tratamento de infecÇÕes virais profa. cláudia maria oliveira simões cif/ccs
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TRATAMENTO DE INFECÇÕES VIRAIS
Profa. Cláudia Maria Oliveira Simões
CIF/CCS
INFECÇÕES VIRAIS
Prevenção:
– Nutrição adequada– Higiene pessoal– Vacinação– Saúde pública
• Rede pública de água
• Tratamento de esgotos
• Controle de insetos
• Práticas clínicas apropriadas
• Formação / informação
Tratamento:
– Sintomático– Potencialização do
sistema imune– Fármacos antivirais
Bactérias• Muitos antibióticos
• Altamente seletivos
X
Vírus• Poucos antivirais disponíveis
• Seletividade dificultada
• Utilizam o metabolismo do hospedeiro
• Certo grau de citotoxicidade
TRATAMENTO
O segredo é a seletividade!!!Índice de Seletividade (IS=CC50 / CI50)
• Absorção
• Distribuição
• Metabolização
• Excreção
• Toxicidade
•
•Rápido metabolismo
Terapia antiviralTerapia antiviralTerapia antiviralTerapia antiviral
BUSCANDO-SE AS MELHORES CONDIÇÕES:
Fármaco efetivo IDEAL: IS = 100-1000
Fármaco IDEAL•Amplo espectro
•Inibição completa da replicação
•Toxicidade mínima
•Deve atingir o alvo sem interferir com o sistema imune do hospedeiro
•Atividade frente a mutantes resistentes
•Solubildade & Dissolução
•Estabilidade química e metabólica
•Facilidade de absorção
TerapiaTerapia antiviralantiviralTerapiaTerapia antiviralantiviral
Não deve ser:
• Citotóxico• Carcinogênico• Alergênico• Mutagênico• Teratogênico
Descoberta de novos fármacos
Primeiros antivirais (era pré-biologia molecular): serendipity
Análogos de nucleosídeos foram desenvolvidos para inibir replicação do DNA – uso na terapia contra o câncer
Com o aumento do conhecimento sobre a replicação viral:– Desenvolvimento de fármacos que interferem em
fases específicas da replicação• Década 70: aciclovir• 1983 / HIV: anti-HIV e para tratar infecções oportunistas virais
Esponja: Cryptotethya crypta
Simple nucleic acid analogues, called spongothymidine and spongouridine, from the Caribbean sponge Cryptotethya crypta over 50 years ago (Bergmann and Feeney, 1950, 1951; Bergmann and Burke, 1955).
Esponja: Cryptotethya crypta
Fármacos antivirais com diferentes mecanismos de ação
Ação direta: virucidas ou com ação em etapa(s) da replicação viral
Ação indireta: estimulam o mecanismo de defesa do hospedeiro (imunomoduladores)
Busca de alternativas, com mecanismos de ação complementares aos dos fármacos já existentes
Especificidade pela célula infectadaEficácia
Mínimo de toxicidade
Anti-herpéticos:
aciclovir, cidofovir, docosanol, famciclovir, foscarnet, fomivirsen,
ganciclovir, idoxuridina, penciclovir, trifluridina, brivudina, valaciclovir,
valganciclovir, vidarabina
Antiinfluenza:
amantadina, oseltamivir, rimantadina, zanamivir,
peramivir
Análogos de nucleosídeos:
zidovudina, didanosina, estavudina, zalcitabina,
lamivudina, entricitabina, abacavir
Não análogos de nucleosídeos:
nevirapina, efavirenz, delavirdina
Análogos de nucleotídeos:
tenofovir, adefovir
Inibidores de protease: saquinavir, indinavir, atazanavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir,
tipranavir, darunavir, fosanprenavir
Inibidor de fusão:
enfuvirtide
Inibidores da transcriptase
reversa
Anti-retrovirais
Antivirais
Outros: imiquimod, interferons, ribavirina
Anti-hepatites: interferons+ ribavirina, lamivudina, entecavir, adefovir, tenofovir,
boceprevir, telaprevir
Inibidores de integrase: raltegravir, elvitegravir
FármacosAnti-influenza
Antiinfluenza Adamantanos:
Amantadina(1966) e Rimantadina(1993)
Inibidores da neuroaminidase: Zanamivir e Oseltamivir
Antiinfluenza
GLICOPROTEÍNASDO ENVELOPE
Zanamivir:
• Inibe a replicação dos vírus Influenza A e B
• Trata complicações pouco graves
• Via administração: inalação
• Baixa biodisponibilidade oral
Inibidores da neuroaminidase Antiinfluenza
Oseltamivir (pró-fármaco):
• Convertido em carboxilato de oseltamivir por esterases hepáticas
• Biodisponibilidade oral - Fácil administração
• Eficácia contra Influenza A (H5N1) (H1N1)
Inibidores da neuroaminidase Antiinfluenza
Antiinfluenza
Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007
Fármacos Anti-herpéticos
Uridinas
Anti-herpéticos
• Primeiro AV uso sistêmico a ser licenciado – 1960 (anticâncer)
• Obtido por fermentação de culturas de Streptomyces antibioticus • Mecanismo de ação: Ara-A, sob ação das quinases celulares, é
convertido em sua forma trifosfato ativa, que é incorporada ao DNA viral, inibindo a DNA polimerase e atuando como finalizadora da cadeia viral.
