síntese de chalconas substituídas e seus híbridos na busca
Post on 04-Jul-2022
5 Views
Preview:
TRANSCRIPT
UNIVERSIDADE FEDERAL DE MATO GROSSO
INSTITUTO DE CIÊNCIAS EXATAS E DA TERRA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA
GEILLY MARA SILVA DE PÁDUA
Síntese de chalconas substituídas e seus híbridos na
busca de novos herbicidas
CUIABÁ-MT
2020
GEILLY MARA SILVA DE PÁDUA
Síntese de chalconas substituídas e seus híbridos na
busca de novos herbicidas
Dissertação apresentada à
Universidade Federal de Mato Grosso,
como parte das exigências do
Programa de Pós-Graduação em
Química, para obtenção do título de
Mestre em Química, área de
concentração Química Orgânica.
Orientador: Lucas Campos Curcino
Vieira
CUIABÁ-MT
2020
Ficha Catalográfica
Agradecimentos
Às mulheres da minha vida, Lucilene, Gisele e a pequena Alice, minha mãe, irmã e
sobrinha. Por sempre me apoiar e ajudar.
Ao homem da minha vida, Marco Túlio, meu amado esposo. Por todo carinho,
conselhos, compreensão, paciência, cuidado e amor.
A minha família por entender minhas faltas nos encontros e almoços de domingo.
Ao meu orientador, Lucas por me conduzir nesse caminho árduo e belo da síntese
orgânica.
A professora Olivia por contribuir com o meu desenvolvimento acadêmico.
Aos participantes do grupo de Avaliação do Perfil químico e biológico de plantas e
fungos e aos amigos e colegas de laboratório, Matheus, Jonas, Eduardo, Angélica,
Carlos, professores Leonardo, Evandro e André. Muito obrigada pela troca de
conhecimentos e minutos de descontração.
Resumo
Os herbicidas sintéticos comumente comercializados têm sido, por anos, o
principal método de manejo de ervas daninha. Entretanto, o surgimento de resistência
a herbicidas e seus efeitos negativos a saúde e ao meio ambiente aumentaram a
preocupação social sobre seu uso e estimulou o interesse em descobrir compostos
herbicidas mais ecológicos sem impactar a produção de culturas agrícolas. Em vista
dessa necessidade, o presente trabalho realizou a síntese de uma coleção de
derivados de chalconas e as avaliou quanto a capacidade de inibir a fotossíntese por
meio do bloqueio do transporte de elétrons. Na primeira parte dessa pesquisa, utilizou-
se a condensação de Claisen Schmidt para sintetizar chalconas com diferentes
substituintes podendo ser grupos doadores ou receptores de elétrons (55a-m), e os
rendimentos variaram de 27-98%. A atividade herbicida das chalconas foi determinado
por três ensaios. Em um ensaio preliminar, fez-se medidas da fluorescência da
clorofila a dos discos de espinafre após exposição a 100µM dos compostos 55a-m, a
fim de fazer uma pré-seleção de compostos mais ativos. As substâncias 55a, 55d,
55g, 55i, 55j, 55k e 55l, que foram as mais ativas no ensaio semi in vivo, seguiram
para o teste in vivo realizado na espécie Ipomoea grandifolia. As chalconas 55a, 55d,
55g, 55k-l demonstraram ser inibidoras do fluxo de elétrons no FSII e FSI provocando
uma diminuição na produção de biomassa em plantas daninhas I. grandfolia, sendo
os compostos 55a e 55g nas concentrações são seletivos para a cultura de milho e
os compostos 55a e 55l seletivos para a cultura de feijão. O entendimento do
mecanismo de ação destes compostos é de grande contribuição nesta área, pois não
há relatos na literatura de estudos empregando essas chalconas como inibidoras da
fotossíntese.Na segunda parte, as chalconas 55e e 55j foram reduzidas para seu uso
subsequente na reação multicomponente para formar a chalcona hidrotriazina 57 que
foi obtida com 90% de rendimento. Uma metodologia reacional foi desenvolvida a
partir da reação de substituição nucleofílica aromática entre a chalcona 55k e o indol
62 para produzir o híbrido chalcona-indol 63 com 58% de rendimento, composto ainda
não relatado na literatura. Estudos da atividade herbicida dos compostos híbridos
moleculares formados será o próximo passo para conclusão desse trabalho.
Palavras-chave: Chalcona. Herbicida. Fotossistema II.
Abstract
For several years, the commonly marketed synthetic herbicides have been the
main method of weed management. However, the emergence of herbicide resistance
and its negative effects on both health and the environment induced an increased
social concern about its use and stimulated the interest in discovering ecological
herbicidal compounds without compromising the production of agricultural culture.
Considering this need, the present study synthesized a collection of chalcone
derivatives and evaluated their ability to inhibit photosynthesis by blocking electron
transport. In the first part of this study, Claisen Schmidt condensation was used to
synthesize chalcones with different substituents, grouped in either electron donor or
receptor donor (55a-m), and the yields ranging between 27-98%. The herbicidal
activity of chalcones was determined by three tests. In a preliminary test,
measurements of a chlorophylls fluorescence in spinach discs were made after
exposing the compounds 55a-m to 100μM, in order to make a pre-selection of more
active compounds. The substances 55a, 55d, 55g, 55i, 55j, 55k and 55l were the most
active compounds in the semi in vivo test and therefore were forwarded to the in vivo
test performed on the species Ipomoea grandifolia. Chalcones 55a, 55d, 55g and 55k-
l have been shown to inhibit electron flow in FSII and FSI causing a decrease in the
biomass production of the weed I. grandfolia. Among those, the compounds 55a and
55g are selective for maize cultivation while compounds 55a and 55l are selective for
bean cultivation. The elucidation of the mechanism of action of these compounds may
be considered a relevant contribution in this area, since there are no reports in the
literature about the use of these chalcones as photosynthesis inhibitors. In the second
part of this study, chalcones 55e and 55j were reduced for their subsequent use in the
multicomponent reaction to form chalcone hydrotriazine 57, which was obtained with
90% yield. A reaction methodology was developed using the nucleophilic aromatic
substitution reaction with chalcone 55k and indole 62 producing the hybrid chalcone-
indole 63 with 58% yield, a compound not yet reported in the literature. In order to
conclude the present study, the next step will focus on elucidating the herbicidal activity
of the formed molecular hybrid compounds.
Keywords: Chalcone. Herbicide. Photosystem II.
Lista de Figuras
Figura 1-Núcleo fundamental das estruturas chalcônicas. .................................................. 19
Figura 2-Chalconas isoladas das raízes da Pongamia pinnata. .......................................... 20
Figura 3-Chalcona isolada do fungo endofítico Ceriporia lacerata. ...................................... 20
Figura 4-Projeções de Newman da reação de eliminação E1cb.......................................... 24
Figura 5-Exemplos de atividades biológicas de Chalconas. ................................................ 25
Figura 6-Exemplos de híbridos moleculares contendo chalcona. ........................................ 26
Figura 7-Híbridos moleculares de fusão chalcona-indol. ..................................................... 28
Figura 8-Híbridos chalcona-indol 38-40............................................................................... 29
Figura 9-Estrutura dos herbicidas mais comercializados. .................................................... 30
Figura 10-Esquema representando o fluxo de elétrons nos fotossistemas I e II. ................. 31
Figura 11-Compostos carbonílicos α,β-insaturados inibidores da fotossíntese. .................. 31
Figura 12-Derivados indólicos com atividade herbicida. ...................................................... 33
Figura 13-Híbrido entre herbicidas do grupo sulfonilureia e triazina. ................................... 34
Figura 14-Gráfico dos valores do parâmetro PIabs ensaio semi in vivo. ............................. 48
Figura 15-Gráfico de radar dos compostos 55a, 55d, 55g e 55k......................................... 48
Figura 16-Dados de parâmetros fenomenológicos da fluorescência da Chl a dos compostos
55a, 55d, 55g e 55k............................................................................................................. 50
Figura 17-Gráfico do PIabs referente as leituras feitas após 24 h de contato dos compostos
com a I. grandifolia. ............................................................................................................. 51
Figura 18-Gráfico do PIabs referente as leituras feitas após 72 h de contato dos compostos
com a I. grandifolia. ............................................................................................................. 51
Figura 19-Gráfico de radar dos compostos 55a, 55d, 55g, 55j-l na concentração de 50µM
após 24h de contato dos compostos com a I. grandifolia. .................................................... 52
Figura 20-Dados Biomassa seca na cultura de milho. ......................................................... 54
Figura 21-Dados Biomassa seca na cultura de feijão. ......................................................... 55
Figura 22-Espectro de IV dos compostos 55e e 56a. .......................................................... 56
Figura 23-Dados de RMN de 1H do composto 54k. ............................................................ 63
Figura 24-Íons imínium 65 e 66. .......................................................................................... 64
Figura 25-Espectro de RMN 1H do composto 55a (CDCl3). ................................................. 81
Figura 26-Espectro de RMN 13C do composto 55a (CDCl3). ................................................ 81
Figura 27-Espectro de IV do composto 55a. ....................................................................... 82
Figura 28-Espectro de RMN 1H do composto 55b (CDCl3). ................................................. 82
Figura 29-Espectro de RMN 13C do composto 55b (CDCl3). ............................................... 83
Figura 30-Espectro de IV do composto 55b. ....................................................................... 83
Figura 31-Espectro de RMN 1H do composto 55c (CDCl3). ................................................. 84
Figura 32-Espectro de RMN 13C do composto 55c (CDCl3). ................................................ 84
Figura 33-Espectro de IV do composto 55c. ....................................................................... 85
Figura 35-Espectro de RMN 13C do composto 55d (CDCl3). ............................................... 86
Figura 36-Espectro de IV do composto 55d. ....................................................................... 86
Figura 37-Espectro de RMN 1H do composto 55e (CDCl3). ................................................. 87
Figura 38-Espectro de RMN 13C do composto 55e (CDCl3). ................................................ 87
Figura 39-Espectro de IV do composto 55e. ....................................................................... 88
Figura 40-Espectro de RMN 1H do composto 55f (CDCl3). .................................................. 88
Figura 41-Espectro de RMN 13C do composto 55f (CDCl3). ................................................ 89
Figura 42-Espectro de IV do composto 55f. ........................................................................ 89
Figura 43-Espectro de RMN 1H do composto 55g (CDCl3). ................................................. 90
Figura 44-Espectro de RMN 13C do composto 55g (CDCl3). ............................................... 90
Figura 45-Espectro de IV do composto 55g. ....................................................................... 91
Figura 46-Espectro de RMN 1H do composto 55h (CDCl3). ................................................. 91
Figura 47-Espectro de RMN 13C do composto 55h (CDCl3). ............................................... 92
Figura 48-Espectro de IV do composto 55h. ....................................................................... 92
Figura 49-Espectro de RMN 1H do composto 55i (CDCl3). .................................................. 93
Figura 50-Espectro de RMN 13C do composto 55i (CDCl3). ................................................. 94
Figura 51-Espectro de IV do composto 55i. ........................................................................ 94
Figura 52-Espectro de RMN 1H do composto 55j (CDCl3). .................................................. 94
Figura 53-Espectro de RMN 13C do composto 55j (CDCl3). ................................................. 95
Figura 54-Espectro de IV do composto 55j. ........................................................................ 95
Figura 55-Espectro de RMN 1H do composto 55k (CDCl3). ................................................. 96
Figura 56-Espectro de RMN 13C do composto 55k (CDCl3). ................................................ 96
Figura 57-Espectro de IV do composto 55k. ....................................................................... 97
Figura 58-Espectro de RMN 1H do composto 55l (CDCl3). .................................................. 97
Figura 59-Espectro de RMN 13C do composto 55l (CDCl3). ................................................. 98
Figura 60-Espectro de IV do composto 55l. ........................................................................ 98
Figura 61-Espectro de RMN 1H do composto 55m (CDCl3). ................................................ 99
Figura 62-Espectro de RMN 13C do composto 55m (CDCl3). .............................................. 99
Figura 63-Espectro de IV do composto 55m. .................................................................... 100
Figura 64-Espectro de IV do composto 56a. ..................................................................... 100
Figura 65-Espectro de IV do composto 56b. ..................................................................... 101
Figura 66-Espectro de RMN 1H do composto 57 (CD3OD). ............................................... 101
Figura 67-Espectro de RMN 13C do composto 57 (CD3OD). .............................................. 102
Figura 68-Espectro de IV do composto 57. ....................................................................... 103
Figura 69-Espectro de RMN 1H do composto 63 (CDCl3). ................................................. 103
Figura 70-Espectro de RMN 13C do composto 63 (CDCl3)................................................. 104
Figura 71-Espectro de IV do composto 63. ....................................................................... 104
Figura 72-Espectro de RMN 1H do composto 53j (CDCl3). ................................................ 105
Figura 73-Espectro de RMN 13C do composto 53j (CDCl3). ............................................... 105
Lista de Esquemas
Esquema 1-Chalcona preparada a partir de reação de acoplamento cruzado do tipo Suzuki.
............................................................................................................................................ 21
Esquema 2-Obtenção de chalcona através de reação de acoplamento cruzado do tipo Heck.
............................................................................................................................................ 21
Esquema 3-Síntese de uma variedade de chalconas por meio de reação modificada da
olefinação de Julia-Kociensk. ............................................................................................... 22
Esquema 4-Reação de Wittig. ............................................................................................. 22
Esquema 5-Adição aldólica de Mukaiyama entre uma acetofenona e um benzaldeído
promovida por uma mistura de TMSOTf e i-Pr2NEt. ............................................................. 23
Esquema 6-Reação de Claisen-Schmidt. ............................................................................ 23
Esquema 7-Mecanismo da condensação de Claisen-Schmidt. ........................................... 24
Esquema 8-Compostos hidrotriazina-chalcona ligado por dietér. ........................................ 27
Esquema 9-Reação de Ng para obter o híbrido chalcona-hidrotriazina. .............................. 27
Esquema 10-Síntese do composto 37. ............................................................................... 29
Esquema 11-Sintese das chalconas 55a-m. ....................................................................... 36
Esquema 12-Síntese da chalcona reduzida 56a-b. ............................................................. 40
Esquema 13-Reação para obter o híbrido 57. ..................................................................... 40
Esquema 14-Reação para obter o híbrido 63. ..................................................................... 41
Esquema 15-Síntese da chalcona reduzida 56. .................................................................. 56
Esquema 16-Mecanismo reacional de redução do composto 56......................................... 57
Esquema 17-Reação multicomponente para obter o híbrido chalcona-hidrotriazina. .......... 57
Esquema 18-Mecanismo reacional para a formação do composto 57. ............................... 59
Esquema 19-Tentativa de síntese dos compostos 60 e 61. ................................................ 59
Esquema 20-Mecanismos de formação do híbrido chalcona-indol 63. ................................ 63
Esquema 21-Tentativa de síntese do composto 64a-b. ...................................................... 63
Esquema 22-Mecanismo proposto para formação do composto 65. ................................... 64
Esquema 23-Mecanismo proposto para formação do composto 54k. ................................. 65
Lista de Tabelas
Tabela 1-Parâmetros fotossintéticos utilizados na análise dos gráficos de radar. ................ 43
Tabela 2-Síntese dos derivados de chalcona 55a-m. .......................................................... 45
Tabela 3-Dados de biomassa da I. grandifolia tratadas com os compostos 55a, 55d, 55g, 55i,
55j, 55k e 55l nas concentrações de 50 e 100 µM. .............................................................. 53
Tabela 4-Otimização das condições reacionais para obtenção do composto 63. ................ 60
Lista de Símbolos e abreviaturas
ABS/RC: rendimento quântico do transporte de elétrons
ACN: Acetonitrila
CCD: cromatografica em camada delgada
Chl a: clorofila a
d: dubleto
DBU: 1,8-diazobiciclo[5,4,0]undec-7-eno
DCMU: 3-(3,4-diclorofenil)-1,1-dimetilureia
DI0/RC: dissipação de energia não fotoquímica por centro de reação
DMEDA: 1,2-dimetiletilenodiamina
DMF: dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfoxido
DPBP: 2,2'-bis(difenilfosfina)bifenil
DPPF: 1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno
Dppp: 1,3-bis(difenilfosfina)propano
EPSPs: enol-piruvilshiquimato-fosfato sintase
E1cb: eliminação unimolecular via carbânion
ET0: transporte de elétrons por centro de reação
FAO: Organização das Nações Unidas para Alimentação e Agricultura
FSI: fotossistema I
FSII: fotossistema II
HPPD: p-hidroxifenilpiruvato dioxigenase
IBAMA: Instituto Brasileiro do Meio Ambiente e dos Recursos Naturais Renováveis
IV: infravermelho
J: constante de acoplamento
Kn: constante ‘de-excitação’ não fotoquímica
m: multipleto
OMS: Organização Mundial da Saúde
PEPC: Fosfoenolpiruvato carboxilase
PIabs: Índice de desempenho
PI(csm): Índice de desempenho da redução dos centros reacionais em tmax
PItotal: Desenpenho total
ppm: parte por milhão
PSIo: Rendimento quântico da probabilidade (em t = 0) do transporte de elétrons
além do QA-
QA: plastoquinona A
QB: plastoquinona B
RE0/RC: Fluxo de elétrons na redução por centro de reação
RMN: ressonância magnética nuclear
RNA-seq: ácido ribonucleico sequencial
s: singleto
SET: single eletron transfer (transferência de um elétron)
SINDVEG: Sindicato Nacional da Indústria de Produtos para Defesa Vegetal
sl: singleto largo
t: tripleto
THF: tetraidrofurano
TMSOTf: triflato de trimetilsilano
TR0/RC: fluxo de energia capturada por centro de reação
Vj: fluorescência variável relativa na banda J (2 ms)
δ: deslocamento químico
ΦEo: Rendimento quântico do transporte de elétrons de QA a QB
ψEo: Rendimento quântico do transporte de elétrons em (t=0)
ΦRo: rendimento quântico do transporte de elétrons em (t=0) no FSI
δRo: Rendimento quântico do transporte de elétrons intersistema no FSI
Sumário 1- Introdução ..................................................................................................................... 15
2-Objetivos .......................................................................................................................... 18
2.1Geral ........................................................................................................................... 18
2.2 Específicos ................................................................................................................. 18
Parte I .............................................................................................................................. 18
Parte II ............................................................................................................................. 18
3-Revisão da literatura ......................................................................................................... 19
3.1 Chalconas .................................................................................................................. 19
3.2 Síntese de chalconas ................................................................................................. 20
3.2.1 Reações de acoplamento cruzado .......................................................................... 20
3.2.2 Reações de olefinação ............................................................................................ 21
3.2.3 Reações de condensação aldólica .......................................................................... 22
3.3 Hibridização Molecular ............................................................................................... 25
3.3.1 Híbridos moleculares chalcona-hidrotriazina ........................................................... 26
3.3.2 Híbridos moleculares chalcona indol ....................................................................... 28
3.4 Herbicidas .................................................................................................................. 29
3.4.1 Atividade herbicidas de chalconas ........................................................................... 31
3.4.1 Atividade herbicidas de compostos indólicos ........................................................... 33
3.4.1 Atividade herbicidas de triazinas ............................................................................. 33
4- Procedimento experimental ............................................................................................. 35
4.1 Aspectos gerais .......................................................................................................... 35
4.2 Síntese das chalconas 55a-m .................................................................................... 36
(E)-chalcona (55a)116 .................................................................................................... 36
(E)-3-(4-bromofenil)-1-fenilprop-2-en-1-ona (55b)116 ..................................................... 36
(E)-1-(4-bromofenil)-3-fenilprop-2-en-1-ona (55c)117 ..................................................... 37
(E)-1-(4-nitrofenil)-3-fenilprop-2-en-1-ona (55d)118 ........................................................ 37
(E)-3-(4-nitrofenil)-1- fenilprop-2-en-1-ona (55e)117 ....................................................... 37
(E)-3-(4-bromofenil)-1-(4-metóxifenil)prop-2-en-1-ona (55f)119 ...................................... 37
(E)-3-(4-bromofenil)-1-(4-fluorofenil)prop-2-en-1-ona (55g)120 ....................................... 38
(E)-3-(4-bromofenil)-1-(4-nitrofenil)prop-2-en-1-ona (55h)120 ......................................... 38
(E)-1-(4-bromofenil)-3-(4-metóxifenil)prop-2-en-1-ona (55i)119 ...................................... 38
(E)-1-(4-bromofenil)-3-(4-nitrofenil)prop-2-en-1-ona (55j)121 .......................................... 38
(E)-3-(4-(dimetilamino)fenil)-1-(4-fluorfenil)prop-2-en-1-one (55k)122 ............................. 39
(E)-3-(4-bromofenil)-1-(piridin-3-il)prop-2-en-1-ona (55l)123 ........................................... 39
(E)-1-(4-bromofenil)-3-(furan-2-il)prop-2-en-1-ona (55m)124 .......................................... 39
4.3 Síntese do composto 56a-b125 .................................................................................... 40
(E)-3-(4-aminofenil)-1-fenilprop-2-en-1-ona (56a)70 ....................................................... 40
(E)-3-(4-aminofenil)-1-(-4-bromofenil)prop-2-en-1-ona (56b)70 ...................................... 40
4.4 Síntese do composto 57126 ......................................................................................... 40
(E)-3-(4-(4,6-diamino-2,2-dimetil-1,3,5-triazin-1(2H)-il)fenil)-1-fenilprop-2-en-1-ona (57) 70
..................................................................................................................................... 41
4.5 Síntese do composto 63 122 ........................................................................................ 41
(E)-1-(4-(1H-indol-3-il)fenil)-3-(4-(dimetilamino)fenil)prop-2-en-1-ona (63) .................... 42
4.6 Ensaio preliminar de inibição da fotossíntese (semi in vivo) 127 .................................. 42
4.7 Ensaio in vivo ............................................................................................................. 43
4.8 Análise estatística ...................................................................................................... 44
5-Resultados e Discussões.................................................................................................. 45
5.1-Síntese dos chalconas 55a-m .................................................................................... 45
5.2 Avaliação da atividade herbicida ................................................................................ 47
5.2.1 Avaliação da inibição da fotossíntese em ensaio semi in vivo ................................. 47
5.2.2 Avaliação da atividade herbicida em ensaios in vivo ............................................... 50
5.2.2.1 Fluorescência da Chl a ..................................................................................... 50
5.2.2.2 Biomassa seca .................................................................................................. 52
5.4 Síntese dos híbridos moleculares chalcona-hidrotriazina ........................................... 56
5.5 Síntese dos híbridos moleculares chalcona-indol ....................................................... 60
6. Conclusões e Perspectivas .............................................................................................. 66
7. Referências bibliográficas ................................................................................................ 68
8- Anexo I-Espectros de RMN 1H, 13C e IV ........................................................................ 81
15
1- Introdução
O aumento da população mundial tem elevado a demanda de alimentos,
fazendo-se necessário o aperfeiçoamento dos métodos de produção. Neste contexto,
novas tecnologias têm sido desenvolvidas e empregadas para ampliar a produtividade
das lavouras assim como melhorar a qualidade dos alimentos. Para atender a
demanda agrícola, novas tecnologias são desenvolvidas, como o aperfeiçoamento de
máquinas e equipamentos para plantio colheita e monitoramento; criação de espécies
transgênicas com maior resistência ao ataque por pragas e patógenos; assim como
no desenvolvimento de agrotóxicos para mitigar ou até mesmo eliminar os danos
causados por agentes nocivos.1
Agrotóxicos, segundo a lei 7.802/1989, são produtos químicos naturais ou
sintéticos usados para matar insetos, microrganismos, ervas daninhas, dentre outros.
