tratamento de infecÇÕes virais profa. cláudia maria oliveira simões cif/ccs

TRATAMENTO DE INFECÇÕES VIRAIS

Profa. Cláudia Maria Oliveira Simões

CIF/CCS

INFECÇÕES VIRAIS

Prevenção:

– Nutrição adequada– Higiene pessoal– Vacinação– Saúde pública

• Rede pública de água

• Tratamento de esgotos

• Controle de insetos

• Práticas clínicas apropriadas

• Formação / informação

Tratamento:

– Sintomático– Potencialização do

sistema imune– Fármacos antivirais

Bactérias• Muitos antibióticos

• Altamente seletivos

Vírus• Poucos antivirais disponíveis

• Seletividade dificultada

• Utilizam o metabolismo do hospedeiro

• Certo grau de citotoxicidade

TRATAMENTO

O segredo é a seletividade!!!Índice de Seletividade (IS=CC50 / CI50)

• Absorção

• Distribuição

• Metabolização

• Excreção

• Toxicidade

•Rápido metabolismo

Terapia antiviralTerapia antiviralTerapia antiviralTerapia antiviral

BUSCANDO-SE AS MELHORES CONDIÇÕES:

Fármaco efetivo IDEAL: IS = 100-1000

Fármaco IDEAL•Amplo espectro

•Inibição completa da replicação

•Toxicidade mínima

•Deve atingir o alvo sem interferir com o sistema imune do hospedeiro

•Atividade frente a mutantes resistentes

•Solubildade & Dissolução

•Estabilidade química e metabólica

•Facilidade de absorção

TerapiaTerapia antiviralantiviralTerapiaTerapia antiviralantiviral

Não deve ser:

• Citotóxico• Carcinogênico• Alergênico• Mutagênico• Teratogênico

Descoberta de novos fármacos

Primeiros antivirais (era pré-biologia molecular): serendipity

Análogos de nucleosídeos foram desenvolvidos para inibir replicação do DNA – uso na terapia contra o câncer

Com o aumento do conhecimento sobre a replicação viral:– Desenvolvimento de fármacos que interferem em

fases específicas da replicação• Década 70: aciclovir• 1983 / HIV: anti-HIV e para tratar infecções oportunistas virais

Esponja: Cryptotethya crypta

Simple nucleic acid analogues, called spongothymidine and spongouridine, from the Caribbean sponge Cryptotethya crypta over 50 years ago (Bergmann and Feeney, 1950, 1951; Bergmann and Burke, 1955).

Esponja: Cryptotethya crypta

Fármacos antivirais com diferentes mecanismos de ação

Ação direta: virucidas ou com ação em etapa(s) da replicação viral

Ação indireta: estimulam o mecanismo de defesa do hospedeiro (imunomoduladores)

Busca de alternativas, com mecanismos de ação complementares aos dos fármacos já existentes

Especificidade pela célula infectadaEficácia

Mínimo de toxicidade

Anti-herpéticos:

aciclovir, cidofovir, docosanol, famciclovir, foscarnet, fomivirsen,

ganciclovir, idoxuridina, penciclovir, trifluridina, brivudina, valaciclovir,

valganciclovir, vidarabina

Antiinfluenza:

amantadina, oseltamivir, rimantadina, zanamivir,

peramivir

Análogos de nucleosídeos:

zidovudina, didanosina, estavudina, zalcitabina,

lamivudina, entricitabina, abacavir

Não análogos de nucleosídeos:

nevirapina, efavirenz, delavirdina

Análogos de nucleotídeos:

tenofovir, adefovir

Inibidores de protease: saquinavir, indinavir, atazanavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir,

tipranavir, darunavir, fosanprenavir

Inibidor de fusão:

enfuvirtide

Inibidores da transcriptase

reversa

Anti-retrovirais

Antivirais

Outros: imiquimod, interferons, ribavirina

Anti-hepatites: interferons+ ribavirina, lamivudina, entecavir, adefovir, tenofovir,

boceprevir, telaprevir

Inibidores de integrase: raltegravir, elvitegravir

FármacosAnti-influenza

Antiinfluenza Adamantanos:

Amantadina(1966) e Rimantadina(1993)