• O Ara-A não necessita da timidina quinase viral para ser fosforilado, o que o torna eficaz em casos de resistência aos demais antivirais, como o aciclovir e IDU.
• Atua contra HSV e VZV.• Efeitos adversos: náuseas, vômitos e diarréias. Neurotoxicidade
tardia com altas doses (reversível); mutagenicidade e carcinogenicidade.
• Não está disponível para uso no Brasil.
Vidarabina (9-b-D-arabinofuranosiladenina)
ou Ara-A:
Idoxiuridina (5-iodo-2-desoxiuridina) ou IDU
Anti-herpéticos
Idoxiuridina ou IDU:
• Kaufmann et al.(1962)• Tratamento da queratite por HSV, cura de até 75%. • Mecanismo de ação: incorporação de sua fração
trifosfato ao DNA viral, diminuindo a produção do vírion.
• Por ser pouco seletiva, compromete também o DNA das células do hospedeiro, produzindo vários efeitos colaterais
• Nome comercial: Herpesine® (Nikko)
Bromovinildesoxiuridina ou BVDU• Uma vez convertida em forma trifosfato, BVDU inibe a
DNA-polimerase viral, com maior afinidade pela célula infectada que pelo DNA do hospedeiro.
• Não está disponível comercialmente no Brasil.
Aciclovir
Anti-herpéticos
Gertrude Elion23/01/1918 – 21/02/1999
Prêmio Nobel de Medicina 1988
Unable to obtain a graduate research position due to her sex, she worked as a lab assistant and a high school teacher, before becoming an assistant to George H. Hitchings at the Burroughs-Wellcome pharmaceutical company (now GlaxoSmithKline). She never obtained a formal Ph.D., but she was later awarded an honorary Ph.D from George Washington University.
• 6-mercaptopurine: the first treatment for leukemia (+ tioguanine)
• Azathioprine: the first immuno-suppressive agent, for organ transplants.
• Allopurinol: for gout. • Pyrimethamine: for malaria. • Trimethoprim: for meningitis, septicemia, and
bacterial infections of the urinary and respiratory tracts. • Acyclovir : for viral herpes.