A justificativa para seu uso é o controle de doenças causadas por essas pragas ou o
crescimento de plantas indesejáveis, tanto no ambiente rural como no urbano.
O uso de agrotóxico no Brasil tem aumentado substancialmente desde 1990
devido ao aumento de áreas cultivadas desde então.2 Em termos de consumo de
defensivos agrícolas por região no Brasil, segundo boletim do Ministério do Meio
Ambiente (IBAMA), no ano de 2018, o maior consumidor foi o Centro-Oeste que
comprou 177.699,36 toneladas de ingredientes ativos. Em que, o estado de Mato
Grosso é o que utiliza mais da metade desses produtos.2
O crescimento do consumo de herbicidas causa preocupação no setor da
saúde, uma vez que a exposição aos agrotóxicos provoca doenças agudas, que são
aquelas que surgem com pouco tempo de contato com os agrotóxicos, ou doenças
crônicas, que são aquelas que se manifestam após um prolongado período de
contanto com essas substâncias. 3
Segundo a organização mundial de saúde (OMS), observa-se um aumento no
número de notificações de intoxicações por agrotóxico no período de 2007 a 2015.
Esse aumento foi de 139% nos casos de intoxicação nesse período, em que foram
registrados 25.000 casos, sendo registradas 1.186 mortes. Porém o próprio órgão
ressalta que a subnotificação de casos de intoxicação é da ordem de 1:50, ou seja,
para cada um caso que é notificado, outros 50 não são, indicando que a contabilidade
de intoxicados pelo contato direto ou indireto com agrotóxicos é ainda maior do que
os que se tem registrado.4
16
O clima tropical do país favorece a proliferação de plantas daninhas, o que
torna o país um grande consumidor de herbicidas. Dados do sindicato nacional da
indústria de produtos para defesa vegetal (SINDVEG) mostram que em 2017, os
herbicidas representaram 60% do total de agroquímicos utilizados no país.5
O uso continuado de um mesmo herbicida pode levar ao surgimento de plantas
resistentes ao agroquímico. Essa resistência é causada por um fator natural visto que
as plantas evoluem e acabam se adaptando as condições do ambiente. Por isso,
plantas resistentes necessitam de doses maiores ou até mesmo o uso de outros
herbicidas para o seu controle, aumentando os custos de produção e o consumo
desses produtos.6
Considerando as estatísticas sobre o uso indiscriminado de herbicidas, é
necessário e indispensável a busca de alternativas para a substituição dos herbicidas
comercializados atualmente, como o desenvolvimento de novas substâncias que não
sejam tão nocivas ao ambiente e à saúde humana. A busca por novos produtos com
maior seletividade e menor toxicidade torna-se uma interessante ferramenta de
pesquisa nesta área.7
Muitos trabalhos investigam compostos com potencial de ação herbicida para
o manejo alternativo de plantas daninhas. Tanto extratos como compostos isolados
de plantas ou microrganismo que apresentam alelopatia são apresentados como
herbicidas naturais.8–14 Isso porque as plantas e microrganismos produzem diversos
metabólitos de defesa, incluindo compostos fitotóxicos que servem para impedir o
crescimento de outras plantas que venham nascer a sua volta e lhe trazer algum tipo
de prejuízo.13 Assim, a síntese de moléculas baseadas em produtos naturais tem sido
explorada na busca por compostos com atividade herbicida e que apresentem baixa
toxicidade.15
A síntese orgânica de novos compostos para serem usados no controle de
crescimento de plantas daninha tem sido descrita por vários autores, e essas
substâncias apresentam diversos mecanismos de ação herbicida.16–19 No entanto,
compostos com atividade na inibição da fotossíntese são pouco explorado por
trabalhos de síntese orgânica de compostos com atividade herbicida. Substâncias que
inibem o funcionamento normal da fotossíntese são seletivas a ação em plantas, uma
vez que somente elas realizam fotossíntese. Por isso, compostos com esse tipo de
mecanismo podem ser menos agressivos a saúde humana.20
17
Portanto, a proposta desse trabalho é o desenvolvimento de metodologias
sintéticas para a obtenção de compostos derivados de produtos naturais, chalconas e
seus híbridos com compostos nitrogenados, assim como a avaliação da atividade
herbicidas destas moléculas com ação na inibição da fotossíntese e que atendam às
necessidades agroecológicas.
18
2-Objetivos
2.1Geral
Sintetizar uma coleção de derivados de chalconas empregando metodologias
descritas na literatura e/ou desenvolvimento de novas metodologias, e avaliar os
compostos sintetizados frente a inibição da fotossíntese.
2.2 Específicos
Parte I
• Sintetizar uma coleção de derivados chalconas;
• Caracterizar os compostos sintetizados pelas técnicas de espectroscópicas de
infravermelho (IV) e ressonância magnética nuclear (RMN) de 1H e 13C;
• Avaliar os compostos sintetizados na inibição do fotossistema II (FSII) e
fotossistema I (FSI) em ensaios usando discos de espinafre (ensaio preliminar);
• Avaliar os compostos mais ativos em ensaios in vivo empregando a planta
daninha Ipomoea grandifolia;
• Realizar ensaios de seletividade dos compostos mais ativos.
Parte II
• Sintetizar híbridos moleculares chalconas-hidrotriazina;
• Desenvolver uma metodologia para a síntese de híbridos chalconas-indol;
19
3-Revisão da literatura
3.1 Chalconas
A estrutura química de uma chalcona é caracterizada por um cetona α,β–
insaturada, onde há a presença de dois anéis aromáticos A e B ligados por três
carbonos, sendo uma porção enona conjugada a uma insaturação (Figura 1).21 A
chalcona possui um sistema de elétrons π deslocalizados em ambos os anéis
benzeno. Moléculas com esse sistema tem uma maior probabilidade de passar por
reações de transferência de elétrons.22
Figura 1-Núcleo fundamental das estruturas chalcônicas.
As chalconas são naturalmente produzidas por diversas plantas e
microrganismos e participam da biossíntese de flavonoides e isoflavonoides.23 São
comumente encontradas em alimentos como frutas, legumes, especiarias, chás,
dentre outros.24
Wen e colaboradores isolaram das raízes da Pongamia pinnata (L.) Pierre 52
flavonóides, dentre eles 12 chalconas.25 Dos compostos obtidos, 10 apresentaram
efeitos inibitórios significativos contra a produção de óxido nítrico (NO) produzido por
lipopolissacarideos (LPS) em células microgliais (BV-2), quando comparadas ao
controle positivo, dexametasona®. Das chalconas isoladas, as moléculas 2-5
destacaram-se na atividade anti-inflamatória com valores de IC50 variando de 5,3 e
8,1 µM (Figura 2).
20
Figura 2-Chalconas isoladas das raízes da Pongamia pinnata.
Wang e colaboradores demonstraram que o fungo endofítico Ceriporia lacerata
extraído da planta hospedeira Cleistocalyx operculatus produz a chalcona (E)-1-(2,4-
diidroxi-6-metoxi-3,5-dimetilfenil)-3-fenilprop-2-en-1-ona (6), a qual foi identificada por
cromatografia líquida acoplado ao espectro de massa de alta resolução e por
comparação com padrão de referência autêntico (Figura 3).26
Figura 3-Chalcona isolada do fungo endofítico Ceriporia lacerata.
3.2 Síntese de chalconas
3.2.1 Reações de acoplamento cruzado
Dentre as diversas metodologias empregadas na síntese de chalconas, é
possível destacar as reações de acoplamento cruzado. Eddarir e colaboradores
utilizaram a reação de Suzuki para a obtenção da chalcona (9) partindo haletos de
acila (7) e um ácido p-metóxifenilborônico (8) na presença de um catalisador de
paládio, carbonato de césio e tolueno. A reação ocorreu em temperatura de refluxo
por 4 horas em atmosfera de argônio (Esquema 1). 27
21
Esquema 1-Chalcona preparada a partir de reação de acoplamento cruzado do tipo Suzuki.
A reação de Heck, um acoplamento cruzado entre haletos de arila e olefinas
também pode ser utilizado para a obtenção de chalconas. Zhang e colaboradores
realizaram a reação de Heck empregando diferentes haletos de arila e 1-fenilprop-2-
en-1-ona (10) com [(cinnamil)PdCl]2 como catalisador, dppp (1,3-
Bis(difenilfosfino)propano) como ligante, Et3N como base em tolueno a 100 °C por 20h
para a obtenção da chalcona (1) (Esquema 2).28
Esquema 2-Obtenção de chalcona através de reação de acoplamento cruzado do tipo Heck.
3.2.2 Reações de olefinação
Outra possibilidade sintética utilizada para obter chalconas são as reações de
olefinação. Kumar e colaboradores descrevem a síntese de chalconas e flavonas a
partir de uma modificação da reação de olefinação de Julia- Kociensk, que envolve o
acoplamento direto de heteroarilsulfonas com compostos carbonílicos. A nova
metodologia desenvolveu o composto 2-(benzo [d]tiazol-2-ilsulfonil)-1-feniletanonas
(11) como novo reagente para olefinação com derivados de aldeídos na presença de
base e solvente apropriado. A otimização reacional mostrou que rendimentos entre 24
e 88% do produto foram obtidos usando 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU)
como base e tetrahidrofurano (THF) como solvente (Esquema 3). 29
22
Esquema 3-Síntese de uma variedade de chalconas por meio de reação modificada da olefinação de Julia-Kociensk.
Bustmann e Arnason utilizaram a reação de Wittig para obter chalcona a partir
de trifenil benzoil metileno fosforano (12) e benzaldeído, que exigiu 3 dias de refluxo
em benzeno e 30h em THF com rendimento de 70% (Esquema 4).30 Novas pesquisas
demostraram que o tempo de reação pode ser drasticamente reduzido quando
utilizado micro-ondas.31
Esquema 4-Reação de Wittig.
3.2.3 Reações de condensação aldólica
A condensação aldólica é uma importante estratégia para formação de ligação
carbono-carbono, que é útil na construção de chalconas. Como exemplo, temos a
reação de adição aldólica de Mukaiyama, uma reação de condensação nucleofílica de
enol silanos a compostos carbonílico catalisado por ácido de Lewis.32 Downey e
coautores relatam que a reação de Mukaiyama entre cetonas, ésteres e amidas com
aldeídos aromáticos promovida pelo uso de aminas terciarias e
trifluorometanossulfonato de trimetilsilil-(TMSOTf) para formar chalconas e cinematos.
A mistura TMSOTf/i-Pr2Net viabilizou a reação entre a acetofenona (13) e o
benzaldeído (14) para formar chalcona. Essa reação foi possível devido a formação
do intermediário -sililoxicarbonil, comprovado pela análise de RMN 1H da mistura
reacional após 1 hora de reação. O espectro de RMN 1H mostrou a presença do
intermediário, acetofenona e chalcona. Com base nos resultados dessa análise os
autores propuseram um mecanismo em que a conversão da acetofenona em enol
silano ocorre facilmente na presença de TMSOTf e da base, em que o TMSOTf
23
residual catalisa a adição do enol silano ao benzaldeído, que em seguida ocorre uma
eliminação para produzir a chalcona (1) com 90% de rendimento (Esquema 5).33
Esquema 5-Adição aldólica de Mukaiyama entre uma acetofenona e um benzaldeído promovida por uma mistura de TMSOTf e i-Pr2NEt.
Dentre as abordagens empregadas no preparo de chalconas, a condensação
de Claisen-Schmidt é a reação que apresenta mais relatos na literatura.34 Essa reação
é eficiente uma vez que utiliza condições reacionais brandas, catalisadores e
solventes acessíveis, além de uma versatilidade de combinação de reagentes
comerciais que viabiliza sintetizar chalconas com enorme diversidade estrutural.35–38
A reação de Claisen-Schmidt ocorre entre derivados de acetofenona e
benzaldeídos para formar uma cetona ,-insaturada. A reação é geralmente
catalisada por base e o metanol ou etanol são comumente usados como solvente
(Esquema 6).39
Esquema 6-Reação de Claisen-Schmidt.
O mecanismo da reação de Claisen-Schmidt inicia com a desprotonação da
acetofenona (I), formando o íon enolato (II), o qual é estabilizado por ressonância. Por
meio de uma adição nucleofílica, o íon enolato ataca a carbonila do benzaldeído (III)
formando um alcóxido (IV). O alcóxido é protonado pela água formando um produto
β-hidróxicetona (V). A reação prossegue por um mecanismo de reação de eliminação
do tipo E1cb , em duas etapas: Na primeira, a base abstrai um próton α à carbonila,
resultando no íon (VI) que, na segunda etapa, forma uma ligação π e elemina o grupo
hidroxila, para formação da cetona α,β–insaturada (VII) (Esquema 7).40
24
Esquema 7-Mecanismo da condensação de Claisen-Schmidt.
As chalconas podem apresentar estereoisômeros Z ou E, sendo o isômero E
mais estável termodinamicamente. A formação do isômero E pode ser explicada na
etapa de eliminação (etapa VI) do mecanismo da condensação de Claisen-Schmidt.
A conformação anti-periplanar entre carbonila e o grupo fenil é a mais estável e
favorece a formação do estereoisômero de conformação E (Figura 4).41
Figura 4-Projeções de Newman da reação de eliminação E1cb.