Inibidores da neuroaminidase: Zanamivir e Oseltamivir

Antiinfluenza

GLICOPROTEÍNASDO ENVELOPE

Zanamivir:

• Inibe a replicação dos vírus Influenza A e B

• Trata complicações pouco graves

• Via administração: inalação

• Baixa biodisponibilidade oral

Inibidores da neuroaminidase Antiinfluenza

Oseltamivir (pró-fármaco):

• Convertido em carboxilato de oseltamivir por esterases hepáticas

• Biodisponibilidade oral - Fácil administração

• Eficácia contra Influenza A (H5N1) (H1N1)

Inibidores da neuroaminidase Antiinfluenza

Antiinfluenza

Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

Fármacos Anti-herpéticos

Uridinas

Anti-herpéticos

• Primeiro AV uso sistêmico a ser licenciado – 1960 (anticâncer)

• Obtido por fermentação de culturas de Streptomyces antibioticus • Mecanismo de ação: Ara-A, sob ação das quinases celulares, é

convertido em sua forma trifosfato ativa, que é incorporada ao DNA viral, inibindo a DNA polimerase e atuando como finalizadora da cadeia viral.

• O Ara-A não necessita da timidina quinase viral para ser fosforilado, o que o torna eficaz em casos de resistência aos demais antivirais, como o aciclovir e IDU.

• Atua contra HSV e VZV.• Efeitos adversos: náuseas, vômitos e diarréias. Neurotoxicidade

tardia com altas doses (reversível); mutagenicidade e carcinogenicidade.

• Não está disponível para uso no Brasil.

Vidarabina (9-b-D-arabinofuranosiladenina)

ou Ara-A:

Idoxiuridina (5-iodo-2-desoxiuridina) ou IDU

Anti-herpéticos

Idoxiuridina ou IDU:

• Kaufmann et al.(1962)• Tratamento da queratite por HSV, cura de até 75%. • Mecanismo de ação: incorporação de sua fração

trifosfato ao DNA viral, diminuindo a produção do vírion.

• Por ser pouco seletiva, compromete também o DNA das células do hospedeiro, produzindo vários efeitos colaterais

• Nome comercial: Herpesine® (Nikko)

Bromovinildesoxiuridina ou BVDU• Uma vez convertida em forma trifosfato, BVDU inibe a

DNA-polimerase viral, com maior afinidade pela célula infectada que pelo DNA do hospedeiro.

• Não está disponível comercialmente no Brasil.

Aciclovir

Anti-herpéticos

Gertrude Elion23/01/1918 – 21/02/1999

Prêmio Nobel de Medicina 1988

Unable to obtain a graduate research position due to her sex, she worked as a lab assistant and a high school teacher, before becoming an assistant to George H. Hitchings at the Burroughs-Wellcome pharmaceutical company (now GlaxoSmithKline). She never obtained a formal Ph.D., but she was later awarded an honorary Ph.D from George Washington University.

• 6-mercaptopurine: the first treatment for leukemia (+ tioguanine)

• Azathioprine: the first immuno-suppressive agent, for organ transplants.

• Allopurinol: for gout. • Pyrimethamine: for malaria. • Trimethoprim: for meningitis, septicemia, and

bacterial infections of the urinary and respiratory tracts. • Acyclovir : for viral herpes.

Mecanismo de ação - Aciclovir Anti-herpéticos

Pró-fármaco inativo

Fármaco ativo

A ausência do grupo 3'- hidroxila impede a incorporação dos novos nucleotídeos necessários para a síntese da cadeia de DNA viral, efetuando assim sua terminação obrigatória

Valaciclovir

– Análogo do aciclovir: L-valil éster de aciclovir – Convertido em aciclovir quando ingerido– Pró-fármaco do aciclovir:

• Mecanismo de ação igual ao do aciclovir

– Efeitos adversos: náusea, diarréia e dor de cabeça– Atua contra HSV, VZV, CMV

Anti-herpéticos

Ganciclovir

• Análogo de guanosina acíclico • Alvo: DNA polimerase viral• Atua na terminação da cadeia através de fosforilação a

GCV trifosfato e incorporação do GCV monofosfato na posição 3´da cadeia

• Monofosforilação é catalisada por uma fosfotransferase em CMV e por timidina quinase em HSV