Mecanismo de ação - Aciclovir Anti-herpéticos
Pró-fármaco inativo
Fármaco ativo
A ausência do grupo 3'- hidroxila impede a incorporação dos novos nucleotídeos necessários para a síntese da cadeia de DNA viral, efetuando assim sua terminação obrigatória
Valaciclovir
– Análogo do aciclovir: L-valil éster de aciclovir – Convertido em aciclovir quando ingerido– Pró-fármaco do aciclovir:
• Mecanismo de ação igual ao do aciclovir
– Efeitos adversos: náusea, diarréia e dor de cabeça– Atua contra HSV, VZV, CMV
Anti-herpéticos
Ganciclovir
• Análogo de guanosina acíclico • Alvo: DNA polimerase viral• Atua na terminação da cadeia através de fosforilação a
GCV trifosfato e incorporação do GCV monofosfato na posição 3´da cadeia
• Monofosforilação é catalisada por uma fosfotransferase em CMV e por timidina quinase em HSV
• Efeitos adversos: mielossupressão• Atua contra HSV, CMV
Anti-herpéticos
Valganciclovir
• Pró-fármaco: monovalil éster do ganciclovir • Metabolizado por esterases intestinais e hepáticas quando
administrado por via oral• Mecanismo de ação: o mesmo do ganciclovir • Efeitos adversos: mielossupressão• Tratamento de rinite por CMV• Valcyte (BRASIL) – 60 comp. ~ R$9.000,00• 2,5 X mais caro do que o ganciclovir• Fármaco me too
Anti-herpéticos
Penciclovir
Anti-herpéticos
• Mecanismo de ação similar ao do aciclovir
• Cerca de 100X menos potente na inibição da replicação viral do que o aciclovir, mas atinge maior concentração plasmática – USO TÓPICO
• Tem maior tempo de meia-vida
• Atua contra HSV-1, -2 e VZV
•Brasil: Penvir LABIA
Fanciclovir
– Pró-fármaco do penciclovir: éster diacetilado do penciclovir
– Mecanismo de ação: igual ao do penciclovir – Não atua na cadeia terminal – Efeitos adversos: náusea, diarréia e dor de cabeça– Atua contra HSV-1, HSV-2 e VZV– Brasil: Famvir, Fanclomax, Penvir
Anti-herpéticos
Foscarnet
Anti-herpéticos
Foscarnet
• Pirofosfato inorgânico• Inibe DNA polimerase• Não precisa ser fosforilado
• Efeitos adversos: hipo- ou hipercalcemia e fosfatemia • Venda restrita hospitalar !!!
Anti-herpéticos
Fomivirsem
• Oligonucleotídeo anti-sense
• Mecanismo de ação: por ser complementar à sequência de bases, hibridiza-se e bloqueia a expressão (translação) do RNAm do CMV, inibindo a síntese de proteínas e a replicação viral
• Efeitos adversos: irritação e aumento da pressão intraocular
• Atua contra CMV(retinite – pcts AIDS)
Anti-herpéticos
Docosanol
• Tratamento tópico
• Atua contra HSV-1
• Inibe a fusão entre a célula e o vírus, evitando a entrada do vírus na célula
Anti-herpéticos
Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007
Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007
(cont.)
(cont.)
Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007
Gertrude Elion23/01/1918 – 21/02/1999
Prêmio Nobel de Medicina 1988
Unable to obtain a graduate research position due to her sex, she worked as a lab assistant and a high school teacher, before becoming an assistant to George H. Hitchings at the Burroughs-Wellcome pharmaceutical company . She never obtained a formal Ph.D., but she was later awarded an honorary Ph.D from George Washington University.
• 6-mercaptopurine: the first treatment for leukemia (+ tioguanine)
• Azathioprine: the first immuno-suppressive agent, for organ transplants.
• Allopurinol: for gout. • Pyrimethamine: for malaria. • Trimethoprim: for meningitis, septicemia, and
bacterial infections of the urinary and respiratory tracts. • Acyclovir : for viral herpes.
FÁRMACOS
ANTI-HEPATITES
Hepatites A e B: vacinação
Hepatites B/D e C: fármacos antivirais
Hepatite E: (-)
Interferons
Inibidores do vírus da hepatite B– Análogos de nucleosídeos:
Lamivudina (análogo de citosina) Entecavir (análogo de guanosina)Adefovir dipivoxil (pró-fármaco) (análogo de adenosina
monofosfato) + Tenofovir (análogo de adenosina monofosfato)
– Interferonas (1970):
Interferona-alfa 2AInterferona-alfa 2BInterferona-alfa PEGUILADA2A e 2B = 165 Aa, IA=lisina posição 23 e IB= arginina
ATUALIZAÇÃO• Oficialmente, na ANVISA, há registro de alfa-
interferona, alfa-peg-interferona, lamivudina, adefovir e entecavir para tratamento da hepatite B.