A ampla diversidade estrutural de chalconas reflete em uma grande variedade
de aplicações biológicas. As chalconas têm propriedades farmacológicas como
antiviral (15),42 anti-inflamatória (16),43 antitumoral (17)44,45, dentre outras.44–51 As
chalconas também exibem atividade frente pragas como inseticida em Plutella
xylostella (18) 52, larvicida em Aedes aegypti (19) 53 e herbicida em que inibi a 4-
Coumarate: Coenzima A ligase (4CL) ou interrompe a função mitocondrial de pantas
(1)54,55 (Figura 5).
25
Figura 5-Exemplos de atividades biológicas de Chalconas.
3.3 Hibridização Molecular
Compostos híbridos são substâncias formadas a partir de dois ou mais
constituintes com estruturas distintas, mas que compartilham da mesma utilidade ou
atividade biológica. Essa estratégia sintética visa à obtenção de uma nova arquitetura
molecular, mas que conserve as características químicas dos compostos de origem,
assim somando a atividade biológica desempenhada por ambas as moléculas.56,57
As possibilidades de hibridização são inúmeras e a síntese orgânica leva em
consideração as características estéreo-eletrônicas do material de partida para definir
o melhor método de combinação molecular. Os híbridos moleculares podem ser
obtidos de duas formas, por um conector entre as moléculas ou pela fusão de uma
molécula na outra.56
Chalconas têm sido empregadas na hibridização molecular para a obtenção de
diversas moléculas bioativas. Híbridos formados a partir da fusão entre chalcona com
antraquinona (20) com atividade contra angiogênese,58 carbazol (21) com ação
antioxidante59 e com cumarina (22) com inibição da uréase.60 Também, têm sido
reportados híbridos formados a partir da ligação de chalconas com cafeína (23), o
qual apresenta atividade contra Leishmania panamensis61 e o hibrido chalcona amida
(24) que demonstra atividade contra células tumorais,24 dentre outros (Figura 6).72–77
26
Figura 6-Exemplos de híbridos moleculares contendo chalcona.
3.3.1 Híbridos moleculares chalcona-hidrotriazina
A estrutura química da triazina é semelhante ao anel benzênico, no entanto,
três dos átomos de carbono que são substituídos por nitrogênios, assim sendo um
composto heteroaromático. As triazinas são estruturas privilegiadas encontradas em
muitas moléculas biologicamente ativas, com atividades anti-inflamatória,
antimicrobiana, antiviral, antitumoral, dentre outras, o que torna esta estrutura uma
importante ferramenta para o desenvolvimento de novos produtos.68
Na literatura têm sido reportados trabalhos envolvendo a síntese de híbridos
moleculares contendo a triazina e a chalcona, sendo estes compostos empregados
em diferentes atividades biológicas.
Em 2017, Ng e colaboradores produziram 15 compostos pela combinação
estrutural de hidrotriazinas (25) e chalconas (26) através de uma molécula de ligação
di-eter (Esquema 8).69 Os compostos 27 demonstraram atividade antitumoral contra
câncer de mama e coloretal.
27
Esquema 8-Compostos hidrotriazina-chalcona ligado por dietér.
Em 2016, Ng e colaboradores demonstraram a viabilidade sintética dos
derivados de chalcona hidrotriazina a partir de três etapas reacionais (Esquema 9) e
os produtos. Na primeira etapa foi realizada a redução do grupo NO2 do composto 28
empregando Fe e NH4Cl. A reação entre o composto 29 e cianoguanidina (30), levou
a obtenção do derivado de chalcona-biguanida (31). Por fim, a formação do híbrido
molecular 32a-b foi realizada pela reação entre o composto 31, acetona e ácido
clorídrico concentrado em etanol sob refluxo. Para o composto em que a hidrotriazina
é formada na posição meta foi preciso aquecer sob a irradiação de micro-ondas à
temperatura de 90 ºC.70 Os experimentos biológicos realizados pelos autores mostram
que o composto 32b inibiu simultaneamente enzimas que contribuem para o
crescimento de células do câncer de mama e colorretal.
Esquema 9-Reação de Ng para obter o híbrido chalcona-hidrotriazina.
28
Baseado na atividade herbicida de compostos comerciais do grupo das
triazinas, o qual tem ação como inibidor da fotossíntese, espera-se que a hibridização
molecular entre chalcona e hidrotriazina é uma estratégia ainda não relatada para
produção de herbicida que atendam a demanda de sustentabilidade na cadeia
produtiva agrícola.
3.3.2 Híbridos moleculares chalcona indol
O anel indólico tem como estrutura base um anel benzeno fundido a um anel
pirrólico. Os compostos indólicos representam estruturas privilegiadas em várias
áreas da indústria farmacêutica, agroquímica, pigmentos e ciência dos materiais,
sendo assim importantes na síntese orgânica.71
Híbridos moleculares de fusão chalcona-indol têm sido relatados onde o indol
substitui um dos anéis aromáticos da chalcona. Em que o indol pode estar ligado a
chalcona na posição 3 (33 e 34)71–7475–85 ou ligado a posição 5 (35)86–88 (Figura 7).
Figura 7-Híbridos moleculares de fusão chalcona-indol.
Esses compostos também podem se combinar através de um conector, que
pode ser uma ligação σ ou uma outra molécula. Dong e colaboradores reportaram a
síntese e o uso do hibrido chalcona indol como agente antitumoral.89 O composto 37
foi preparado por meio de duas etapas reacionais, sendo primeiramente realizada uma
condensação de Claisen Schimitd entre a 4-metóxi-2-hidróxiacetofenona e 2-
iodobenzaldeído em etanol e hidróxido de potássio. Em seguida, foi realizada a reação
entre o composto (36) e 5-cianoindol utilizando Pd(II), lauril sulfato de sódio e água. O
composto 37 foi obtido com rendimento de 40% (Esquema 10).
29
Esquema 10-Síntese do composto 37.
A síntese de híbridos chalcona-indol também foi reportada com atividade
antitumoral de colorretal.90 A síntese dos compostos 38-40 foi realizada por meio de
reações de acoplamento paládio catalisada (Figura 8). Os produtos foram obtidos
com rendimentos variando de 62-76% e caracterizados por ressonância magnética
nuclear e por espectrometria de massa.
Figura 8-Híbridos chalcona-indol 38-40.
3.4 Herbicidas
Herbicidas, um tipo de defensivo agrícola, são compostos químicos usados
para o controle de plantas invasoras que competem por recursos como nutrientes,
água, luz e solo com as demais culturas de interesse na agricultura.20
São muitos os herbicidas disponíveis comercialmente, e esses produtos são
diversificados quanto a sua composição, se sua atividade é sistêmica ou de contato,
modo de ação, seletividade e se têm atividade pré- e/ou pós-emergentes.91
O mecanismo de ação de um herbicida é bem variado, podendo atuar como
inibidores de pigmento, inibidores do crescimento de plântulas, inibidores do
metabolismo de nitrogênio, degradadores de membrana celular, inibidores do
crescimento vegetal, inibidores da síntese de aminoácidos, inibidores da síntese de
lipídeos ou inibidores da fotossíntese.92
30
Segundo dados do Instituto Brasileiro do Meio Ambiente e dos Recursos
Naturais Renováveis (IBAMA), dentre os dez herbicidas mais utilizados em 2018, o
glifosato (41), um herbicida com atividade sistêmica, pós-emergente e atua como
inibidor da enol-piruvilshiquimato-fosfato sintase (EPSPs), está em primeiro lugar no
ranking seguido do ácido diclorofenoxiacético (42), o qual é um herbicida regulador do
crescimento vegetal, sistêmico e pós-emergente. Na quarta colocação está o inibidor
do fotossistema II (FSII), atrazina (43), o qual atua de forma pré e pós-emergente
(Figura 9).93
Figura 9-Estrutura dos herbicidas mais comercializados.
Os herbicidas inibidores da fotossíntese atuam bloqueando o fluxo de elétrons
fotossintéticos e podem ser divididos em dois grupos,31 os que inibem o transporte de
elétrons no fotossistema I (FSI) e os inibidores do FSII.94 Os principais herbicidas
inibidores do FSII comercializados no Brasil pertencem ao grupo das triazinas,
triazinonas, ureias, amidas e benzotiadiazinonas.
O uso de herbicidas baseados na inibição do aparato fotossintético é atraente
em razão desse ser um processo natural e vital das plantas, o que significa baixa
toxicidade ao meio ambiente a ao homem.30
O sítio de ação dos herbicidas inibidores do FSII é o bloqueio da transferência
de elétrons da plastoquinona A (QA) para plastoquinona B (QB). Esses herbicidas
competem com a QB pelo sítio ativo da proteína D1, interrompendo o fluxo de elétrons
para o FSI, o que reduz a produção de energia, levando a planta à morte (Figura
10).94
31
Figura 10-Esquema representando o fluxo de elétrons nos fotossistemas I e II.
3.4.1 Atividade herbicidas de chalconas
Tanto produtos naturais quanto moléculas obtidas de forma sintética têm sido
descritas como inibidoras da fotossíntese.15 Moléculas contendo o sistema carbonílico
α,β-insaturado representam uma classe de compostos que atuam bloqueando a
cadeia transportadora de elétrons na fotossíntese, como a ciclopent-4-eno-1,3-diona
(44),95 γ-lactona (45),96 ácido úsnico (46), 97 derivado de corilixina (47)98 e acetilamino
benzoquinonas (48) (Figura 11).99
Figura 11-Compostos carbonílicos α,β-insaturados inibidores da fotossíntese.
Fotossistema II
32
Embora haja espécies de plantas que produzem metabólitos com atividade
herbicida, o isolamento, identificação e caracterização dessas substâncias é um
processo demorado e, na maioria dos casos, são obtidos em pequenas quantidades.
Nesse contexto, a síntese de derivados de produtos com atividade alelopática já
conhecida representa uma alternativa importante no desenvolvimento de novos
herbicidas.100
Os efeitos tóxicos da chalcona sobre o metabolismo de plantas daninha tem
sido investigado por alguns trabalhos, e são usadas tanto chalconas isoladas de
plantas, como chalconas sintéticas.100 Os resultados inibitórios, principalmente desses
compostos sintéticos, geram compreensões para estudos posteriores a fim de
encontrar novos herbicidas, já que a síntese em grande escala da chalcona é viável
economicamente, além de não gerar resíduos como na produção dos herbicidas
encontrados comercialmente.101
Diferentes estruturas químicas de chalconas sintetica foram relatadas na
literatura como potentes compostos para seram aplicados como herbicida. No entanto,
nesses trabalhos, quando abordados, os compostos foram ativos com distintos
mecanismos de ação. Como exemplo, o artigo de Carla Díaz Tielas e colaboradores
demostrada que chalconas agiram como inibidoras da função mitocondrial nas raízes
da espécie Arabidopsis thaliana,55,102 Essa mesma autora utilizou RNA-seq, e as
alterações da transcriptoma em mudas de Arabidopsis thaliana mostrou que a
chalcona (1) inibiu principalmente uma enzima do metabolismo primário, a p-
hidroxifenilpiruvato dioxigenase (HPPD).6
O grupo da autora Opletalová notou atividade inibidora da fotossíntese de
chalconas hidroxiladas e nitro derivadas, produzidas a partir de acetipirazinas e
benzaldeidos. Os compostos testados reduziram o teor de clorofila na alga verde
Chlorella vugaris, além de inibir o transporte de elétrons em cloroplastos de
espinafre.103 Outro trabalho identificou que as chalconas também atuam como
inibidoras da fosfoenolpiruvato carboxilase (PEPC), uma enzima chave para a fixação
de carbono e aumento de biomassa na via fotossintética C4 de muitas das ervas
daninhas,1
Considerando que a chalcona é uma estrutura privilegiada presente em
inúmeras moléculas biologicamente ativas, a qual apresenta um sistema carbonílico
α,β-insaturado, a síntese de derivados de chalconas mostra-se uma alternativa
33
interessante para o estudo de novos compostos com atividade herbicida com ação no
transporte de elétrons no FSII.
3.4.1 Atividade herbicidas de compostos indólicos
Os compostos indólicos também representam uma importante classe de
compostos com atividade biológica, e isso tem motivado pesquisas sobre seus
derivados como agentes que afetam a germinação e o crescimento de plantas.104 São
relatados tanto indóis substituídos,105 assim como estruturas contendo indol ligado a
outras moléculas.106
Em trabalho prévio publicado pelo nosso grupo de pesquisa, Mendes e
colaboradores reportaram a síntese e avaliação da atividade herbicida de derivados
indólicos (49-50) como bloqueadores do transporte de elétrons no FSII, tornando-o
um forte candidato ser usado como herbicida (Figura 12).15
Figura 12-Derivados indólicos com atividade herbicida.
Neste contexto, considerando a atividade herbicida de chalconas e indóis, a
síntese de híbridos chalcona-indol representa uma importante ferramenta de estudo
para o desenvolvimento de novas moléculas com melhor e mais seletiva atividade
herbicida, além de serem menos tóxicas ao meio ambiente e seres humanos.15,20
3.4.1 Atividade herbicidas de triazinas
As triazinas tem uma estrutura heterocíclica aromática com três nitrogênios que
facilita seus derivados ligar-se a uma variedade de enzimas e receptores em sistemas
biológicos107 e, por isso, exibe ampla atividades farmacológicas descritas.108–111 Além
34
das diversas aplicações desse composto, ele também é amplamente utilizado
comercialmente como herbicida, conhecido com Atrazina®.111
Dessa maneira, os compostos contendo uma porção de triazina tem recebido
uma atenção especial na investigação de novos compostos utilizados na regulação
do crescimento de plantas. Há também trabalhos que fizeram modificação estrutural
em herbicidas comerciais, adicionando uma molécula de triazina em uma posição
especifica a fim de viabilizar sua aplicação com menor impacto ambiental.112,113 Como
é o caso do trabalho de Zhou e colaboradores, que sinteticamente, inseriu uma
molécula de triazina em um herbicida sulfonilureia, como nos compostos 51a-b114 e
nos compostos 52a-e 115 (Figura 13). Os autores concluíram que a taxa degradação
em solo ácido dos novos compostos é de 9 a 10 vezes mais acelerada do que o
herbicida inicial e, portanto, o composto híbrido é muito mais potente e sua
degradação mais rápida facilita sua aplicação sem deixar resíduos.
Figura 13-Híbrido entre herbicidas do grupo sulfonilureia e triazina.
Levando em conta as propriedades biológicas de indóis e triazinas como
herbicidas15,92, é relevante a síntese de derivados híbridos contendo em suas
estruturas chalcona e esses compostos nitrogenados, assim obtendo compostos
herbicidas com possível atividade amplificada.
35
4- Procedimento experimental
4.1 Aspectos gerais
Todos os reagentes comercialmente disponíveis foram adquiridos da Aldrich
Chemical Co. e utilizados sem purificação adicional. Cromatografia em coluna foi
realizada usando sílica gel Merck (230-400 mesh). A cromatografia em camada
delgada (CCD) foi realizada usando sílica gel GF254 da Merck com 0,25 mm de
espessura. Para visualização das manchas nas placas de CCD utilizou-se luz de
radiação na região do ultravioleta (UV 254 nm), vapor de iodo ou solução de
permanganato de potássio.
Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) de 1H e 13C foram
registrados em um instrumento Bruker AscendTM 500 MHz. As constantes de
acoplamento (J) são dadas em hertz (Hz) e os deslocamentos químicos (δ) são
descritos em partes por milhão (ppm), referenciados ao padrão interno tetrametilsilano
(TMS). As abreviaturas d, dd, m, sl,s, t referem-se a dubleto, duplo dubleto, multipleto,
singleto largo, singleto e tripleto respectivamente. Todos os espectros de RMN foram
obtidos utilizando CDCl3 ou CD3OD.
As análises por espectroscopia no infravermelho por transformada de Fourier
foram realizadas em um espectrofotômetro Shimadzu Iraffinity-1. As pastilhas foram
preparadas misturando o composto (1mg) com KBr puro e anidro (100mg). A
aquisição dos espectros foi realizada utilizando o software IRSolution (versão 1.50).
Os pontos de fusão foram registrados em um aparelho de ponto de fusão PFM-
II/MS Tecnopon.
As curvas transientes de fluorescência de clorofila a (Chl a) foram medidas
usando um analisador Hansatech Handy-Plant Efficient, uma matriz de três LEDs
permitiu a iluminação com luz contínua de 650 nm (intensidade de 2830 µmol de fótons
m-2 s-1).
36
4.2 Síntese das chalconas 55a-m
Esquema 11-Sintese das chalconas 55a-m.
Em um balão reacional foram colocados acetofenona substituída (1mmol) e
derivados de benzaldeído (1 mmol) em metanol (30 mL). A mistura foi mantida sob
agitação magnética em banho de gelo. Após os reagentes estarem dissolvidos, uma
solução aquosa de KOH (6M, 4mL) foi adicionada gota-a-gota. As reações foram
monitoradas por cromatografia em camada delgada (CCD), utilizando-se como
eluente hexano e acetato de etila na proporção de 9:1. Os compostos obtidos foram
filtrados à vácuo e lavados com água destilada e metanol gelado. Em seguidas
recristalizados em etanol a quente.
(E)-chalcona (55a)116
Rendimento: 98%. Sólido amarelo. Ponto de fusão: 59 °C. IV
(pastilha KBr, cm−1): 686, 774, 887, 1604, 1658, 3024, 3055. RMN
1H (CDCl3, 500 MHz) δ: 7,40-7,42 (m, 3H), 7,48-7,54 (m, 3H), 7,58
(t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,63-7,65 (m, 2H), 7,81 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 8,00-8,03 (m, 2H).
RMN 13C (CDCl3, 125 MHz) δ: 122,3; 128,7; 128,7; 128,8; 129,2; 130,8; 133,0; 135,1;
138,4; 145,1; 190,8.
(E)-3-(4-bromofenil)-1-fenilprop-2-en-1-ona (55b)116
Rendimento: 59%. Sólido amarelo. Ponto de fusão: 121 °C. IV
(pastilha KBr, cm−1): 817, 1072, 1396, 1481, 1597, 1658, 3055.
RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ: 7,49 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,50-7,52
37
(m, 4H), 7,53 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 8,00-8,02 (m, 2H). RMN
13C (CDCl3, 125 MHz) δ: 122,5; 124,8; 128,5; 128,7; 129,8; 132,2; 132,9; 133,8; 138,0;
143,4; 190,2.