• Efeitos adversos: mielossupressão• Atua contra HSV, CMV

Anti-herpéticos

Valganciclovir

• Pró-fármaco: monovalil éster do ganciclovir • Metabolizado por esterases intestinais e hepáticas quando

administrado por via oral• Mecanismo de ação: o mesmo do ganciclovir • Efeitos adversos: mielossupressão• Tratamento de rinite por CMV• Valcyte (BRASIL) – 60 comp. ~ R$9.000,00• 2,5 X mais caro do que o ganciclovir• Fármaco me too

Anti-herpéticos

Penciclovir

Anti-herpéticos

• Mecanismo de ação similar ao do aciclovir

• Cerca de 100X menos potente na inibição da replicação viral do que o aciclovir, mas atinge maior concentração plasmática – USO TÓPICO

• Tem maior tempo de meia-vida

• Atua contra HSV-1, -2 e VZV

•Brasil: Penvir LABIA

Fanciclovir

– Pró-fármaco do penciclovir: éster diacetilado do penciclovir

– Mecanismo de ação: igual ao do penciclovir – Não atua na cadeia terminal – Efeitos adversos: náusea, diarréia e dor de cabeça– Atua contra HSV-1, HSV-2 e VZV– Brasil: Famvir, Fanclomax, Penvir

Anti-herpéticos

Foscarnet

Anti-herpéticos

Foscarnet

• Pirofosfato inorgânico• Inibe DNA polimerase• Não precisa ser fosforilado

• Efeitos adversos: hipo- ou hipercalcemia e fosfatemia • Venda restrita hospitalar !!!

Anti-herpéticos

Fomivirsem

• Oligonucleotídeo anti-sense

• Mecanismo de ação: por ser complementar à sequência de bases, hibridiza-se e bloqueia a expressão (translação) do RNAm do CMV, inibindo a síntese de proteínas e a replicação viral

• Efeitos adversos: irritação e aumento da pressão intraocular

• Atua contra CMV(retinite – pcts AIDS)

Anti-herpéticos

Docosanol

• Tratamento tópico

• Atua contra HSV-1

• Inibe a fusão entre a célula e o vírus, evitando a entrada do vírus na célula

Anti-herpéticos

(cont.)

Gertrude Elion23/01/1918 – 21/02/1999

Prêmio Nobel de Medicina 1988

Unable to obtain a graduate research position due to her sex, she worked as a lab assistant and a high school teacher, before becoming an assistant to George H. Hitchings at the Burroughs-Wellcome pharmaceutical company . She never obtained a formal Ph.D., but she was later awarded an honorary Ph.D from George Washington University.

• 6-mercaptopurine: the first treatment for leukemia (+ tioguanine)

• Azathioprine: the first immuno-suppressive agent, for organ transplants.

• Allopurinol: for gout. • Pyrimethamine: for malaria. • Trimethoprim: for meningitis, septicemia, and

bacterial infections of the urinary and respiratory tracts. • Acyclovir : for viral herpes.

FÁRMACOS

ANTI-HEPATITES

Hepatites A e B: vacinação

Hepatites B/D e C: fármacos antivirais

Hepatite E: (-)

Interferons

Inibidores do vírus da hepatite B– Análogos de nucleosídeos:

Lamivudina (análogo de citosina) Entecavir (análogo de guanosina)Adefovir dipivoxil (pró-fármaco) (análogo de adenosina

monofosfato) + Tenofovir (análogo de adenosina monofosfato)

– Interferonas (1970):

Interferona-alfa 2AInterferona-alfa 2BInterferona-alfa PEGUILADA2A e 2B = 165 Aa, IA=lisina posição 23 e IB= arginina

ATUALIZAÇÃO• Oficialmente, na ANVISA, há registro de alfa-

interferona, alfa-peg-interferona, lamivudina, adefovir e entecavir para tratamento da hepatite B.

• Com a Resolução RDC 53 de 22/10/2009, a ANVISA autorizou o uso off label do tenofovir para uso na hepatite B, que já foi colocado no Protocolo Clínico Oficial.

• Todos os medicamentos são disponibilizados pelo SUS.

