-Fraumeni (LFS) &
Li-Fraumeni-like (LFL)
câncer de mama; sarcoma;
tumor de SNC; carcinoma
adrenocortical; leucemia;
melanoma; câncer
colorretal; câncer de
pâncreas
Autossômica
dominantealta
TP53Sequenciamento
dos éxons 4 ao 10
CHEK2 Mutação *1100delC
Cowdencâncer de tireóide; câncer de
endométrio; câncer gênito-
urinário; pólipos colônicos
Autossômica
dominantealta PTEN Sequenciamento
Câncer colorretal
hereditário sem
polipose (HNPCC ou
síndrome de Lynch)
câncer de mama; câncer
colorretal; câncer de ovário;
câncer de estômago; tumor
de SNC; pólipos gástricos e
adenomas colônicos
Autossômica
dominantealta
MLH1
SequenciamentoMSH2
MSH6
PMS2
Câncer gástrico difuso
hereditário (HDGC)câncer de mama tipo lobular;
câncer gástrico tipo difuso
Autossômica
dominantealta CDH1
Sequenciamento,
MLPA
SÍNDROMES DE CÂNCER COLORRETAL HEREDITÁRIO
SÍNDROME TUMORES CROMOSSOMO GENE
Polipose Adenomatosa Familial (FAP)
Adenomas colorretais múltiplos Câncer de cólon, periampular pancreático, tireóide, SNC
5q21 APC
Síndrome de Gardner ~FAP, cistos epidermóides, osteomas, tumor desmóide
5q21 APC
Síndrome de Turcot Adenomas colorretais em número variável, tumores de SNC
5q21 APC
Polipose Adenomatosa Familial Atenuada (AFAP)
Usualmente 1-50 pólipos (<100) no colon, gástrico, duodenal, carcinoma periampular,
5q21 APC
Câncer colorretal hereditário sem polipose (HNPCC)
Câncer de cólon, reto, estômago, endométrio, ovário, urogenital, SNC
2p16 3p21
2q31-33 7q11.2
hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2
Síndrome de Muir-Torre
~HNPCC, adenoma e carcinoma sebáceo, CCB, ceratoacantoma
2p16 3p21
2q31-33 7q11.2
hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2
SÍNDROMES RARAS DE CCR HEREDITÁRIOCOM HAMARTOMAS
SÍNDROME TUMORES CROMOSSOMO GENE
Peutz-Jeghers Hamartomas (intestino delgado, estômago e colon), câncer colorretal, gástrico, mama, útero, ovario, testículo
19p13.3 STK11
Polipose juvenil Hamartomas e pólipos tipo juvenil (delgado, colon), câncer colorretal, mama e tireóide; cardiopatia congênita
18q21.1 10q23.3
SMAD4 PTEN
Síndrome de Cowden
Hamartomas intestinais e tireóide, câncer colorretal, mama e tireóide; triquilemoma facial, hiperplasia gengival nodular
10q23.3 PTEN
Bannayan-Zonana (Ruvalcaba-Myhre-Smith)
Pólipos intestinais hamartomatosos, câncer colorretal, macrocefalia, pigmentação da glande
10q23.3 PTEN
Outcomes * KRAS
Mutations
KRASselvagem
Response rate (%)
0 17
Stable disease (%)
12 34
Median time to progression, wk
7.4 12.3
(Khambata-Ford S et al. J Clin Oncol. 2007;25:3230-3237)Jose Baselga, MD, Vall d'Hebron University Hospital, in Barcelona, Spain
KRAS e BRAF (V600E)
Via MAPK
RAS
BRAF
MAPKinase*
-EGFR: Panitumumab, cetuximab
Marcador
Microssatélite
Classificação Localização
Cromossômica
Gene
BAT-25 Mononucleotídeo 4q12 c-kit, intron 16
BAT-26 Mononucleotídeo 2p16.3-p21 hMSH2, intron 5
D2S123 Dinucleotídeo 2p16 MSH2
D5S346 Dinucleotídeo 5q21/22 APC
D17S250 Dinucleotídeo 17q11.2-q12 BRCA1
Critérios de Amsterdam I• Pelo menos 3 membros de uma mesma família com CCR• Um dos membros parente em primeiro grau dos outros 2• Pelo menos 2 gerações acometidas• Pelo menos 1 dos membros com CCR e idade menor que 50a• Exclusão de polipose adenomatosa familiar
HNPCC (sindrome de Lynch)
Critérios de Amsterdam II• Mesmos Critérios de Amsterdam I• Adenocarcinoma de endométrio• Adenocarcinoma de intestino delgado• Carcinoma de células transicionais (pelve renal)• Adenocarcinoma gastrico
Critérios de Bethesda
1. Paciente dentro de família de HNPCC pelos Critérios de Amsterdam
2. Paciente com CCR e menos de 45 anos3. Paciente com tumor extracolônico relacionado ao HNPCC e
menos de 45 anos 4. Paciente com adenoma colorretal e menos de 40 anos5. Atenção para CCR em jovens, indiferenciados ou com células em
anel de sinete
FdUMP
dUMPTS
DPD5-FU
CH2-THF
Fluoro-5,6-dihydrouracil
MTHFR
Methionine
THF
Homocysteine
DHF
DNAdTTPdTDPdTMP
Fluoro--alanine
CH3-THF
5-FU Metabolism
Mauritz & Peters (2006)
5-FU Dose
5-FU
DPD
5- FUH2
INACTIVE
5-FU FOR ANABOLISM
5-FU LIVER METABOLISM
DPD= DIHYDRO PIRIMIDINE DEHYDROGENASE (polymorphic)
= NORMAL PATIENTS => 80-90% ARE INACTIVATED
= 10-20% AVAILABLE DOSE
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