(E)-1-(4-bromofenil)-3-fenilprop-2-en-1-ona (55c)117
Rendimento: 93%. Sólido amarelo. Ponto de fusão: 151 °C. IV
(pastilha KBr, cm−1): 756, 825, 1002, 1072, 1211, 1450, 1604,
1658, ,2368,3055. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ: 7,40-7,42 (m,
3H), 7,46 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 4H), 7,80 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,87
(d, J = 8,5 Hz, 2H). RMN 13C (CDCl3, 125 MHz) δ: 121,4; 127,9; 128,5; 129,0; 130,0;
130,8; 131,9; 134,7; 136,9; 145,4; 189,4.
(E)-1-(4-nitrofenil)-3-fenilprop-2-en-1-ona (55d)118
Rendimento: 86%. Sólido amarelo. Ponto de fusão: 151 °C. IV
(pastilha KBr, cm−1): 848, 1203, 1334, 1450, 1597, 1658, 3055.
RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ: 7,45-7,51 (m, 4H), 7,66-7,68 (m,
2H), 7,86 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H). RMN
13C (CDCl3, 125 MHz) δ: 121,3; 123,9; 128,7; 129,1; 129,4; 131,2; 134,3; 143,0; 146,8;
150,1; 189,0.
(E)-3-(4-nitrofenil)-1- fenilprop-2-en-1-ona (55e)117
Rendimento: 55%. Sólido amarelo. Ponto de fusão: 152 °C. IV
(pastilha KBr, cm−1): 810, 1072, 1319, 1396, 1512, 1604, 1658,
3008. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ: 7,52-7,56 (m, 2H), 7,62-
7,67 (m, 2H), 7,78-7,85 (m, 3H), 8,05 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,3 (d, J = 8,74 Hz, 2H). RMN
13C (CDCl3, 125 MHz) δ: 124,2; 125,7; 128,6; 128,8; 133,3; 137,5; 141,0; 141,5; 148,5;
189,6.
(E)-3-(4-bromofenil)-1-(4-metóxifenil)prop-2-en-1-ona (55f)119
Rendimento: 56%. Sólido amarelo. Ponto de fusão: 187 °C. IV
(pastilha KBr, cm−1): 810, 1072, 1319, 1396, 1512, 1604, 1658,
3008. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ: 3,88 (s, 3H), 6,97 (d, J =
8,9 Hz, 2H), 7,48-7,55 (m, 5H), 7,71 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H).
38
RMN 13C (CDCl3, 125 MHz) δ: 55,8; 114,2; 122,7; 124,8; 130,0; 131,2; 132,5; 134,3;
142,8; 163,8; 188,7.
(E)-3-(4-bromofenil)-1-(4-fluorofenil)prop-2-en-1-ona (55g)120
Rendimento: 33%. Sólido amarelo. Ponto de fusão: 172 °C. IV
(pastilha KBr, cm- 1): 817, 1072, 1157, 1404, 1481, 1604, 1658,
3032. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ: 7,17 (t, J = 8,5 Hz, 2H,),
7,47 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 7, 55 (d, J = 8,4, 2H), 7,73 (d, J =
15,7 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 5,5 e 8,7 Hz, 2H). RMN 13C (CDCl3, 125 MHz) δ: 115,7 (d,
JCF = 22,0 Hz); 122,0, 124,9, 129,8, 131,0 (d, JCF = 8,8 Hz); 132,2; 133,7; 134,3 (d, JCF
= 2,9Hz); 143,6; 164,4 (d, JCF = 255,3Hz); 188,5.
(E)-3-(4-bromofenil)-1-(4-nitrofenil)prop-2-en-1-ona (55h)120
Rendimento: 43%. Sólido amarelo. Ponto de fusão: 142 °C.
IV (pastilha KBr, cm−1): 817, 1072, 1327, 1404, 1589, 1658,
3078. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ: 7,44-7,52 (m, 3H), 7,57
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 8,8
Hz, 2H). RMN 13C (CDCl3, 125 MHz) δ: 121,4; 123,6; 129,1; 129,7; 132,1; 132,9; 142,5;
145,0; 149,8; 188,4.
(E)-1-(4-bromofenil)-3-(4-metóxifenil)prop-2-en-1-ona (55i)119
Rendimento: 88%. Sólido amarelo. Ponto de fusão: 163 °C. IV
(pastilha KBr, cm−1): 817, 1072, 1334, 1396, 1512, 1589, 1651,
3001. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ: 3,85 (s, 3H), 6,93 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,57-7,64 (m, 4H), 7,78 ( d, J = 15,5 Hz, 1H),
7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H). RMN 13C (CDCl3, 125 MHz) δ: 55,4; 114,5; 119,1; 127,4;
129,9; 130,3; 131,8; 137,2; 145,3; 161,8; 189,4.
(E)-1-(4-bromofenil)-3-(4-nitrofenil)prop-2-en-1-ona (55j)121
Rendimento: 80%. Sólido amarelo. Ponto de fusão: 198 °C.
IV (pastilha KBr, cm−1): 825, 1072, 1350, 1411, 1535, 1604,
1658, 3109. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ: 7,58 (d, J = 15,8
Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 15,8 Hz, 1H),
39
7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H). RMN 13C (CDCl3, 125 MHz) δ: 124,3;
125,1; 128,6; 129,0; 130,1; 132,2; 136,2; 140,8; 142,1; 148,7; 188,5.
(E)-3-(4-(dimetilamino)fenil)-1-(4-fluorfenil)prop-2-en-1-one (55k)122
Rendimento: 68%. Sólido amarelo. Ponto de fusão: 122 °C. IV
(pastilha KBr, cm−1): 810, 1226, 1373, 1435, 1527, 1597,
1651, 2800, 2900. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ: 3,03 (s, 6H),
6,68 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,12-7,16 (m, 2H), 7,29 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,8
Hz, 2H),7,78 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 8,01-8,03 (m, 2H) RMN 13C (CDCl3, 125 MHz) δ:
40,1 (2x); 111,8, 115,4 (d, JCF = 21,1Hz); 116,4, 122,5, 130,8 (d, JCF = 9,0Hz); 131,2
(d, J = 9,0 Hz); 132,5, 135,4 (d, JCF = 3,0 Hz), 146,1, 152,1, 165,3 (d, J = 254,0 Hz ),
189,0.
(E)-3-(4-bromofenil)-1-(piridin-3-il)prop-2-en-1-ona (55l)123
Rendimento: 40%. Sólido amarelo. Ponto de fusão: 178 °C. IV
(pastilha KBr, cm−1): 802, 1072, 1396, 1481, 1597, 1658, 3078.
RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ: 7,45-7,58 (m, 6H), 7,79(d, J = 15,6
Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 9,24 (sl, 1H). RMN 13C
(CDCl3, 125 MHz) δ:119,9; 130,0; 130,5; 132,1; 132,2; 132,4; 132,6; 132,7; 142,7;
143,3; 147,4; 184,9.
(E)-1-(4-bromofenil)-3-(furan-2-il)prop-2-en-1-ona (55m)124
Rendimento: 27%. Sólido amarelo. Ponto de fusão: 86 °C. IV
(pastilha KBr, cm−1): 817, 1072, 1396, 1473, 1597, 1651, 3055.
RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ: 6,51 (dd, J = 1,9 e 3,4 Hz, 1H),
6,71 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,62-7,65 (m, 2H), 7,89 (d, J = 8.7
Hz, 2H) RMN 13C (CDCl3, 125 MHz) δ: 113,1; 117,0; 119,0; 128,2; 130,3; 131,4; 132,2;
137,2; 145,4; 151,8; 189,0.
40
4.3 Síntese do composto 56a-b125
Esquema 12-Síntese da chalcona reduzida 56a-b.
Em um balão de fundo redondo contendo uma solução da chalcona 55e ou 55j
(1,0 mmol) em etanol (5,0 mL) foi adicionado SnCl2.2H2O (5,0 mmol) e HCl (1mL). A
reação foi mantida sob refluxo por uma hora. Ao término do tempo reacional, a reação
foi resfriada a temperatura ambiente e adicionado uma solução de NaOH 1M. A
suspensão formada foi filtrada e o sobrenadante foi extraído usando acetato de etila
(3 x 20mL), a fase orgânica foi concentrada a pressão reduzida. O sólido restante foi
purificado em cromatografia em coluna usando como eluente diclorometano/ metanol
95:05.
(E)-3-(4-aminofenil)-1-fenilprop-2-en-1-ona (56a)70
Rendimento: 92%. Sólido amarelo. Ponto de fusão: 96 °C. IV
(pastilha KBr, cm−1): 825, 995, 219, 1512, 1558, 1643, 3224,
3332,3433.
(E)-3-(4-aminofenil)-1-(-4-bromofenil)prop-2-en-1-ona (56b)70
Rendimento: 73%. Sólido amarelo. Ponto de fusão: 132 °C.
IV (pastilha KBr, cm−1): 810, 1002, 1033, 1211, 1512, 1550,
1643, 3224, 3340, 3433.
4.4 Síntese do composto 57126
Esquema 13-Reação para obter o híbrido 57.
41
Em um balão de fundo redondo foram adicionados a chalcona 56a (20mmol),
propanona (20,0 mL) cianoguanidina (21 mmol) e ácido clorídrico concentrado (24
mmol). A reação foi mantida sob refluxo por 3 h e sólido formado foi filtrado e lavado
com éter etílico. Não foram necessárias etapas posteriores de purificação do
composto 57.
(E)-3-(4-(4,6-diamino-2,2-dimetil-1,3,5-triazin-1(2H)-il)fenil)-1-fenilprop-2-en-1-
ona (57) 70
Rendimento: 90%. Sólido marrom. Ponto de fusão: 215 °C.
IV (pastilha KBr, cm−1): 840, 1010, 1219, 1481, 1643, 1666,
2985, 3147, 3302. RMN 1H (CD3OD), 500 MHz) δ: 1,49 (s,
6H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 7,44 Hz, 2H), 7,65
(t, J = 7,44 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J =
8,4 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 7,2 Hz, 2H) RMN 13C (CD3OD, 125 MHz) δ: 27,6; 71,7; 125,1;
129,7; 129,9; 131,6; 131,7; 134,4; 137,8; 138,3; 139,1; 144,1; 159,4; 159,5; 191,9.
4.5 Síntese do composto 63 122
Esquema 14-Reação para obter o híbrido 63.
Em um balão de fundo redondo foram adicionados a chalcona 55k (1 mmol),
indol (1,5 mmol), carbonato de césio (2mmol) e água (10,0 mL). A mistura reacional
foi mantida sob agitação magnética a 100 ºC por 24h. Assim que a reação foi resfriada
a temperatura ambiente, foi adicionado clorofórmio (20 mL) e lavada com água (3 x
20ml). A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o produto purificado
por coluna cromatográfica usando como eluente hexano-acetato de etila (8:2).
42
(E)-1-(4-(1H-indol-3-il)fenil)-3-(4-(dimetilamino)fenil)prop-2-en-1-ona (63)
Rendimento: 58%. Sólido amarelo. Ponto de fusão: 172 °C.
IV (pastilha KBr, cm−1): 810, 1064, 1365, 1597, 1666, 2715,
2800, 2908. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ: 3,05 (s, 6H), 6,70
(d, J = 9,01 Hz, 2H), 6,72-6,73 (m, 1H), 7,19 (t, J = 7,78, 1H), , 7,35-7,39 (m, 3H), 7,57
(d, J = 8,70 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 7,66 ( d, J = 8,24 Hz, 1H) 7,69 (d, J =
7,48 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,64 Hz, 2H). RMN 13C (CDCl3,
125 MHz) δ:40,34; 104,9; 110,8; 112,0; 116,6; 121,1; 121,5; 123,0; 123,6; 127,7;
130,0; 130,2; 130,7; 135,7; 136,8; 143,2; 146,3; 152,4; 189,4.
4.6 Ensaio preliminar de inibição da fotossíntese (semi in vivo) 127
A avaliação da fluorescência da Chl a semi in vivo foi realizada de acordo com
a metodologia descrita por Strasser e colaboradores. Foram feitos dez discos com 1
centímetro de diâmetro em folhas de espinafre (S. oleracea L), obtidas
comercialmente, e colocados em placas de Petri. (9cmx10cm) contendo 20mL do
meio Krebs modificado: NaCl (115mM), KCl (5,9mM), MgCl2 (1,2mM), KH2PO4
(1,2mM), Na2SO4 (1,2mM), CaCl2 (2,5mM) e NaHCO3 (25mM) ajustado a pH 7,4. As
placas contendo os discos permaneceram sob agitação (130rpm) por um fotoperíodo
de 12h à temperatura ambiente. Após esse período, foram adicionadas alíquotas das
substâncias 55a-m na concentração de 100 µM. Para o controle negativo adicionou-
se o mesmo volume de dimetilsulfóxido (DMSO) e para o controle positivo foi
empregado 3-(3,4-diclorofenil)-1,1-dimetilureia (DCMU). Após 6h de incubação, os
discos permaneceram por 30 min no escuro, e em seguida foram realizadas as
medidas de fluorescência da Chl a com um Hansatech Handy PEA (Plant Efficient
Analyser). Os dados foram processados com o programa Biolyzer_HP3, onde foram
avaliados 15 parâmetros fotossintéticos. Para cada composto foram realizadas 30
replicatas. Os parâmetros analisados nesse trabalho estão descritos abaixo.
43
Tabela 1-Parâmetros fotossintéticos utilizados na análise dos gráficos de radar.
Índice de desempenho (PIx)
PIabs Calculado com base na absorção
PI(csm) Redução dos centros reacionais em tmax
PItotal Desempenho total
Fluxos de energia específicos (por aceitador de elétrons primário no centro de reação do FSII
ABS rendimento quântico do transporte de elétrons
TR0 fluxo de energia capturada
ET0 transporte de elétrons
DI0 Dissipação de energia não fotoquímica
RE0 Fluxo de elétrons na redução
Rendimento quânticos e eficiência
Vj Ação do pool das quinonas
PSI0
Probabilidade (em t = 0) do transporte de elétrons além do QA
-
ΦE0
Rendimento quântico do transporte de elétrons de QA a QB
ψE0
rendimento quântico do transporte de elétrons em (t=0)
ΦR0
rendimento quântico do transporte de elétrons em (t=0)
δR0
rendimento quântico do transporte de elétrons intersistema no FSI
4.7 Ensaio in vivo
Sementes de Ipomoea grandifolia foram tratadas com ácido sulfúrico
concentrado para quebrar a dormência de germinação e lavadas com água. Em
seguida, as sementes foram colocadas em copos plásticos (10,5 cm de diâmetro
superior, 7,5 cm de diâmetro inferior e 7,0 cm altura) preenchidos com 100 g de uma
mistura de solo/vermiculita (80:20 m/m). Os copos foram regados todos os dias,
mantidos em casa de vegetação a 25-30 °C e sob iluminação natural dia/noite
(13h/11h).
As plantas foram selecionadas pela uniformidade de tamanho após 5 dias de
crescimento. Plantas de tamanho semelhante foram separadas em três grupos:
controle negativo (DMSO), controle positivo (DCMU) e amostras experimentais, as
quais foram manualmente pulverizadas até o ponto de gotejamento com os compostos
55a, 55d, 55g, 55i-l nas concentrações de 50 e 100 µM. Cada concentração foi
testada em cinco conjuntos de copos, cada copo contendo três plantas .
44
Medidas de fluorescência da Chl a foram efetuadas após 24 e 72 horas de
contato das plantas com os compostos. As plantas foram mantidas no escuro por 30
min, em seguida, foram excitadas com luz de uma matriz de três diodos emissores de
fornecendo 3000 µmol m–2 s–1 de luz vermelha (650 nm). As curvas de indução de
fluorescência de Chl a foram medidas à temperatura ambiente com um aparelho
Hansaech Fluorescence Handy PEA (plant efficiency analyzer) portátil.
Após dez dias de contato dos compostos com as plantas, as medidas de
biomassa seca realizaram-se a partir das massas das partes aérea e das raízes de
cada planta, após secagem em estufa a 60 ºC até obtenção de massa constante, que
posteriormente foi mensurada utilizando balança analítica.
As culturas de milho (Zea mays) e feijão (Phaseolus vulgaris) também foram
testadas seguindo as mesmas condições metodológicas empregada na Ipomoea
grandifolia. Os compostos avaliados foram o 55a, 55d, 55g, 55l na concentração de
50 µM. Após 13 dias de tratamento dessas plantas com os compostos, a biomassa
seca da parte aérea e da raiz de cada planta foi mensurada a partir de secagem em
estufa.
4.8 Análise estatística
A atividade inibidora do fotossistema foi realizada em delineamento
inteiramente casualizado e os dados foram analisados no programa estatístico SPSS
11.0, incluindo análise de variância (ANOVA) para as diferenças entre médias em
todos os testes.
45
5-Resultados e Discussões
Parte I
5.1-Síntese dos chalconas 55a-m
A síntese dos derivados de chalcona 55a-m foi realizada por meio da reação
de condensação aldólica de Claisen Schmidt, utilizando diferentes acetofenonas e
benzaldeídos substituídos com grupos doadores e/ou retiradores de elétrons, assim
como anéis heteroaromáticos. Nessa reação, foi utilizado hidróxido de potássio como
base e metanol como solvente a 0 ºC. Após três horas de reação, o precipitado
formado foi filtrado, lavado com água gelada e purificado por recristalização em etanol.
Os rendimentos químicos obtidos variaram de 27 a 98% (Tabela 2). 38
Tabela 2-Síntese dos derivados de chalcona 55a-m.
Chalcona X R1 R2 Rendimento (%)
55a CH H H 98
55b CH H Br 59
55c CH Br H 93
55d CH NO2 H 86
55e CH H NO2 55
55f CH OMe Br 56
55g CH F Br 33
55h CH NO2 Br 43
55i CH Br OMe 88
55j CH Br NO2 80
55k CH F N(Me)2 68
55l N H Br 40
55m CH Br -* 27
* na síntese do composto 55m foi utilizado o furfuraldeído.
46
Os diferentes rendimentos químicos estão relacionados com as propriedades
dos substituintes em doar ou retirar elétrons do anel aromático ocasionando
alterações na densidade eletrônica da carbonila influenciando na sua reatividade.