• A alfa-peg-interferona é autorizada somente para o tratamento da hepatite B com agente Delta.

Inibidores do vírus da hepatite C– Interferona -alfa 2A + ribavirina – interferona- alfa 2A peguilada + ribavirina– interferona- alfa 2B + ribavirina– interferona- alfa 2B peguilada + ribavirina

– Combinação Interferona Peguilada + RBV = genótipos 2 e 3 (24 sem, 80%) & genótipo 1 (48 sem, 40-50%).

– Ribavirina (monoterapia): NÃO INDICADA (meta-análise 11 ECR)

FDA: 2 novos inibidores da protease do HCV (maio 2011) (ambos via oral)

Telaprevir (INCIVEK® ), in combination with peg-alfa-interferon and ribavirin, is indicated for the treatment of genotype 1 chronic hepatitis C in adult patients with compensated liver disease, including cirrhosis, who are treatment-naïve (patients who have not received interferon-based drug therapy for their infection) or who have previously been treated with interferon-based treatment and not responded adequately. Genótipo 1.The most commonly reported adverse reactions in adult subjects were rash, fatigue, pruritus, nausea, anemia, diarrhea, vomiting, hemorrhoids, anorectal discomfort, dysgeusia (taste distortion) and anal pruritis.Incivek® is a product of Vertex Pharmaceuticals & J and J.ANVISA: aprovado em 28/10/2011, SUS: 2012/2

Mecanismo de ação de ambos os fármacos: Inibição da replicação viral, através da ligação do fármaco ao sítio ativo serina da NS3 protease do HCV (Ser139), por intermédio de um grupo funcional (alfa)-cetoamida.

Boceprevir (VICTRELIS®), for patients who still have some liver function, and who either have not been previously treated with drug therapy for their hepatitis C or who have failed such treatment. Victrelis is approved for use in combination with peg-alfa-interferon and ribavirin. Genótipo 1 ( ~ 40 para 80% de sucesso!)Side effects: fatigue, anemia, nausea, headache and dysgeusia.Victrelis® is marketed by MSD (Merck, Sharpe and Dohme)ANVISA: aprovado em 25/7/2011, SUS: início 2012

Interferona Alfa

• Induz enzimas da célula hospedeira a inibir a tradução do RNA viral, causando degradação do mRNA e tRNA viral

• Liga-se a receptores de membrana na superfície das células

• PORTANTO: inibe penetração viral, desnudamento, síntese de mRNA, tradução e liberação

Interferona Alfa peguilada

• Polietilenoglicol (PEG) ligado covalentemente à interferona

• Torna a absorção mais lenta• Reduz clearance (depuração) renal• Diminui imunogenicidade da glicoproteína• Aumenta tempo de ½ vida • Doses menos frequentes (1X/semana no lugar de

3x/semana da interferona não peguilada)• Aumento significativo dos custos do tratamento

SC/custo/mês: Interferona αPeg + RBV: ~ R$ 4 mil Interferon convencional: ~ R$120,00

RIBAVIRINA

Albinterferon (Albuferon, alb-IFN) is a recombinant fusion protein drug consisting of interferon alpha (IFN-α) linked to human albumin.Conjugation to human albumin prolongs the half-life of the IFN-α to about 6 days, allowing to dose it every two to four weeks.The drug was under investigation as an alternative to pegylated IFN-α-2a for the treatment of hepatitis C. Novartis and Human Genome Sciences announced on October 5, 2010 that they will cease development of the drug.[3]

• Administração oral, IV e por aerosol;• Pode causar neutropenia e anemia• Teratogênica e mutagênica

Ribavirina

Fármacos antirretrovirais

Zidovudina

• Análogo da deoxitimidina, azidotimidina (AZT)• Entra na célula por difusão passiva • Convertido na forma trifosfato pela TK • Alvo: transcriptase reversa• Fosforilação a AZT 5’-trifosfato e incorporaçãona terminação 3’• Via IV e oral• Efeitos adversos: mielossupressão, intolerância GI, dor de cabeça

e insônia

Resistência:• Devido a mutações no gene da transcriptase reversa • Mais frequente após terapia prolongada

Inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo

Inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo

Estavudina (d4T)

Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo

•Atua na terminação da cadeia

•Gera d4T 5’-trifosfato dentro da célula

•Após perda dos fosfatos, incorpora d4T 5’-monofosfato na terminação 3’ da cadeia de DNA do vírus

Zalcitabina (ddC)

•Gera ddC 5’-trifosfato dentro da célula

•Após perda dos fosfatos, incorpora ddC 5’-monofosfato na terminação 3’ da cadeia de DNA do vírus

Lamivudina (3TC)

Também Anti-hepatite crônica B

• Alvo: TR de HIV e HBV

• Atua na terminação da cadeia pela fosforilação a 3TC 5’-trifosfato e incorporação de 3TC 5’-monofosfato na posição 3’

•Presente em associações:• c/ zidovudina: Combivir

• c/ zidovudina e abacavir: Trizivir

• Aumenta o número de células CD4+

Epivir, Zeffix

Didanosina (DDI)

Videx, VidexEC

Abacavir

•Alvo: TR do HIV

•Atua na terminação da cadeia pela fosforilação e conversão (desaminação) à 5’-trifosfato da guanosina correspondente (carbovir) e incorporação de carbovir 5’-monofosfato na posição 3’ da cadeia de DNA

Ziagen

Entricitabina

Emtriva

Adefovir

• Análogo de adenosina monofosfato • Fosforilado por quinases celulares • Mecanismo de ação: inibe a DNA polimerase

competitivamente e atua na terminação da cadeia do DNA viral

• Efeitos adversos: nefrotoxicidade• Ativo contra HIV e HBV

Inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleotídeo

Também Anti-hepatite B

Hepsera

Tenofovir

Inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleotídeo

Também Anti-hepatite B (2009)

Nevirapina

Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos

Viramune Previne transmissão do HIV de mãe para filho

Delavirdina

Rescriptor

Teratogênico

Efavirenz

Sustiva, Stocrin

Foi declarado objeto de interesse público pelo governo federal em maio de 2007. Produzido pela Farmanguinhos/Consórcio privado – lote 1 em 17/2/2009.

INIBIDORES DE PROTEASE (10)

Inibem a ação da protease do HIV (processo pós-traducional), que é o processamento proteolítico das proteínas precursoras virais em proteínas virais maduras.

Impedem a integração do DNA viral já transcrito ao núcleo do linfócito CD4+.

Trata-se de um outro mecanismo de ação, que inibe a replicação do vírus e sua capacidade de infectar novas células.

Com exceção do tipranavir (que tem uma estrutura química baseada no esqueleto de uma cumarina), a síntese de todos os outros nove baseou-se no princípio peptidomimético, ou seja, eles têm um arcabouço hidroxietileno, que mimetiza a ligação peptídica (poliproteínas gag e gag-pol), que é clivada pela protease do HIV.

Saquinavir

• Análogo sintético de substrato peptídico

• Inibidor peptidomimético da protease do HIV

• Pode causar distribuição alterada da gordura de corpo, resistência à insulina e hiperlipidemia

Inibidores de proteases

Indinavir e Ritonavir

• Mecanismo de ação igual ao do saquinavir • Mec. resistência: mediado pela expressão de

diversos substituintes aminoácidos nas proteases• Efeitos adversos: hiperbilirrubinemia

Norvir, Crixivan

Nelfinavir e Amprenavir

• Mecanismo de ação: igual ao do saquinavir • Mec. resistência: mediado pela expressão de diversos

substituintes aminoácidos nas proteases• Efeitos adversos: diarréia e flatulência • Estes agentes também podem causar distribuição

alterada da gordura de corpo, resistência à insulina e hiperlipidemia

AgeneraseProzei

Viracept

Fosamprenavir Lexiva

Darunavir e Lopinavir

• Inibem seletivamente a clivagem das poliproteínas Gag-Pol do HIV em células infectadas, impedindo a formação de partículas virais maduras

•Mecanismo de ação: igual ao do saquinavir

• Utilizados em associação com o ritonavir

Lopinavir: Kaletra

Darunavir:Prezista

Atazanavir

Mec ação: igual ao do saquinavir

Tipranavir

Aptivus

INIBIDORES DE FUSÃO

Enfuvirtida

• Ativo contra HIV-1• Mec ação: liga-se a gp41 do envelope viral, impedindo as

mudanças conformacionais necessárias para a fusão entre as membranas celular e viral

Inibidores de fusão

Fuzeon

INIBIDORES DE INTEGRASE

Raltegravir / MK 0518

Inibidores de integrase

Elvitegravir (GILEAD SCIENCES)

Inibidores de integrases

• Sem aprovação do FDA (FASE 3);

• Deverá ser usado com ritonavir para aumentar sua eficácia;

• Dose apropriada ainda não foi definida – DOSE ÚNICA;

• Nenhum efeito colateral de curto prazo foi observado.