• Com a Resolução RDC 53 de 22/10/2009, a ANVISA autorizou o uso off label do tenofovir para uso na hepatite B, que já foi colocado no Protocolo Clínico Oficial.
• Todos os medicamentos são disponibilizados pelo SUS.
• A alfa-peg-interferona é autorizada somente para o tratamento da hepatite B com agente Delta.
Inibidores do vírus da hepatite C– Interferona -alfa 2A + ribavirina – interferona- alfa 2A peguilada + ribavirina– interferona- alfa 2B + ribavirina– interferona- alfa 2B peguilada + ribavirina
– Combinação Interferona Peguilada + RBV = genótipos 2 e 3 (24 sem, 80%) & genótipo 1 (48 sem, 40-50%).
– Ribavirina (monoterapia): NÃO INDICADA (meta-análise 11 ECR)
FDA: 2 novos inibidores da protease do HCV (maio 2011) (ambos via oral)
Telaprevir (INCIVEK® ), in combination with peg-alfa-interferon and ribavirin, is indicated for the treatment of genotype 1 chronic hepatitis C in adult patients with compensated liver disease, including cirrhosis, who are treatment-naïve (patients who have not received interferon-based drug therapy for their infection) or who have previously been treated with interferon-based treatment and not responded adequately. Genótipo 1.The most commonly reported adverse reactions in adult subjects were rash, fatigue, pruritus, nausea, anemia, diarrhea, vomiting, hemorrhoids, anorectal discomfort, dysgeusia (taste distortion) and anal pruritis.Incivek® is a product of Vertex Pharmaceuticals & J and J.ANVISA: aprovado em 28/10/2011, SUS: 2012/2
1
Mecanismo de ação de ambos os fármacos: Inibição da replicação viral, através da ligação do fármaco ao sítio ativo serina da NS3 protease do HCV (Ser139), por intermédio de um grupo funcional (alfa)-cetoamida.
Boceprevir (VICTRELIS®), for patients who still have some liver function, and who either have not been previously treated with drug therapy for their hepatitis C or who have failed such treatment. Victrelis is approved for use in combination with peg-alfa-interferon and ribavirin. Genótipo 1 ( ~ 40 para 80% de sucesso!)Side effects: fatigue, anemia, nausea, headache and dysgeusia.Victrelis® is marketed by MSD (Merck, Sharpe and Dohme)ANVISA: aprovado em 25/7/2011, SUS: início 2012
2
Interferona Alfa
• Induz enzimas da célula hospedeira a inibir a tradução do RNA viral, causando degradação do mRNA e tRNA viral
• Liga-se a receptores de membrana na superfície das células
• PORTANTO: inibe penetração viral, desnudamento, síntese de mRNA, tradução e liberação
Interferona Alfa peguilada
• Polietilenoglicol (PEG) ligado covalentemente à interferona
• Torna a absorção mais lenta• Reduz clearance (depuração) renal• Diminui imunogenicidade da glicoproteína• Aumenta tempo de ½ vida • Doses menos frequentes (1X/semana no lugar de
3x/semana da interferona não peguilada)• Aumento significativo dos custos do tratamento
SC/custo/mês: Interferona αPeg + RBV: ~ R$ 4 mil Interferon convencional: ~ R$120,00
RIBAVIRINA
Albinterferon (Albuferon, alb-IFN) is a recombinant fusion protein drug consisting of interferon alpha (IFN-α) linked to human albumin.Conjugation to human albumin prolongs the half-life of the IFN-α to about 6 days, allowing to dose it every two to four weeks.The drug was under investigation as an alternative to pegylated IFN-α-2a for the treatment of hepatitis C. Novartis and Human Genome Sciences announced on October 5, 2010 that they will cease development of the drug.[3]
• Administração oral, IV e por aerosol;• Pode causar neutropenia e anemia• Teratogênica e mutagênica
Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007
Ribavirina
Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007
Fármacos antirretrovirais
Zidovudina
• Análogo da deoxitimidina, azidotimidina (AZT)• Entra na célula por difusão passiva • Convertido na forma trifosfato pela TK • Alvo: transcriptase reversa• Fosforilação a AZT 5’-trifosfato e incorporaçãona terminação 3’• Via IV e oral• Efeitos adversos: mielossupressão, intolerância GI, dor de cabeça
e insônia
Resistência:• Devido a mutações no gene da transcriptase reversa • Mais frequente após terapia prolongada
Inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo
Inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo
Estavudina (d4T)
Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo
•Atua na terminação da cadeia
•Gera d4T 5’-trifosfato dentro da célula
•Após perda dos fosfatos, incorpora d4T 5’-monofosfato na terminação 3’ da cadeia de DNA do vírus
Zerit
Zalcitabina (ddC)
Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo
•Atua na terminação da cadeia
•Gera ddC 5’-trifosfato dentro da célula
•Após perda dos fosfatos, incorpora ddC 5’-monofosfato na terminação 3’ da cadeia de DNA do vírus
Hivid
Lamivudina (3TC)
Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo
Também Anti-hepatite crônica B
• Alvo: TR de HIV e HBV
• Atua na terminação da cadeia pela fosforilação a 3TC 5’-trifosfato e incorporação de 3TC 5’-monofosfato na posição 3’
•Presente em associações:• c/ zidovudina: Combivir
• c/ zidovudina e abacavir: Trizivir
• Aumenta o número de células CD4+
Epivir, Zeffix
Didanosina (DDI)
Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo
Videx, VidexEC
Abacavir
Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo
•Atua na terminação da cadeia
•Alvo: TR do HIV
•Atua na terminação da cadeia pela fosforilação e conversão (desaminação) à 5’-trifosfato da guanosina correspondente (carbovir) e incorporação de carbovir 5’-monofosfato na posição 3’ da cadeia de DNA
Ziagen
Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo
Entricitabina
Emtriva
Adefovir
• Análogo de adenosina monofosfato • Fosforilado por quinases celulares • Mecanismo de ação: inibe a DNA polimerase
competitivamente e atua na terminação da cadeia do DNA viral
• Efeitos adversos: nefrotoxicidade• Ativo contra HIV e HBV
Inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleotídeo
Também Anti-hepatite B
Hepsera
Tenofovir
Inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleotídeo
Também Anti-hepatite B (2009)
Nevirapina
Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos
Viramune Previne transmissão do HIV de mãe para filho
Delavirdina
Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos
Rescriptor
Teratogênico
Efavirenz
Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos
Sustiva, Stocrin
Foi declarado objeto de interesse público pelo governo federal em maio de 2007. Produzido pela Farmanguinhos/Consórcio privado – lote 1 em 17/2/2009.
INIBIDORES DE PROTEASE (10)
Inibem a ação da protease do HIV (processo pós-traducional), que é o processamento proteolítico das proteínas precursoras virais em proteínas virais maduras.
Impedem a integração do DNA viral já transcrito ao núcleo do linfócito CD4+.
Trata-se de um outro mecanismo de ação, que inibe a replicação do vírus e sua capacidade de infectar novas células.
Com exceção do tipranavir (que tem uma estrutura química baseada no esqueleto de uma cumarina), a síntese de todos os outros nove baseou-se no princípio peptidomimético, ou seja, eles têm um arcabouço hidroxietileno, que mimetiza a ligação peptídica (poliproteínas gag e gag-pol), que é clivada pela protease do HIV.