Substituintes retiradores de elétrons tornam a densidade eletrônica da carbonila
parcialmente negativa, ou seja, mais reativa, o contrário ocorre quando o substituinte
é doador de elétrons fazendo com que a carbonila apresente uma densidade
eletrônica parcialmente positiva e dessa forma menos reativa. Para reações
catalisadas por uma base forte, a etapa determinante da reação é a adição nucleofílica
do enolato, o ânion da acetofenona, ao carbono da carbonila do benzaldeído,
produzindo o composto intermediário β-hidroxil cetona. Como todo esse processo está
em equilíbrio termodinâmico, grupos ligados ao anel aromático tanto da acetofenona
como do benzaldeído podem inibir a reatividade do enolato e por consequência
influenciar a etapa de eliminação. 128
Percebe-se que a chalcona 55a, que não apresenta grupo substituinte em
nenhum dos anéis foi a que demostrou melhor rendimento, com valor de 98%,
semelhante ao encontrado na literatura. As chalconas com grupos retiradores de
elétrons no anel A apresentou melhor rendimentos para o átomo de Bromo (55c, 55i
e 55j), seguido pelo grupo nitro (55d, 55h) e do átomo de flúor. Grupos retiradores de
elétrons no anel B (55b, 55e, 55l e 55m) não contribuíram para aumentar o rendimento
da reação. Os grupos doadores apresentaram maior rendimento em chalconas em
que estão ligados ao anel B como nas chalconas 55k e 55i quando comparadas as
chalconas em que esse grupo está ligado ao anel A (55f e 55l).
Os compostos 55a-m foram caracterizados pelas técnicas espectroscópicas de
IV e RMN de 1H e 13C, os dados obtidos corroboram com os encontrados na literatura.
Para o composto 55c, no espectro de RMN de 1H foram observados dois
dubletos em 7,46 (hidrogênio ) e 7,80 ppm (hidrogênio ) com constante de
acoplamento de 15,71 Hz, característico de uma olefina com estereoquímica E. A
ressonância dos elétrons π da ligação dupla com a carbonila torna o hidrogênio
desblindado, assim demonstrando um maior deslocamento químico.
Os deslocamentos químicos dos hidrogênios aromáticos aparecem em três
grupos de sinais distintos. Dois multipletos, um em 7,40-7,42 ppm que integram para
3H e o outro em 7,62-7,64 ppm que integra para 4H; e um dubleto em 7,87 ppm com
constante de acoplamento em orto de 8,54 Hz, correspondendo aos H2’ e H6’.
47
No espectro de RMN de 13C foram observados sinais em 121,4 ppm e 145,4
ppm para os carbonos α e β, respectivamente. Por se tratar de uma cetona conjugada,
a carbonila é identificada com deslocamento químico de 189,0 ppm. Os sinais em
127,9; 128,5; 129,0; 130,0; 130,8; 131,9; 134,7 e 136,9 ppm referem-se aos carbonos
aromáticos.
O espectro de infravermelho da chalcona 55c corrobora para confirmação dos
espectros de ressonância magnética nuclear, nele observamos as bandas de
absorção de estiramento em 1658 cm-1 que especifica carbonila de cetona conjugada
com alceno e anel aromático, e outras duas em 1604 e 1450 cm-1 que representa C=C
olefínico. A banda em 3055 representa o estiramento C-H sp2.
A vibração de dobramento da ligação C(C=O)C dessa estrutura ocorre em 1211
cm-1. As vibrações de dobramento da ligação C-H da dupla trans e os anéis aromáticos
aparecem na região entre 1002 e 825 cm-1, respectivamente. As bandas de vibração
de dobramento em 2368 e 756 cm-1 indicam que há a presença de um anel benzeno
para substituído. A ligação C-Br aparece como uma banda de absorção de
estiramento em 1072 cm-1.
5.2 Avaliação da atividade herbicida
5.2.1 Avaliação da inibição da fotossíntese em ensaio semi in vivo
As chalconas sintetizadas primeiramente foram avaliadas frente a inibição da
fotossíntese por meio do ensaio preliminar utilizando discos de espinafre. Este ensaio
está baseado nas informações obtidas a partir da fluorescência da Chl a, as quais
correlacionam os principais parâmetros biofísicos do aparato fotossintético.
O parâmetro relacionado ao índice de desempenho do FSII (PIabs) foi utilizado
como indicativo para a avaliação das substâncias como ativas e não ativas, pois este
parâmetro fornece informações sobre o dano fisiológico no FSII. A redução PIabs indica
uma alteração no processo normal da fotossíntese. Os compostos considerados
ativos foram aqueles que diminuíram o parâmetro PIabs em um valor maior que 20%
em relação ao controle. Dos compostos avaliados, 55a, 55d, 55g, 55i-l reduziram o
parâmetro PIabs entre 25 e 83%, e foram estatisticamente diferentes do controle (p
0,01) (Figura 14).
48
Figura 14-Gráfico dos valores do parâmetro PIabs ensaio semi in vivo.
Para os compostos mais ativos, 55a, 55d, 55g e 55k, foram gerados os gráficos
de radar com os parâmetros fenomenológicos da fluorescência da Chl a, com o intuito
de explicar o efeito destas substâncias na inibição da fotossíntese dentro do FSII e
FSI (Figura 15).
Figura 15-Gráfico de radar dos compostos 55a, 55d, 55g e 55k.
Os compostos 55a, 55d, 55g e 55k apresentaram características semelhantes
frente ao bloqueio do transporte de elétrons. A primeira mudança observada no gráfico
foi o índice de desempenho total (PItotal) que teve um valor de redução de 45 a 70%
para todas as chalconas avaliadas. Levando em consideração que a primeira e mais
rápida reação fisiológica da planta é o estresse causado ao sistema, este parâmetro
**
**
**
**
**
** **
49
confirma que todos estes compostos atuam em um nível de inibidor fotossintético
entre os FSII e FSI.129
O aumento do parâmetro de fluorescência variável relativa a banda J (Vj) de 52
a 142% e a redução do parâmetro de desempenho relacionado a redução dos centros
reacionais (PI(csm)) de 54 a 82%, indicam que o fluxo de elétrons foi interrompido no
pool das quinonas, sugerindo a inibição da redução de QA e QB.130
Os fluxos de energia específicos foram expressos pelas etapas essenciais do
complexo do PSII por centro reacional ativo (RC), chamados parâmetros funcionais.
Estes estão associadas com a energia luminosa absorvida (ABS/RC), a energia
luminosa absorvida e retida para a redução de QA (TR0 /RC) e a energia dissipada
(DI0/RC), que apresentaram variações para ação dos compostos, com redução de
TR0/RC em 3 a 20% e aumento de DI0/RC em 6 a 25%. Essas variações refletiram na
redução diretamente do transporte de elétrons (ET0/RC) em 16% a 56% e do fluxo de
elétrons nos aceptores finais do FSII (REo/RC) de 23 a 58%.
A diminuição dos RC ativos no sistema associados ao FSII foram responsáveis
pelo bloqueio no transporte de elétrons e sua redução nos aceptores finais indicam
que a capacidade fotossintética por RC foi reduzida. A dissipação da energia
absorvida pelas clorofilas do complexo antena das células na presença destes
compostos, aumentou como mostrado em nossos resultados indicando que a energia
não aproveitada para fotossíntese foi liberada na forma de calor.131
Com o intuito de analisar os fluxos de energia através do fotossistema no nível
quântico, foi observado que os parâmetros de rendimento quântico do transporte de
elétrons de QA a QB (ΦE0), rendimento quântico do transporte de elétrons em (t = 0)
(ψE0) no rendimento quântico que mede a probabilidade (em t = 0) do transporte de
elétrons além do QA- (PSI0) apresentaram uma leve variação, em que foi mais
significativo em 55a, o qual reduziu os parâmetros ΦE0, ψE0 e PSI0 em 50, 42 e 42%,
respectivamente. Esse resultado demonstra que a energia não está sendo empregada
no processo de oxirredução de QA a QB.132
Os parâmetros que descrevem o transporte de elétrons para os aceptores de
elétrons finais do FSI (δR0) e a redução dos aceptores de elétrons na fase final do FSI
(ΦR0) reduziram de 7 a 21% e 24 a 56%, respectivamente, indicando que a ação
destes compostos também ocorre no FSI..132
Analisando os resultados obtidos, foi possível verificar que os compostos que
apresentaram maior atividade nesse ensaio foram aqueles que em sua estrutura não
50
há nenhum grupo substituinte, como no composto 55a, destacando a importância da
porção α,β-insaturada para atividade de impedir a fotossíntese. Também naquelas
que apresentam grupos retiradores de elétrons (NO2 ou F) no anel A, como nas
chalconas 55d, 55g e 55k, demonstrando a importância desses grupos para a
atividade inibitória do fluxo de elétrons no FSII (Figura 16).
Figura 16-Dados de parâmetros fenomenológicos da fluorescência da Chl a dos compostos 55a, 55d, 55g e 55k.
5.2.2 Avaliação da atividade herbicida em ensaios in vivo
5.2.2.1 Fluorescência da Chl a
Os compostos 55a, 55d, 55g, 55i-l, os quais demonstraram melhor atividade
no ensaio semi in vivo, foram avaliados in vivo na planta daninha Ipomoea grandifolia
nas concentrações de 50 e 100 µM. Com o intuito de avaliar a atividade dos compostos
frente a inibição da fotossíntese, foram realizadas medidas de fluorescência da Chl a
após 24 e 72 horas de tratamento com os compostos.
Os valores do parâmetro PIabs variaram ao longo do tempo nas concentrações
utilizadas. Após 24h de contato dos compostos com as plantas, o parâmetro PIabs foi
reduzido de 33 a 47% em relação ao controle, exceto o composto 55i, que na
concentração de 50µM demonstrou um aumento em relação ao controle (Figura
17).133
51
Figura 17-Gráfico do PIabs referente as leituras feitas após 24 h de contato dos compostos com a I. grandifolia.
As chalconas demostraram uma maior inibição do aparato fotossintético
diminuindo os valores do parâmetro PIabs após 24h de contato nas duas
concentrações avaliadas. Entretanto, no tempo de 72h é observada uma tendência
dos valores de PIabs aumentarem em relação ao controle, o que pode ser entendido
como a necessidade de energia para a ativação dos mecanismos de defesa da planta
ao estresse causado pelos compostos ( Figura 18).134
Figura 18-Gráfico do PIabs referente as leituras feitas após 72 h de contato dos compostos com a I. grandifolia.
Considerando que as variações nos valores de PIabs foram semelhantes nas
concentrações de 50 e 100 µM, e o maior efeito foi observado após 24h de contato
dos compostos com a I. grandifolia, foi selecionado os dados do experimento 24h a
50 µM para discutir os demais parâmetros fotossintéticos, como mostrado no gráfico
de radar das chalconas 55a, 55d, 55g, 5j-l (Figura 19).
**
** **
** ** **
**
*
** **
** **
** **
** **
52
Figura 19-Gráfico de radar dos compostos 55a, 55d, 55g, 55j-l na concentração de 50µM após 24h de contato dos compostos com a I. grandifolia.
No gráfico de radar, os parâmetros PItotal e PI(csm) reduziram de 45 a 70% e 33
a 44% respectivamente, e o parâmetro Vj aumentou de 34 a 69%. Os parâmetros de
fluxo de energia por centro de reação ABS/RC, TR0/RC, ET0/RC e DI0/RC não
sofreram variação em relação ao controle. Assim como os parâmetro quânticos
RE0/RC, PSI0, ΦE0, ψE0, δR0 e ΦR0 não tiveram uma variação expressiva para a
maioria dos compostos, com exceção para 55g que teve redução mais acentuada nos
parâmetros ET0/RC, ΦE0 e ΦR0 com valores de 24,19 e 36%, respectivamente.
Os resultados observados no experimento com a planta I. grandfolia
apresentaram uma pequena variação nos parâmetros observados, diferentemente
dos resultados obtidos no ensaio em discos foliares. Essa divergência de valores
encontrados entre os ensaios preliminar e in vivo está relacionada ao acesso das
substâncias aos tilacóides das plantas, pois no ensaio usando discos foliares de
espinafre, a quebra da parede celular facilita o acesso dos compostos aos
cloroplastos.15
5.2.2.2 Biomassa seca
Após as medidas de fluorescência da Chl a, as plantas permaneceram por mais
5 dias na casa de vegetação e em seguida foram armazenadas em estufa até a total
secagem, a fim de determinar a biomassa seca. A Tabela 3 mostra os valores de
biomassa seca das plantas tratadas com os compostos 55a, 55d, 55g, 55i-l nas
concentrações de 50 e 100 µM, controle negativo (DMSO) e positivo (DCMU).
53
Tabela 3-Dados de biomassa da I. grandifolia tratadas com os compostos 55a, 55d, 55g, 55i, 55j, 55k e 55l nas concentrações de 50 e 100 µM.
Biomassa seca (g) (%)
50 µM
Biomassa seca (g) (%)
100 µM
Composto Parte
aérea
Raiz total Parte
aérea
Raiz total
Controle 0,0235± 0,0020 (100)
0,064±0,0093 (100)
0,0883± 0,0102 (100)
0,0235± 0,0020 (100)
0,0647± 0,0093 (100)
0,0883± 0,0102 (100)
DCMU 0,0124±0,0009 (52)
0,052± 0,0068
(81)
0,0665± 0,0076
(47)
0,0124± 0,0009
(52)
0,05255± 0,0068
(81)
0,0665± 0,0076
(47)
55a 0,0221±0,0023 (94)
0,018± 0,0029
(28)
0,0423± 0,0109
(48)
0,0188± 0,0023
(80)
0,0187± 0,0027
(29)
0,0401± 0,0050
(46)
55d 0,0237±0,0031 (101)
0,024±0,0048 (38)
0,0433± 0,0062
(49)
0,0250± 0,0064 (106)
0,0190± 0,0030
(29)
0,0374± 0,0027
(42)
55g 0,0264± 0,0032 (112)
0,011± 0,0012
(18)
0,0397± 0,0038
(45)
0,0234± 0,0017
(99)
0,0127± 0,0014
(20)
0,0386± 0,0026
(44)
55i 0,0219± 0,0023
(93)
0,118± 0,0193 (182)
0,1401± 0,0191 (158)
0,0154± 0,0029
(65)
0,0900± 0,0150 (139)
0,1040± 0,0162 (117)
55j 0,0201± 0,0016
(86)
0,045± 0,0114
(71)
0,0650± 0,0121
(74)
0,0272± 0,0023 (116)
0,0389± 0,0068
(60)
0,0671± 0,0082
(76)
55k 0,0221± 0,0013
(94)
0,029± 0,0066
(45)
0,0366± 0,0037
(41)
0,0153± 0,0021
(65)
0,0223± 0,0037
(35)
0,0358± 0,0032
(41)
55l 0,0212± 0,0021
(90)
0,017± 0,0022
(28)
0,0411± 0,0041
(47)
0,0207± 0,0021
(88)
0,0155± 0,0030
(24)
0,0362± 0,0034
(41)
Percebe-se que, nos compostos 55a, 55d, 55g, 55j-l houve uma redução da
biomassa muito maior nas raízes do que da parte aérea, quando comparados aos
controles positivo e negativo, tanto na concentração de 50 µM como em 100 µM. Uma
justificativa é que algumas espécies, na tentativa de se resguardar da influência
causada por agentes externos, pode migrar os metabolitos das raízes para a parte
aérea, implicando assim em um ganho de biomassa no caule.135
Levando em conta essa informação, foram considerados significativas as
reduções maior ou igual a 50% da biomassa seca das raízes comparadas ao controle
negativo, uma vez que a redução na biomassa das raízes sugere que a parte área
54
sofreu com a intervenção dos compostos. Nota-se que os resultados de redução da
biomassa raiz dos compostos 55a, 55d, 55g ,55k e 55l foi de 28, 38, 18, 45 e 28%,
respectivamente para a concentração de 50 µM. Já na concentração de 100 µM a
redução foi de 29, 29, 20, 35 e 24% dos compostos 55a, 55d, 55g, 55k e 55l,
respectivamente. A redução dos valores biomassa seca está diretamente relacionada
a inibição da fotossíntese, pois o bloqueio do fluxo de elétrons no FSII leva a redução
da produção de energia e carboidratos.94 O composto 55j foi o único que teve uma
menor redução em relação ao demais compostos, mas ainda assim, exibiu uma
redução quando comparado aos controles, apresentando valores de 71 e 60%, nas
concentrações de 50 e 100 µM, respectivamente. Já o composto 55i aumentou a
biomassa da raiz em 182 e 139% nas concentrações de 50 e 100 µM,
respectivamente, mostrando que ele pode ser usado como estimulante do
crescimento vegetal.
A fim de investigar a seletividade desses compostos na cultura, foram avaliadas
as chalconas que apresentaram uma redução maior ou igual a 60% da biomassa total
e diferença estatística em relação ao controle, sendo escolhidas portanto os
compostos 55a, 55d, 55g, 55l que foram testadas na cultura de milho (Zea mays)
(Figura 20) e feijão (Phaseolus vulgaris) (Figura 21) na concentrações de 50 µM.
Figura 20-Dados Biomassa seca na cultura de milho.
Nota-se no gráfico que a biomassa do caule e das raízes do milho em contato
com os compostos 55d e 55g reduziram quando comparadas com os controles
positivo e negativo, nas duas concentrações. No entanto, o composto 55a e 55g
demostram um ganho de biomassa nas raízes e uma pequena redução da biomassa
55
da parte aérea, quando comparadas aos controles. Indicando que nessas
concentrações eles não apresentam influência na atividade fotossintética da planta,
visto que a redução de biomassa implica diretamente numa redução na eficiência
fotossintética.
Figura 21-Dados Biomassa seca na cultura de feijão.
Atentando-se para o gráfico da figura 21, tem-se que os compostos 55d e 55g
reduziram a biomassa da raiz e da parte aérea na cultura de feijão. Já os compostos
55a e 55l não alteraram o desenvolvimento da raiz dessa planta e apresentou uma
pequena redução da biomassa da parte aérea, mostrando que esses dois compostos
não alteram o desempenho fotossintético dessa planta nessa concentração.
Portanto, as chalconas 55a, 55d, 55g, 55k-l demonstraram ser inibidoras do
fluxo de elétrons no FSII e FSI provocando uma diminuição na produção de biomassa
em plantas daninhas I. grandfolia, sendo os compostos 55a e 55g nas concentrações
são seletivos para a cultura de milho e os compostos 55a e 55l seletivos para a cultura
de feijão. O entendimento do mecanismo de ação destes compostos é de grande
contribuição nesta área, pois não há relatos na literatura de estudos empregando
chalconas como inibidoras da fotossíntese.