Globoidnana A , MK-2048, GSK-572: em testes

Terapêutica combinada (AIDS, HIV+)

• Prós:– Eficácia (80-85%)– Brasil: MS/DST-AIDS – modelo internacional

• Contras:– Resistência ao(s) fármaco(s)– Vários medicamentos por dia– Reações adversas significativas– Frequente abandono do esquema posológico (ADESÃO) – Terapêutica e monitoramento dispendiosos

BRASIL: PROGRAMA MST/AIDS• Atualmente, o Brasil dispõe de 19 antiretrovirais

utilizados em esquemas terapêuticos quádruplos, sendo dois inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo + um inibidor de transcriptase reversa não-análogo de nucleosídeo + um inibidor da protease.

• Deste total, dez são produzidos no Brasil: didanosina (ddI), lamivudina (3TC), zidovudina (AZT), estavudina (d4T), nevirapina (NVP), efavirenz (EFZ), indinavir (IDV), ritonavir (RTV), tenofovir (TDF) e saquinavir (SQV), além de uma associação (AZT+3TC em um mesmo comprimido).

OUTROS

FÁRMACOS

ANTIVIRAIS

ANTIRROTAVÍRUS

• Nitazoxanide, derivado tiazolídeo

• EUA/FDA: Suspensão oral para tratamento de gastroenterites causadas por Cryptosporidium parvum e Giardia lamblia

• Últimos estágios do licenciamento para tratar gastroenterites causadas por Clostridium difficile e rotavírus.

Inibidores dos rinovírus humanos (resfriados comuns)

• Pleconaril (fase III) – negativa do FDA (metabolização via citocromo P450- interação com anticoncepcionais orais)

• Vick Primeira Proteção www.VickPrimeiraProtecao.com.br

BIBLIOGRAFIA

LITTLER, E. The past, present and future of antiviral drug discovery. Drugs, v.7, n.12, p.1104-1112, 2004.

DE CLERCQ, E. Antiviral drugs in current clinical use. J.Clin.Virol., v.30, p.115-133, 2004.

DE CLERCQ, E. Antiviral drug discovery and development: where chemistry meets with biomedicine. Antiviral Res., v.67, p.56-75, 2005.

LITTLER, E.; OBERG, B. Achievements and challenges in antiviral drugs. Antiviral Chem. Chemother., v.16, p. 155-168, 2005.

ROTTINGHAUS, S.T.; WHITLEY, R.J. Current non-AIDS antiviral chemotherapy. Expert Rev.Anti-Infect.Ther., v.5, n.2, p.217-230, 2007.

http://www.fcf.usp.br/Ensino/Graduacao/Disciplinas/Exclusivo/Inserir/Anexos/LinkAnexos/ANTIVIRAIS%20-QFI.pdf

BIBLIOGRAFIA

1. De Clercq E. The discovery of antiviral agents: Ten different compounds, ten different stories. Med Res Rev 2008; 28:929–953.2. De Clercq E. Antiviral drug discovery: Ten more compounds, and ten more stories (part B). Med Res Rev 2009; 29:571–610.3. De Clercq E. Another ten stories in antiviral drug discovery (part C): ‘‘old’’ and ‘‘new’’ antivirals, strategies, and perspectives. Med Res Rev 2009; 29:611–645.4. De Clercq E. Yet another ten stories on antiviral drug discovery (part D): Paradigms, paradoxes and paraductions. Med Res Rev 2010; 30: 667-707.5. De Clercq E. The Next Ten Stories on Antiviral Drug Discovery (Part E): Advents, Advances, and Adventures. Med Res Rev 2011; 31:118-160.

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