Saquinavir
• Análogo sintético de substrato peptídico
• Inibidor peptidomimético da protease do HIV
• Pode causar distribuição alterada da gordura de corpo, resistência à insulina e hiperlipidemia
Inibidores de proteases
Indinavir e Ritonavir
• Mecanismo de ação igual ao do saquinavir • Mec. resistência: mediado pela expressão de
diversos substituintes aminoácidos nas proteases• Efeitos adversos: hiperbilirrubinemia
Inibidores de proteases
Norvir, Crixivan
Nelfinavir e Amprenavir
• Mecanismo de ação: igual ao do saquinavir • Mec. resistência: mediado pela expressão de diversos
substituintes aminoácidos nas proteases• Efeitos adversos: diarréia e flatulência • Estes agentes também podem causar distribuição
alterada da gordura de corpo, resistência à insulina e hiperlipidemia
Inibidores de proteases
AgeneraseProzei
Viracept
Fosamprenavir Lexiva
Inibidores de proteases
Darunavir e Lopinavir
Inibidores de proteases
• Inibem seletivamente a clivagem das poliproteínas Gag-Pol do HIV em células infectadas, impedindo a formação de partículas virais maduras
•Mecanismo de ação: igual ao do saquinavir
• Utilizados em associação com o ritonavir
Lopinavir: Kaletra
Darunavir:Prezista
Atazanavir
Inibidores de proteases
Mec ação: igual ao do saquinavir
Tipranavir
Inibidores de proteases
Aptivus
INIBIDORES DE FUSÃO
Enfuvirtida
• Ativo contra HIV-1• Mec ação: liga-se a gp41 do envelope viral, impedindo as
mudanças conformacionais necessárias para a fusão entre as membranas celular e viral
Inibidores de fusão
Fuzeon
INIBIDORES DE INTEGRASE
Raltegravir / MK 0518
Inibidores de integrase
Elvitegravir (GILEAD SCIENCES)
Inibidores de integrases
• Sem aprovação do FDA (FASE 3);
• Deverá ser usado com ritonavir para aumentar sua eficácia;
• Dose apropriada ainda não foi definida – DOSE ÚNICA;
• Nenhum efeito colateral de curto prazo foi observado.
Globoidnana A , MK-2048, GSK-572: em testes
Terapêutica combinada (AIDS, HIV+)
• Prós:– Eficácia (80-85%)– Brasil: MS/DST-AIDS – modelo internacional
• Contras:– Resistência ao(s) fármaco(s)– Vários medicamentos por dia– Reações adversas significativas– Frequente abandono do esquema posológico (ADESÃO) – Terapêutica e monitoramento dispendiosos
BRASIL: PROGRAMA MST/AIDS• Atualmente, o Brasil dispõe de 19 antiretrovirais
utilizados em esquemas terapêuticos quádruplos, sendo dois inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo + um inibidor de transcriptase reversa não-análogo de nucleosídeo + um inibidor da protease.
• Deste total, dez são produzidos no Brasil: didanosina (ddI), lamivudina (3TC), zidovudina (AZT), estavudina (d4T), nevirapina (NVP), efavirenz (EFZ), indinavir (IDV), ritonavir (RTV), tenofovir (TDF) e saquinavir (SQV), além de uma associação (AZT+3TC em um mesmo comprimido).
OUTROS
FÁRMACOS
ANTIVIRAIS
ANTIRROTAVÍRUS
• Nitazoxanide, derivado tiazolídeo
• EUA/FDA: Suspensão oral para tratamento de gastroenterites causadas por Cryptosporidium parvum e Giardia lamblia
• Últimos estágios do licenciamento para tratar gastroenterites causadas por Clostridium difficile e rotavírus.
Inibidores dos rinovírus humanos (resfriados comuns)
• Pleconaril (fase III) – negativa do FDA (metabolização via citocromo P450- interação com anticoncepcionais orais)
• Vick Primeira Proteção www.VickPrimeiraProtecao.com.br
BIBLIOGRAFIA
LITTLER, E. The past, present and future of antiviral drug discovery. Drugs, v.7, n.12, p.1104-1112, 2004.
DE CLERCQ, E. Antiviral drugs in current clinical use. J.Clin.Virol., v.30, p.115-133, 2004.
DE CLERCQ, E. Antiviral drug discovery and development: where chemistry meets with biomedicine. Antiviral Res., v.67, p.56-75, 2005.
LITTLER, E.; OBERG, B. Achievements and challenges in antiviral drugs. Antiviral Chem. Chemother., v.16, p. 155-168, 2005.
ROTTINGHAUS, S.T.; WHITLEY, R.J. Current non-AIDS antiviral chemotherapy. Expert Rev.Anti-Infect.Ther., v.5, n.2, p.217-230, 2007.
http://www.fcf.usp.br/Ensino/Graduacao/Disciplinas/Exclusivo/Inserir/Anexos/LinkAnexos/ANTIVIRAIS%20-QFI.pdf
BIBLIOGRAFIA
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