56
Parte II
5.4 Síntese dos híbridos moleculares chalcona-hidrotriazina
A síntese dos derivados chalconas-hidrotriazina foi planejada via reação
multicomponente empregando a amino-chalcona 56, cianoguanidina, acetona e ácido
clorídrico como catalisador.
Primeiramente, o composto 55e e 55j foi submetido a uma reação de redução
com cloreto de estanho em etanol para conversão do grupo nitro em grupo amina. Os
compostos 56a-b foram obtidos com 92 e 73% de rendimento, respectivamente
(Esquema 15).136
Esquema 15-Síntese da chalcona reduzida 56.
A redução do grupo nitro a amina foi confirmada pela análise dos espectros de
IV. Comparando os espectros dos compostos 55e e 56a é possível observar o
surgimento de duas bandas em 3332 e 3433 cm-1 que indicam absorção de
estiramento simétrico e assimétrico, respectivamente do grupo amina (NH2) (Figura
22).
3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400
Wavenumber (cm-1)
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
%T
ransm
itta
nce
1558.4
8
1643.3
5
3224.9
8
3332.9
9
3433.2
9
1658.7
8
1597.0
6 1512.1
9
Figura 22-Espectro de IV dos compostos 55e e 56a.
composto 55e
composto 56a
57
O mecanismo reacional de redução do grupo nitro ocorre na presença de um
metal por meio do processo SET (single electron transfer). O início do mecanismo dá-
se com a formação de uma hidroxila em um dos átomos de oxigênio do grupo nitro.
Após duas transferências de elétrons do estanho ao grupo nitro, e adição de dois
hidrogênios corre a perda de uma molécula de água e formação do intermediário
nitroso (I). O nitrogênio é rapidamente protonado formando uma hidroxilamina (II).
Uma segunda eliminação de água e em seguida a protonação do nitrogênio leva a
formação do composto 56 (Esquema 16). 137
Esquema 16-Mecanismo reacional de redução do composto 56.
Então, o composto 57 foi sintetizado empregando a reação one-pot entre a
chalcona 56a, cianoguanidina (31), acetona e ácido clorídrico, conforme metodologia
descrita por Yuthavong e colaboradores (Esquema 17).126 O composto 57 foi obtido
com 90% de rendimento e caracterizado por IV, RMN 1H e 13C .
Esquema 17-Reação multicomponente para obter o híbrido chalcona-hidrotriazina.
No espectro de RMN de 1H, os hidrogênios olefínicos apresentaram dois
dubletos em 7,83 e 7,88 ppm ambos com constante de acoplamento de 15,70 Hz. Os
58
hidrogênios aromáticos são verificados em três dubletos, um em 7,46 ppm com J de
8,10 Hz (H2 e H6); um em 8,10 ppm com J de 7,21 Hz (H3 e H5), e o outro em 7,96
ppm com J de 8,35 Hz (H2’ e H6’). E dois tripletos, um em 7,65 ppm (H3’ e H5’) e o outro
em 7,56 ppm (H4’), ambos com constante de acoplamento de 7,44 Hz. O singleto em
1,49 ppm com integral para 6H corresponde as metilas do anel da hidrotriazina. Os
sinais de deslocamento químico dos hidrogênios da amina não aparecem no espectro
devido troca de hidrogênio com o solvente deuterado.
No espectro RMN 13C foram observados os sinais dos carbonos olefínicos α e
β com deslocamento químico em 125,1 e 144,1 ppm respectivamente; e a carbonila
apresenta sinal 191,9 ppm. Os sinais em 27,6 e 71,1 ppm são referentes aos grupos
CH3 e ao carbono quaternário do anel hidrotriazina, respectivamente. Os carbonos
quaternários ligados aos grupos NH2 mostraram deslocamentos químicos diferentes
por estarem em ambientes químicos diferentes (159,4 e 159,5 ppm). Os sinais em
129,7; 129,9; 131,6; 131,7; 134,4; 137,8; 138,3 e 139,1 referem-se aos carbonos
aromáticos da chalcona.
O espectro de IV mostra que a função cetona α,β-insaturada foi mantida, uma
vez que observa-se a banda de absorção de estiramento de carbonila em 1666 cm-1
e as bandas de estiramento em 1643 e 1481 cm-1 referente a ligação C=C. Além
dessas, nota-se uma banda em 3302 cm-1 referente ao estiramento NH2 de amina
aromática, que corresponde ao anel da hidrotriazina.
O mecanismo reacional para formação do composto 57 inicia-se pelo ataque
nucleofílico da amina (56) ao grupo ciano, levando a formação do intermediário
chalcona-biguanida 58. O composto 58 reage com a carbonila da acetona, eliminando
uma molécula de água para o fechamento do anel. Então, após duas reações de
tautomerização ocorre a formação do derivado hidrotriazina (Esquema 18).138
59
Esquema 18-Mecanismo reacional para a formação do composto 57.
Com o objetivo de sintetizar híbridos chalcona-hidrotriazina com estruturas
moleculares diferentes, as condições reacionais utilizadas para formar o composto 57
foram empregadas com substratos diferentes. A chalcona 56a foi substituída pela 56b,
e avaliado o uso de outro composto carbonílico como a cicloexanona (Esquema 19).
Porém, nas duas reações os híbridos 60 e 61 não foram formados.
Esquema 19-Tentativa de síntese dos compostos 60 e 61.
Segundo trabalho publicado por Edward, a reação one-pot utilizada na síntese
de hidrotriazina é complexa e difícil de ser alcançada uma vez que uma série de
condições reacionais influenciam na formação do produto como temperatura,
60
proporção de reagentes e peso molecular da cetona utilizada.138 Portanto, baseado
na metodologia proposta por Ng e colaboradores (2016), novas condições reacionais
serão estudadas pelo grupo de pesquisa para a síntese de novos híbridos moleculares
chalcona-hidrotriazina.
5.5 Síntese dos híbridos moleculares chalcona-indol
O estudo da metodologia para síntese do híbrido molecular chalcona-indol (63)
foi baseado na reação de substituição nucleofílica aromática com os compostos 55k
e 62 descrita por Mao e colaboradores (2016).122 Dessa forma, na otimização da
metodologia utilizou-se a chalcona 55k (1 mmol), o indol (62) (1,5 mmol), base (2
mmol) e solvente (10 mL) a 100 ºC por um tempo reacional de 24 horas (Tabela 4).
Tabela 4-Otimização das condições reacionais para obtenção do composto 63.
Entrada Solvente Base Proporção
(55k:62)
Rendimento
1 DMF K3PO4 1:1,5 14%
2 DMF K2HPO4 1:1,5 6%
3 DMF KH2PO4 1:1,5 Traços
4 DMF Na2CO3 1:1,5 3%
5 DMF K2CO3 1:1,5 5%
6 DMF Cs2CO3 1:1,5 55%
7 DMF KF 1:1,5 Traços
8 DMF KOH 1:1,5 12%
9 THF Cs2CO3 1:1,5 20%
10 PEG-400 Cs2CO3 1:1,5 --
11 DMSO Cs2CO3 1:1,5 --
12 ACN Cs2CO3 1:1,5 37%
13 H2O Cs2CO3 1:1,5 58%
61
14 H2O Cs2CO3 1:3 58%
15 H2O Cs2CO3 1:1,5 51%*
*a reação foi realizada em um tempo de 48h.
Primeiramente foram avaliadas diferentes bases inorgânicas como fosfatos
(Tabela 3, entradas 1-3), carbonatos (Tabela 3, entradas 4-6), fluoreto (Tabela 3,
entrada 7) e hidróxido (Tabela 3, entrada 8), sendo o Cs2CO3 a base que levou ao
melhor rendimento químico (55 %).
Como solvente, foram testados tanto solventes polares apróticos como
dimetilformamida (DMF), tetraidrofurano (THF), PEG-400, DMSO e acetonitrila (ACN)
(Tabela 3, entradas 9-12) assim como H2O, um solvente polar prótico (Tabela 3,
entrada 13). O solvente o qual levou a maior formação do produto de substituição foi
a H2O, provavelmente devido ao aumento da solubilidade da base no meio reacional.
A quantidade empregada do indol 62 na reação foi avaliada e notou-se que com
o aumento da proporção utilizada, o rendimento da reação não variou (Tabela 3,
entrada 14). O tempo reacional foi também estudado e verificou-se que em um
período superior a 24h, há um decréscimo no rendimento da reação, provavelmente
devido à degradação do produto (Tabela 3, entrada 15).
Portanto, a melhor condição reacional para a reação de substituição aromática
nucleofílica foi 55k (1 eq.), indol 62 (1,5 eq.), Cs2CO3 (2 eq.) como base, H2O como
solvente e um tempo de 24 horas.
A estrutura do híbrido molecular 63 foi confirmada no espectro de IV, RMN de
1H e 13C. No espectro de RMN 1H não há a presença de um singleto largo em
aproximadamente 8 ppm referente ao hidrogênio NH do indol. Além disso, os dubletos
em 7,66 e 7,69 ppm com constante de acoplamento de 8,24 e 7,48 Hz
respectivamente, correspondem aos hidrogênios da posição 3 e 2 do indol,
evidenciando que essas posições não foram substituídas.
O dubleto em 7,84 ppm com constante de acoplamento de 15,60 Hz refere-se
ao hidrogênio β da olefina trans, o outro hidrogênio da dupla, hidrogênio α, coalesceu
com os sinais dos hidrogênios aromático do anel A da chalcona e apresentou-se como
um multipleto com integral para três hidrogênios. Os hidrogênios do anel A da
chalcona, mostraram um dupleto em 7,57 ppm com constante de acoplamento de 8,70
Hz (H2’ e H6’) e o outro em 8,15 ppm com constante de acoplamento de 8,69 Hz (H3’ e
H5’).
62
O espectro de RMN 1H mostra ainda que os hidrogênios do anel B apresentam-
se em dois dubletos, ambos integram para dois hidrogênios. Um dubleto em 7,63 ppm
com constante de acoplamento de 8,55 Hz (H2’ e H6’), e o outro em 6,70 ppm constante
de acoplamento de 9,01 Hz (H3’ e H5’). E os hidrogênios da metila do grupamento
amina aparece como um singleto em 3,05 ppm, integrando para 6 H. Os demais sinais
de deslocamento correspondem aos hidrogênios aromáticos do esqueleto indólico.
O espectro de RMN 13C do composto 63 fica evidente a substituição do átomo
de flúor pelo indol uma vez que não são observados os acoplamentos 13C-19F
conforme ocorre com o composto 55k. E ainda, manteve-se o singleto da carbonila
em 189,4 ppm e das metilas em 40,4 ppm. Percebemos que os carbonos α e β tem
deslocamento químico de 121,1 e 146,6 ppm respectivamente. Os sinais em 127,7 e
104,9 ppm correspondem aos carbonos das posições 2 e 3 do anel pirrólico do indol.
Os demais sinais correspondem aos carbonos dos anéis aromáticos tanto do indol
quanto da chalcona.
No espectro de IV do composto 63 observa-se principalmente a ausência da
banda larga em 3400 cm-1 referente a absorção de estiramento NH de indol, e o
surgimento das bandas de média intensidade em 2909, 2800 e 2715 cm-1 que
correspondem ao anel indólico. Ainda é possível observar que a função cetona
insaturada foi mantida, uma vez que foram registradas a bandas em 1665
correspondentes a carbonila e a banda em 1597 e 1535 cm-1 referente a ligação C=C,
respectivamente.
O mecanismo reacional da síntese do composto 63 inicia com a desprotonação
do NH do indol, seguido do ataque nucleofílico ao carbono ligado ao flúor. A adição
nucleofílica a chalcona promove a deslocalização dos elétrons do anel aromático até
a carbonila, representado pelo complexo de Meinsnheimer. Com a eliminação do
átomo de flúor (grupo de saída), a aromaticidade é reestabelecida e o produto formado
(Esquema 20).139
63
Esquema 20-Mecanismos de formação do híbrido chalcona-indol 63.
A fim de se obter uma coleção diversificada de compostos e consequentemente
um melhor estudo da relação estrutura atividade biológica, foi realizada a reação
empregando os indóis 43 e 44 (Esquema 21).
Esquema 21-Tentativa de síntese do composto 64a-b.
Ao analisar o espectro de RMN de 1H dos composto 64a-b, foi identificado que
a reação de substituição nucleofílica aromática não ocorreu e sim houve uma reação
de retro Claisen-Schmidt, levando a formação do aldeído 54k, reagente para síntese
da chalcona 55k.
No espectro de RMN de 1H é possível observar o singleto em 3,07 ppm (6H)
referente aos hidrogênios das metilas, os deslocamentos químicos em 6,69 (2H) e
7,73 ppm (2H) referem-se aos hidrogênios aromáticos que acoplam em orto com
constante de acoplamento de 8,93 Hz e o hidrogênio do aldeído aparece como um
singleto em 9,73 ppm (Figura 23).
Figura 23-Dados de RMN de 1H do composto 54k.
64
A formação do dimetilamino benzaldeído (54k) pode ser explicada pelo
mecanismo retro Claisen-Schimdt. A primeira etapa do mecanismo é a formação do
íon imínium 65. A reação inicia-se com a desprotonação do indol pela base, em
seguida o íon 61 ataca o carbono da carbonila e o oxigênio é protonado. Em seguida,
ocorre a eliminação de água para formar o íon imínium 65, o qual é estabilizado pelo
efeito de hiperconjugação dos grupos alquil presentes nos carbonos 2 e 3 no anel
indólico. (Esquema 22).140
Esquema 22-Mecanismo proposto para formação do composto 65.
A formação do composto 65 ocorre devido a presença dos substituintes no anel
pirrol os quais estabilizam a carga positiva do átomo de nitrogênio por efeito de
hiperconjugação. Na reação empregando o indol 62 não é observada a formação do
íon imínium 66, pois a ausência de grupos doadores de elétrons desfavorece a sua
estabilidade (Figura 24).
Figura 24-Íons imínium 65 e 66.
65
Na segunda parte do mecanismo proposto o composto 65 sofre uma reação de
adição 1,4 de uma molécula de água gerando o íon -hidróxiimínium 67, o qual é
desprotonado no meio básico promovendo a reação de retro Claisen-Schimdt para
dar origem ao aldeído 54k e a enamina 68. Posteriormente, o composto 68 sofre uma
reação de hidrólise formando a p-fluoracetofenona e o indol 43 (Esquema 23).
Esquema 23-Mecanismo proposto para formação do composto 54k.
Portanto, como alternativa para a síntese usando indóis substituídos nas
posições 2 e 3, propomos que a reação ocorra sob irradiação de micro-ondas como
fonte de aquecimento, bem como a investigação de outros solventes.
66
6. Conclusões e Perspectivas
Na primeira parte do trabalho foram sintetizados doze derivados de chalconas
contendo grupos doadores e retiradores de elétrons (OMe, F, Br, NO2) e anéis
heteroaromáticos (piridina e furano) com rendimentos químicos de 27 a 98%, sendo
os compostos com grupos retiradores de elétrons no anel A obtidos em maiores
rendimentos.
No ensaio preliminar de fluorescência da Chl a, os compostos 55a, 55d, 55g e
55k demonstraram os melhores resultados no bloqueio do transporte de elétrons do
FSII e FSI, reduzindo os parâmetros ET0/RC de 16 a 56% e PItotal de 45 a 70% e
aumentaram os parâmetros Vj de 52 a 142%, indicando que o fluxo de elétrons foi
interrompido no pool das quinonas, o que sugere a inibição da redução de QA e QB. O
estudo do mecanismo de ação das chalconas no FSII e FSI é de grande relevância,
pois não há relatos na literatura de estudos empregando chalconas como inibidoras
da fotossíntese.
Sete compostos foram selecionados para o ensaio in vivo utilizando a espécie
de planta daninha I. grandfolia. Dos compostos avaliados, as chalconas 55a, 55d, 55g,
55j-l apresentaram uma redução nos valores de biomassa seca na concentração de
50 e 100 µM. E os compostos 55d e 55g nas concentrações de 100 e 50 µM,
respectivamente, são seletivos para a cultura de milho. Os compostos 55a e 55l nas
seletivos para a cultura de feijão.
Como perspectivas estão a realização de ensaios dos compostos mais ativos
em culturas como soja assim como ensaios de toxicidade.
Por fim, é importante ressaltar a contribuição desse trabalho no
desenvolvimento da ciência e tecnologia que permitem avanços sustentáveis na
busca de novos herbicidas. Uma vez que os compostos apresentados demostram
desempenhos similar ou maior que as substâncias já comercializadas. Dado que
esses novos herbicidas são produtos similar ao produzido pela natureza, pode-se
esperar efeitos benéficos em seu emprego.
Na segunda parte do trabalho foi realizada a síntese de dois híbridos
moleculares empregando diferentes metodologias sintéticas, assim promovendo o
aprendizado de diferentes procedimentos experimentais assim como o planejamento
de síntese orgânica. Dentre as reações empregadas para a síntese dos híbridos
67
moleculares pode-se destacar as reações de redução de grupo nitro, multicomponente
e substituição nucleofílica aromática
O híbrido molecular chalcona-hidrotriazina foi sintetizado por meio de uma
reação multicomponente utilizando a chalcona 57, cianoguanidina e acetona em ácido
clorídrico, com rendimento químico de 90%. Entretanto, esta metodologia não foi
eficiente para a síntese de outros híbridos a partir de substratos diferentes. Então,
será avaliado a síntese destes híbridos moleculares por meio de duas etapas
reacionais, sendo primeiro sintetizados os intermediários chalcona-biguanida, que
posteriormente serão utilizados na obtenção dos derivados chalcona-hidrotriazina.
Para a obtenção dos híbridos moleculares chalcona-indol foi desenvolvida uma
metodologia sintética baseada na reação de substituição nucleofílica aromática entre
chalcona e indol para produzir o composto inédito 63 com 58% de rendimento. O
método envolve o uso de carbonato de césio como base e água como solvente,
contemplando assim um dos princípios de química verde. Contudo, quando
empregados indóis substituídos nas posições 2 e 3, não houve a formação dos
produtos de substituição nucleofílica e sim produtos da reação de retro Claisen
Schmidt, provavelmente devido a maior estabilidade do íon imínium proporcionada
pelo efeito de hiperconjugação. Portanto, serão estudadas modificações desta
metodologia como o uso de irradiação de micro-ondas e outros solventes para que se
possa obter uma coleção estruturalmente diversificada de híbridos moleculares
chalcona-indol.
Todos os híbridos moleculares sintetizados serão avaliados pelo grupo de
pesquisa frente a atividade herbicida como inibidores da fotossíntese e do crescimento
vegetal.
68
7. Referências bibliográficas
(1) Nguyen, G. T. T.; Erlenkamp, G.; Jäck, O.; Küberl, A.; Bott, M.; Fiorani, F.; Gohlke, H.; Groth, G. Chalcone-Based Selective Inhibitors of a C4 Plant Key Enzyme as Novel Potential Herbicides. Sci. Rep. 2016, 6 (February), 1–12. https://doi.org/10.1038/srep27333.
(2) Moraes, R. F. Agrotóxicos No Brasil: Padrões de Uso, Política Da Regulação e Prevenção Da Captura Regulatória. Inst. Pesqui. Econômica Apl. 2019.
(3) Vanessa, C.; Lopes, A.; Souza, G.; Albuquerque, C. De. Agrotóxicos e Seus Impactos Na Saúde Humana e Ambiental : Uma Revisão Sistemática. 2018, 518–534. https://doi.org/10.1590/0103-1104201811714.
(4) Bombardi, L. M. Atlas: Geografia Do Uso de Agrotóxicos No Brasil e Conexões Com a União Européia; 2017.
(5) SINDIVEG. O Que Você Precisa Saber Sobre Defensivos Agrícolas. 2017, 27.
(6) Díaz-Tielas, C.; Graña, E.; Sánchez-Moreiras, A. M.; Reigosa, M. J.; Vaughn, J. N.; Pan, Z.; Bajsa-Hirschel, J.; Duke, M. V.; Duke, S. O. Transcriptome Responses to the Natural Phytotoxin T-Chalcone in Arabidopsis Thaliana L. Pest Manag. Sci. 2019, 75 (9), 2490–2504. https://doi.org/10.1002/ps.5405.
(7) KUDSK, P., STREIBIG, J. C. Herbicides –a Two-Edged Sword. Weed Res. 2003, 43.
(8) Duke, S. O.; Romagni, J. G.; Dayan, F. E. Natural Products as Sources for New Mechanisms of Herbicidal Action. Crop Prot. 2000, 19, 583–589.
(9) Taylor, P.; Islam, A. K. M. M.; Khan, S. I.; Kato-noguchi, H. Acta Agriculturae Scandinavica , Section B — Soil & Plant Science Allelopathic Activity of Litchi Chinensis Sonn . 2015, No. January, 37–41. https://doi.org/10.1080/09064710.2013.850531.
(10) Anwar, T.; Khalid, S.; Saeed, M.; Mazhar, R.; Qureshi, H.; Rashid, M. Allelopathic Interference of Leaf Powder and Aqueous Extracts of Hostile Weed : Parthenium Hysterophorus ( Asteraceae ). Sci. Int 2016, 4 (3), 86–93. https://doi.org/10.17311/sciintl.2016.86.93.
(11) Ihsan, M. Z.; Khaliq, A.; Mahmood, A.; Naeem, M.; El-nakhlawy, F.; Alghabari, F. Field Evaluation of Allelopathic Plant Extracts alongside Herbicides on Weed Management Indices and Weed – Crop Regression Analysis in Maize. Weed Biol. Manag. 2015, 86, 78–86. https://doi.org/10.1111/wbm.12070.
(12) Xie, M.; Liu, J.; Yan, Z.; Li, X.; Yang, X.; Jin, H.; Su, A.; Qin, B. Bio-Guided Isolation of Plant Growth Regulators from Allelopathic Plant- Codonopsis Pilosula : R. Soc. Chem. 2018, 13649–13655. https://doi.org/10.1039/c7ra12072a.
(13) Radhakrishnan, R.; Alqarawi, A. A.; Fathi, E.; Allah, A. Ecotoxicology and Environmental Safety Bioherbicides : Current Knowledge on Weed Control Mechanism. Ecotoxicol. Environ. Saf. 2018, 158 (April), 131–138. https://doi.org/10.1016/j.ecoenv.2018.04.018.
69
(14) Tanveer, A.; Safdar, M. E.; Faroaq, N.; Sudozai, M. I.; Nadeem, M. A., Abbas, T. Planta Daninha. 2019, 37, 1–8. https://doi.org/10.1590/S0100-83582019370100066.
(15) Mendes, M. C. D. S.; Fazolo, B. R.; De Souza, J. M.; De Vasconcelos, L. G.; De Sousa Junior, P. T.; Dall’Oglio, E. L.; Soares, M. A.; Sampaio, O. M.; Vieira, L. C. C. Synthesis and Evaluation of Indole Derivatives as Photosynthesis and Plant Growth Inhibitors. Photochem. Photobiol. Sci. 2019, 18 (6), 1350–1358. https://doi.org/10.1039/c8pp00506k.
(16) Fu, Ying; Fei; Gao, Shuang; Guo, K. Preparation Method of Triketone Compounds Containing Quinoxiline Structure as Herbicide. CN2019-11193040, 2019.
(17) Wang, M.; Huang, H.; Shu, L.; Liu, J.; Zhang, J.; Yan, Y. Synthesis and Herbicidal Activities of Aryloxyacetic Acid Derivatives as HPPD Inhibitors. Beilstein J. Org. Chem. 2020, 233–247. https://doi.org/10.3762/bjoc.16.25.
(18) Zhao, L.; Jiang, M.; Hu, J.; Zou, Y. Agricultural and Environmental Chemistry Design , Synthesis , and Herbicidal Activity of Novel Diphenyl Ether Derivatives Containing Fast Degrading Tetrahydrophthalimide. J. Agric. Food Chem. 2020. https://doi.org/10.1021/acs.jafc.0c00947.
(19) Li, Yitao; Chi, Weilin; Lin, Jian; Zeng, S. Isosazoline Derivatives and Their Uses in Agriculture. w02020048476, 2020.
(20) Scherer roman, E.; Vargas, L.; Rizzardi, M. antonio; Hall, L.; Becjie, H.; M. wolf thomas. Como Funcionam Os Herbicidas. 2005, 1–152.
(21) YAZDAN, S. K.; SAGAR, D. V.; SHAIK, A. B. Chemical and Biological Potentials of Chalcones: A Review. Org. Med. Chem. 2015, 1, 1–9.
(22) Ovonramwen, O. B.; Owolabi, B. J.; Oviawe, A. P. Recent Advances in Chalcones: Synthesis, Transformation and Pharmacological Activities. Asian J. Chem. Sci. 2019, 6 (3), 1–16. https://doi.org/10.9734/ajocs/2019/v6i318996.
(23) Nicoletti, R.; Fiorentino, A. Plant Bioactive Metabolites and Drugs Produced by Endophytic Fungi of Spermatophyta; 2015; Vol. 5. https://doi.org/10.3390/agriculture5040918.
(24) Nowakowska, Z. A Review of Anti-Infective and Anti-Inflammatory Chalcones. Eur. J. Med. Chem. 2007, 42 (2), 125–137. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2006.09.019.
(25) Wen, R.; Lv, H. N.; Jiang, Y.; Tu, P. F. Anti-Inflammatory Flavone and Chalcone Derivatives from the Roots of Pongamia Pinnata (L.) Pierre. Phytochemistry 2018, 149, 56–63. https://doi.org/10.1016/j.phytochem.2018.02.005.
(26) Wang, J.; Yao, L. Y.; Lu, Y. H. Ceriporia Lacerata DMC1106, a New Endophytic Fungus: Isolation, Identification, and Optimal Medium for 2′,4′-Dihydroxy-6′- Methoxy-3′,5′-Dimethylchalcone Production. Biotechnol. Bioprocess Eng. 2013, 18 (4), 669–678. https://doi.org/10.1007/s12257-012-0846-z.
70
(27) Eddarir, S.; Cotelle, N.; Bakkour, Y.; Letters, C. R.-T.; 2003, U. An Efficient Synthesis of Chalcones Based on the Suzuki Reaction. Elsevier 2003.
(28) Zhang, S.; Shen, X.; Zheng, Z.; Ma, Y.; Qu, Y. 3D Graphene/Nylon Rope as a Skeleton for Noble Metal Nanocatalysts for Highly Efficient Heterogeneous Continuous-Flow Reactions. J. Mater. Chem. A 2015, 3 (19), 10504–10511. https://doi.org/10.1039/c5ta00409h.
(29) Kumar, A.; Sharma, S.; Tripathi, V. D.; Srivastava, S. Synthesis of Chalcones and Fl Avanones Using Julia e Kocienski Ole Fi Nation. Tetrahedron 2010, 66 (48), 9445–9449. https://doi.org/10.1016/j.tet.2010.09.089.
(30) Bestmann, H. J.; Arnason, B. Reaktionen Mit Phosphin‐alkylenen, II. C‐Acylierung von Phosphin‐alkylenen. Ein Neuer Weg Zur Synthese von Ketonen. Chem. Ber. 1962, 95 (6), 1513–1527. https://doi.org/10.1002/cber.19620950631.
(31) Xu, C.; Chen, G.; Huang, X. Chalcones by the Wittig Reaction of a Stable Ylide with Aldehydes under Microwave Irradiation. Org. Prep. Proced. Int. 1995, 27 (5), 559–561. https://doi.org/10.1080/00304949509458500.
(32) Mukaiyama, T.; Banno, K.; Narasaka, K. New Cross-Aldol Reactions. Reactions of Silyl Enol Ethers with Carbonyl Compounds Activated by Titanium Tetrachloride. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96 (24), 7503–7509. https://doi.org/10.1021/ja00831a019.
(33) Downey, C. W.; Glist, H. M.; Takashima, A.; Bottum, S. R.; Dixon, G. J. Chalcone and Cinnamate Synthesis via One-Pot Enol Silane Formation-Mukaiyama Aldol Reactions of Ketones and Acetate Esters. Tetrahedron Lett. 2018, 59 (32), 3080–3083. https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2018.06.066.
(34) Verma, S.; Srivastava, A. K.; Pandey, O. P. A Review on Chalcones Synthesis and Their Biological Activity. Pharmatutor 2018, 6 (2), 22. https://doi.org/10.29161/pt.v6.i2.2018.22.
(35) Alvim, J.; Severino, R. P.; Marques, E. F.; Martinelli, A. M.; Vieira, P. C.; Fernandes, J. B.; da Silva, M. F. das G. F.; Correa, A. G. Solution Phase Synthesis of a Combinatorial Library of Chalcones and Flavones as Potent Cathepsin V Inhibitors. J. Comb. Chem. 2010, 12 (5), 687–695. https://doi.org/10.1021/cc100076k.
(36) Voltolini, B. Obtenção de Chalconas Heterocíclicas via Condensação de Claisen-Schmidt e Avaliação Do Seu Potencial Como Inibidores Da Enzima Yoph. 2010.
(37) Neves, M.; Cravo, S.; Lima, R.; … M. V.-B. & medicinal; 2012, U. Solid-Phase Synthesis of 2′-Hydroxychalcones. Effects on Cell Growth Inhibition, Cell Cycle and Apoptosis of Human Tumor Cell Lines. Elsevier 2012.
(38) Vieira, L.; Paixão, M.; Letters, A. C.-T.; 2012, U. Green Synthesis of Novel Chalcone and Coumarin Derivatives via Suzuki Coupling Reaction. Elsevier 2012.
(39) Sashidhara, K. V.; Avula, S. R.; Doharey, P. K.; Singh, L. R.; Balaramnavar, V.
71
M.; Gupta, J.; Misra-Bhattacharya, S.; Rathaur, S.; Saxena, A. K.; Saxena, J. K. Designing, Synthesis of Selective and High-Affinity Chalcone-Benzothiazole Hybrids as Brugia Malayi Thymidylate Kinase Inhibitors: In Vitro Validation and Docking Studies. Eur. J. Med. Chem. 2015, 103, 418–428. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2015.09.004.
(40) Clark, P. G. K.; Vieira, L. C. C.; Tallant, C.; Fedorov, O.; Singleton, D. C.; Rogers, C. M.; Monteiro, O. P.; Bennett, J. M.; Baronio, R.; Müller, S.; et al. LP99: Discovery and Synthesis of the First Selective BRD7/9 Bromodomain Inhibitor. Angew. Chemie Int. Ed. 2015, 54 (21), 6217–6221. https://doi.org/10.1002/anie.201501394.
(41) Gomes, M. N.; Muratov, E. N.; Pereira, M.; Peixoto, J. C.; Rosseto, L. P.; Cravo, P. V. L.; Andrade, C. H.; Neves, B. J. Chalcone Derivatives: Promising Starting Points for Drug Design. Molecules 2017, 22 (8). https://doi.org/10.3390/molecules22081210.
(42) Shtro, A. A.; Zarubaev, V. V.; Luzina, O. A.; Sokolov, D. N.; Kiselev, O. I.; Salakhutdinov, N. F. Novel Derivatives of Usnic Acid Effectively Inhibiting Reproduction of Influenza A Virus. Bioorganic Med. Chem. 2014, 22 (24), 6826–6836. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2014.10.033.
(43) Mateeva, N.; Gangapuram, M.; Mazzio, E.; … S. E.-M. C.; 2015, U. Biological Evaluation of Synthetic Chalcone and Flavone Derivatives as Anti-Inflammatory Agents. Springer 2014.
(44) Fu, Y.; Hsieh, T. C.; Guo, J.; Kunicki, J.; Lee, M. Y. W. T.; Darzynkiewicz, Z.; Wu, J. M. Licochalcone-A, a Novel Flavonoid Isolated from Licorice Root (Glycyrrhiza Glabra), Causes G2 and Late-G1 Arrests in Androgen-Independent PC-3 Prostate Cancer Cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 322 (1), 263–270. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2004.07.094.
(45) Lee, J.; Park, T.; Jeong, S.; Kim, K.; Medicinal, C. H.-B. &; 2007, U. 3-Hydroxychromones as Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors: Synthesis and Biological Evaluation. Elsevier 2007.
(46) Chiaradia, L. D. Síntese, Caracterização e Estudo Da Relação Estrutura-Atividade (REA) de Chalconas e de Compostos Heterocíclicos Biologicamente Ativos Em Doenças Negligenciadas, Hiperglicemia e Leucemia. 2012.
(47) Damazio, R.; Zanatta, A.; … L. C.-E. journal of; 2010, U. Antihyperglycemic Activity of Naphthylchalcones. Elsevier 2010.
(48) Hans, R.; Guantai, E.; Lategan, C.; … P. S.-B. & medicinal; 2010, U. Synthesis, Antimalarial and Antitubercular Activity of Acetylenic Chalcones. Elsevier 2010.
(49) Borchhardt, D.; Mascarello, A.; … L. C.-J. of the B.; 2010, U. Biochemical Evaluation of a Series of Synthetic Chalcone and Hydrazide Derivatives as Novel Inhibitors of Cruzain from Trypanosoma Cruzi. SciELO Bras. 2010.
(50) Awasthi, S.; Mishra, N.; Kumar, B.; … M. S.-M. C.; 2009, U. Potent Antimalarial Activity of Newly Synthesized Substituted Chalcone Analogs in Vitro. Springer 2009.
72
(51) Cheng, J.-H.; Hung, C.-F.; Yang, S.-C.; Wang, J.-P.; Won, S.-J.; Lin, C.-N. Synthesis and Cytotoxic, Anti-Inflammatory, and Anti-Oxidant Activities of 2′,5′-Dialkoxylchalcones as Cancer Chemopreventive Agents. Bioorg. Med. Chem. 2008, 16 (15), 7270–7276. https://doi.org/10.1016/J.BMC.2008.06.031.
(52) Kumar, R.; Sharma, P.; Shard, A.; … D. T.-M. C.; 2012, U. Chalcones as Promising Pesticidal Agents against Diamondback Moth (Plutella Xylostella): Microwave-Assisted Synthesis and Structure–Activity Relationship. Springer 2012.
(53) Soares, Marcos Antônio; VIEIRA, LUCAS CAMPOS CURCINO; TARGANSKI, SABRINA KETRIN ; SOUZA, JÉSSICA MARIA DE ; PÁDUA, G. M. S. Uso de Chalconas Substituídas Como Larvicidas Para Controle de Aedes Aegypti. BR 10 2019 018661 5, 2019.
(54) YUN, M.-S.; CHEN, W.; DENG, F.; YOGO, Y. Selective Growth Suppression of Five Annual Plant Species by Chalcone and Naringenin Correlates with the Total Amount of 4-Coumarate: Coenzyme A Ligase. Weed Biol. Manag. 2009, 9 (1), 27–37. https://doi.org/10.1111/j.1445-6664.2008.00315.x.
(55) Díaz-Tielas, C.; Sotelo, T.; Graña, E.; Reigosa, M. J.; Sánchez-Moreiras, A. M. Phytotoxic Potential of Trans-Chalcone on Crop Plants and Model Species. J. Plant Growth Regul. 2014, 33 (2), 181–194. https://doi.org/10.1007/s00344-013-9360-6.
(56) Morphy, R.; Rankovic, Z. Designed Multiple Ligands. An Emerging Drug Discovery Paradigm. J. Med. Chem. 2005, 48 (21), 6523–6543. https://doi.org/10.1021/jm058225d.
(57) Shaveta; Mishra, S.; Singh, P. Hybrid Molecules: The Privileged Scaffolds for Various Pharmaceuticals. Eur. J. Med. Chem. 2016, 124, 500–536. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2016.08.039.
(58) Kolundžija, B.; Marković, V.; Stanojković, T.; Joksović, L.; Matić, I.; Todorović, N.; Nikolić, M.; Joksović, M. D. Novel Anthraquinone Based Chalcone Analogues Containing an Imine Fragment: Synthesis, Cytotoxicity and Anti-Angiogenic Activity. Bioorganic Med. Chem. Lett. 2014, 24 (1), 65–71. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2013.11.075.
(59) Xi, G. L.; Liu, Z. Q. Coumarin Moiety Can Enhance Abilities of Chalcones to Inhibit DNA Oxidation and to Scavenge Radicals. Tetrahedron 2014, 70 (44), 8397–8404. https://doi.org/10.1016/j.tet.2014.08.063.
(60) Kazmi, M.; Khan, I.; Khan, A.; Halim, S. A.; Saeed, A.; Mehsud, S.; Al-Harrasi, A.; Ibrar, A. Developing New Hybrid Scaffold for Urease Inhibition Based on Carbazole-Chalcone Conjugates: Synthesis, Assessment of Therapeutic Potential and Computational Docking Analysis. Bioorganic Med. Chem. 2019, 27 (22), 115123. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2019.115123.
(61) Insuasty, B.; Ramírez, J.; Becerra, D.; Echeverry, C.; Quiroga, J.; Abonia, R.; Robledo, S. M.; Vélez, I. D.; Upegui, Y.; Muñoz, J. A.; et al. An Efficient Synthesis of New Caffeine-Based Chalcones, Pyrazolines and Pyrazolo[3,4- b ][1,4]Diazepines as Potential Antimalarial, Antitrypanosomal and
73
Antileishmanial Agents. Eur. J. Med. Chem. 2015, 93, 401–413. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2015.02.040.
(62) Romero-Parra, J.; Mella-Raipán, J.; Palmieri, V.; Allarà, M.; Torres, M. J.; Pessoa-Mahana, H.; Iturriaga-Vásquez, P.; Escobar, R.; Faúndez, M.; Di Marzo, V.; et al. Synthesis, Binding Assays, Cytotoxic Activity and Docking Studies of Benzimidazole and Benzothiophene Derivatives with Selective Affinity for the CB2 Cannabinoid Receptor. Eur. J. Med. Chem. 2016, 124, 17–35. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2016.08.005.
(63) Coskun, D.; Erkisa, M.; Ulukaya, E.; Coskun, M. F.; Ari, F. Novel 1-(7-Ethoxy-1-Benzofuran-2-Yl) Substituted Chalcone Derivatives: Synthesis, Characterization and Anticancer Activity. Eur. J. Med. Chem. 2017, 136, 212–222. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2017.05.017.
(64) Desai, V.; Desai, S.; Gaonkar, S. N.; Palyekar, U.; Joshi, S. D.; Dixit, S. K. Novel Quinoxalinyl Chalcone Hybrid Scaffolds as Enoyl ACP Reductase Inhibitors: Synthesis, Molecular Docking and Biological Evaluation. Bioorganic Med. Chem. Lett. 2017, 27 (10), 2174–2180. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2017.03.059.
(65) Dumontet, C.; Beck, G.; Gardebien, F.; Haudecoeur, R.; Mathé, D.; Matera, E. L.; Tourette, A.; Mattei, E.; Esmenjaud, J.; Boyère, C.; et al. Piperidinyl-Embeded Chalcones Possessing Anti PI3Kδ Inhibitory Properties Exhibit Anti-Atopic Properties in Preclinical Models. Eur. J. Med. Chem. 2018, 158, 405–413. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2018.09.033.
(66) Chu, W. C.; Bai, P. Y.; Yang, Z. Q.; Cui, D. Y.; Hua, Y. G.; Yang, Y.; Yang, Q. Q.; Zhang, E.; Qin, S. Synthesis and Antibacterial Evaluation of Novel Cationic Chalcone Derivatives Possessing Broad Spectrum Antibacterial Activity. Eur. J. Med. Chem. 2018, 143, 905–921. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2017.12.009.
(67) Kuthyala, S.; Nagaraja, G. K.; Sheik, S.; Hanumanthappa, M.; Kumar S, M. Synthesis of Imidazo [1, 2-a]Pyridine-Chalcones as Potent Inhibitors against A549 cell Line and Their Crystal Studies. J. Mol. Struct. 2019, 1177, 381–390. https://doi.org/10.1016/j.molstruc.2018.09.087.
(68) Singla, P.; Luxami, V.; Paul, K. Triazine as a Promising Scaffold for Its Versatile Biological Behavior. European Journal of Medicinal Chemistry. 2015. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2015.07.037.
(69) Ng, H. L.; Ma, X.; Chew, E. H.; Chui, W. K. Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Coupled Bioactive Scaffolds as Potential Anticancer Agents for Dual Targeting of Dihydrofolate Reductase and Thioredoxin Reductase. J. Med. Chem. 2017, 60 (5), 1734–1745. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b01253.
(70) Ng, H. L.; Chen, S.; Chew, E. H.; Chui, W. K. Applying the Designed Multiple Ligands Approach to Inhibit Dihydrofolate Reductase and Thioredoxin Reductase for Anti-Proliferative Activity. Eur. J. Med. Chem. 2016, 115, 63–74. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2016.03.002.
74
(71) Mphahlele, M. J.; Maluleka, M. M. Trifluoroacetylation of Indole-Chalcones Derived from the 2-Amino-3-(Arylethynyl)-5-Bromo-Iodochalcones. J. Fluor. Chem. 2016, 189, 88–95. https://doi.org/10.1016/j.jfluchem.2016.07.022.
(72) Gao, W.; Liu, R.; Li, Y.; Intermediates, P. C.-R. on C.; 2014, U. Two Efficient Methods for the Synthesis of Novel Indole-Based Chalcone Derivatives. Springer 2014.
(73) Gao, W.; Lan, S.; Li, Y.; Zhang, H.; Chang, M. A Facile Synthesis of Novel Indole-Based Chalcones (E )-1-(2-Chloro-1-Methyl-1H-Indol-3-Yl)-3-Arylprop-2-En-1-Ones. J. Chem. Res. 2014, 38 (9), 553–557. https://doi.org/10.3184/174751914X14108592918139.
(74) Zhao, X.; Dong, W. L.; Gao, Y. Di; Shin, D. S.; Ye, Q.; Su, L.; Jiang, F.; Zhao, B. X.; Miao, J. Y. Novel Indolyl-Chalcone Derivatives Inhibit A549 Lung Cancer Cell Growth through Activating Nrf-2/HO-1 and Inducing Apoptosis in Vitro and in Vivo. Sci. Rep. 2017, 7 (1), 1–11. https://doi.org/10.1038/s41598-017-04411-3.
(75) Robinson, M. W.; Overmeyer, J. H.; Young, A. M.; Erhardt, P. W.; Maltese, W. A. Synthesis and Evaluation of Indole-Based Chalcones as Inducers of Methuosis, a Novel Type of Nonapoptotic Cell Death. J. Med. Chem. 2012, 55 (5), 1940–1956. https://doi.org/10.1021/jm201006x.
(76) Elhag, M. A.; Gabra, A. M.; Gabra, N. M.; Ismail, O. B.; Mutwakel, S. M.; Baseer, M. A. Synthesis, Characterization, Docking Studies and Bio-Efficacy Evaluation of Novel Chalcones. J. Chem. Pharm. Res. 2013, 5 (7), 329–334.
(77) Sasidharan, R.; Sreedharannair Leelabaiamma, M.; Mohanan, R.; Jose, S. P.; Mathew, B.; Sukumaran, S. Anti-Inflammatory Effect of Synthesized Indole-Based Chalcone (2E)-3-(4-Bromophenyl)-1-(1H-Indol-3-Yl) Prop-2-En-1-One: An in Vitro and in Vivo Studies. Immunopharmacol. Immunotoxicol. 2019, 0 (0), 1–9. https://doi.org/10.1080/08923973.2019.1672177.
(78) Trabbic, C. J.; Dietsch, H. M.; Alexander, E. M.; Nagy, P. I.; Robinson, M. W.; Overmeyer, J. H.; Maltese, W. A.; Erhardt, P. W. Differential Induction of Cytoplasmic Vacuolization and Methuosis by Novel 2-Indolyl-Substituted Pyridinylpropenones. ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5 (1), 73–77. https://doi.org/10.1021/ml4003925.
(79) Özdemir, A.; Altintop, M. D.; Turan-Zitouni, G.; Çiftҫi, G. A.; Ertorun, Ö.; Alataş, Ö.; Kaplancikli, Z. A. Synthesis and Evaluation of New Indole-Based Chalcones as Potential Antiinflammatory Agents. Eur. J. Med. Chem. 2015, 89, 304–309. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2014.10.056.
(80) Sashidhara, K. V.; Dodda, R. P.; Sonkar, R.; Palnati, G. R.; Bhatia, G. Design and Synthesis of Novel Indole-Chalcone Fibrates as Lipid Lowering Agents. Eur. J. Med. Chem. 2014, 81, 499–509. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2014.04.085.
(81) Lee, D.; Kim, K. H.; Moon, S. W.; Lee, H.; Kang, K. S.; Lee, J. W. Synthesis and Biological Evaluation of Chalcone Analogues as Protective Agents against Cisplatin-Induced Cytotoxicity in Kidney Cells. Bioorganic Med. Chem. Lett.
75
2015, 25 (9), 1929–1932. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2015.03.026.
(82) Saundane, A. R.; Mathada, K. N. Synthesis, Characterization, and Biological Evaluation of Some New Chalcones Containing Indole Moiety and Their Derivatives. Monatshefte fur Chemie 2016, 147 (7), 1291–1301. https://doi.org/10.1007/s00706-015-1648-8.
(83) Sasidharan, R.; Manju, S. L.; Uçar, G.; Baysal, I.; Mathew, B. Identification of Indole-Based Chalcones: Discovery of a Potent, Selective, and Reversible Class of MAO-B Inhibitors. Arch. Pharm. (Weinheim). 2016, 627–637. https://doi.org/10.1002/ardp.201600088.
(84) Shan, Y.; Wu, Q.; Sun, N.; Sun, Y.; Cao, D.; Liu, Z.; Guan, R.; Xu, Y.; Yu, X. Two Indole Chalcone Derivatives as Chemosensor for Cyanide Anions. Mater. Chem. Phys. 2017, 186, 295–300. https://doi.org/10.1016/j.matchemphys.2016.10.056.
(85) Cong, H.; Zhao, X.; Castle, B. T.; Pomeroy, E. J.; Zhou, B.; Lee, J.; Wang, Y.; Bian, T.; Miao, Z.; Zhang, W.; et al. An Indole-Chalcone Inhibits Multidrug-Resistant Cancer Cell Growth by Targeting Microtubules. Mol. Pharm. 2018, 15 (9), 3892–3900. https://doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.8b00359.
(86) Cui, M.; Ono, M.; Kimura, H.; Liu, B. L.; Saji, H. Synthesis and Biological Evaluation of Indole-Chalcone Derivatives as β-Amyloid Imaging Probe. Bioorganic Med. Chem. Lett. 2011, 21 (3), 980–982. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2010.12.045.
(87) Zhang, S.; An, B.; Li, J.; Hu, J.; Huang, L.; Li, X.; Chan, A. S. C. Synthesis and Evaluation of Selenium-Containing Indole Chalcone and Diarylketone Derivatives as Tubulin Polymerization Inhibition Agents. Org. Biomol. Chem. 2017, 15 (35), 7404–7410. https://doi.org/10.1039/c7ob01655g.
(88) Wang, G.; Peng, Z.; Li, Y. Synthesis, Anticancer Activity and Molecular Modeling Studies of Novel Chalcone Derivatives Containing Indole and Naphthalene Moieties as Tubulin Polymerization Inhibitors. Chem. Pharm. Bull. 2019, 67 (7), 725–728. https://doi.org/10.1248/cpb.c19-00217.
(89) Dong, Zigang; Li, Meixian; Zhao, Ran; Yin, Fanxiang; Gorja, D. R. Preparation of Chalcone Indole Derivative Useful as Antitumor Drug. 2019–10057454, 2019.
(90) Dong, Zigang; Li, Meixian; Zhao, Ran; Yin, Fanxiang; Gorja, D. R. Chalcone Indole Derivative Useful in Treatment of Colorectal Cancer and Its Preparation. 2019–10057544, 2019.
(91) Christoffoleti, P.; Filho, R. V.; Daninha, C. S.-P.; 1994, U. Resistência de Plantas Daninhas Aos Herbicidas. SciELO Bras. 1994, 12.
(92) Marchi, G.; Marchi, E.; Guimarães, T. Herbicidas: Mecanismos de Ação e Uso. 2008.
(93) IBAMA. Relatório de comercialização de agrotóxicos http://ibama.gov.br/agrotoxicos/relatorios-de-comercializacao-de-agrotoxicos# (accessed Nov 5, 2019).
76
(94) TTAIZ, Lincoln; ZEIGER, Eduardo. Fisiologia vegetal. Universitat Jaume I, 2006. T 8: E. 2006, pp 88–96.
(95) Varejão, J. O. S.; Barbosa, L. C. A.; Ramos, G. Á.; Varejão, E. V. V.; King-Díaz, B.; Lotina-Hennsen, B. New Rubrolide Analogues as Inhibitors of Photosynthesis Light Reactions. J. Photochem. Photobiol. B Biol. 2015, 145, 11–18. https://doi.org/10.1016/j.jphotobiol.2015.02.016.
(96) Pignati, W. A.; e Lima, F. A. N. de S.; de Lara, S. S.; Correa, M. L. M.; Barbosa, J. R.; Leão, L. H. D. C.; Pignatti, M. G. Distribuição Espacial Do Uso de Agrotóxicos No Brasil: Uma Ferramenta Para a Vigilância Em Saúde. Cienc. e Saude Coletiva 2017, 22 (10), 3281–3293. https://doi.org/10.1590/1413-812320172210.17742017.
(97) Gao, P. Sen; Zhang, K.; Yang, M. M.; Xu, S.; Sun, H. M.; Zhang, J. L.; Gao, Z. W.; Zhang, W. Q.; Xu, L. W. A Robust Multifunctional Ligand-Controlled Palladium-Catalyzed Carbonylation Reaction in Water. Chem. Commun. 2018, 54 (40), 5074–5077. https://doi.org/10.1039/c8cc00324f.
(98) Macías-Rubalcava, M. L.; García-Méndez, M. C.; King-Díaz, B.; Macías-Ruvalcaba, N. A. Effect of Phytotoxic Secondary Metabolites and Semisynthetic Compounds from Endophytic Fungus Xylaria Feejeensis Strain SM3e-1b on Spinach Chloroplast Photosynthesis. J. Photochem. Photobiol. B Biol. 2017, 166, 35–43. https://doi.org/10.1016/j.jphotobiol.2016.11.002.
(99) Nain-Perez, A.; Barbosa, L. C. A.; Maltha, C. R. A.; Giberti, S.; Forlani, G. Tailoring Natural Abenquines to Inhibit the Photosynthetic Electron Transport through Interaction with the D1 Protein in Photosystem II. J. Agric. Food Chem. 2017, 65 (51), 11304–11311. https://doi.org/10.1021/acs.jafc.7b04624.
(100) BITENCOURT, H.; SANTOS, L.; FILHO, A. S. Atividade Alelopática de Chalcona Sintética, de Seus Precursores e de Cetonas e Aldeídos Relacionados. 2007.
(101) Gomes, A. S.; Oliveira, S. C. C.; Mendonça, I. S.; Da Silva, C. C.; Guiotti, N. X.; Melo, L. R.; Silva, W. A.; Borghetti, F. Potential Herbicidal Effect of Synthetic Chalcones on the Initial Growth of Sesame, Sesamum Indicum L., and Brachiaria, Urochloa Decumbens (Stapf) R. D. Webster. Iheringia - Ser. Bot. 2018, 73 (1), 46–52. https://doi.org/10.21826/2446-8231201873106.
(102) Díaz-Tielas, C.; Graña, E.; Reigosa, M. J.; Sánchez-Moreiras, A. M. Atividades Biológicas e Novas Aplicações Das Chalconas. Planta Daninha 2016, 34 (3), 607–616. https://doi.org/10.1590/S0100-83582016340300022.
(103) Opletalová, V.; Pour, M.; Kuneš, J.; Buchta, V.; Silva, L.; Král’ová, K.; Chlupáčová, M.; Meltrová, D.; Peterka, M.; Posledníková, M. Synthesis and Biological Evaluation of (E)-3-(Nitrophenyl)-1-(Pyrazin-2-Yl) Prop-2-En-1-Ones. Collect. Czechoslov. Chem. Commun. 2006, 71 (1), 44–58. https://doi.org/10.1135/cccc20060044.
(104) Borgati, T. F.; Boaventura, M. A. D. Effects of Indole Amides on Lettuce and Onion Germination and Growth. Zeitschrift fur Naturforsch. - Sect. C J. Biosci. 2011, 66 C (9–10), 485–490. https://doi.org/10.1515/znc-2011-9-1008.
77
(105) Quareshy, M.; Prusinska, J.; Kieffer, M.; Fukui, K.; Pardal, A. J.; Lehmann, S.; Schafer, P.; Del Genio, C. I.; Kepinski, S.; Hayashi, K.; et al. The Tetrazole Analogue of the Auxin Indole-3-Acetic Acid Binds Preferentially to TIR1 and Not AFB5. ACS Chem. Biol. 2018, 13 (9), 2585–2594. https://doi.org/10.1021/acschembio.8b00527.
(106) Zhang, H.; Wang, Q.; Ning, X.; Hang, H.; Ma, J.; Yang, X.; Lu, X.; Zhang, J.; Li, Y.; Niu, C.; et al. Synthesis and Biological Evaluations of a Series of Thaxtomin Analogues. J. Agric. Food Chem. 2015, 63 (14), 3734–3741. https://doi.org/10.1021/jf506153t.
(107) Petrikkos, G.; Skiada, A. Recent Advances in Antifungal Chemotherapy. Int. J. Antimicrob. Agents 2007, 30 (2), 108–117. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2007.03.009.
(108) Attaby, F. A.; Elghandour, A. H. H.; Ali, M. A.; Ibrahem, Y. M. Synthesis, Reactions, and Antiviral Activity of 1-(1H-Pyrazolo[3,4-b] Pyridin-5-Yl)Ethanone and Pyrido[2′,3′:3,4]Pyrazolo[5,1-c][1,2,4] Triazine Derivatives. Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 2006, 181 (5), 1087–1102. https://doi.org/10.1080/10426500500326404.
(109) de la Hoz, A.; Sánchez-Migallón, A. M. Green Synthesis Of 1,3,5-Triazines with Applications in Supramolecular and Materials Chemistry. Targets Heterocycl. Syst. 2016, 20 (Ii), 139–173. https://doi.org/10.17374/targets.2017.20.139.
(110) Hashem, H. E. Derivatives with Antimicrobial Activity. Heteroat. Chem. 2019, 2019 (Scheme 1).
(111) Patil, V.; Noonikara-Poyil, A.; Joshi, S. D.; Patil, S. A.; Patil, S. A.; Lewis, A. M.; Bugarin, A. Synthesis, Molecular Docking Studies, and in Vitro Evaluation of 1,3,5-Triazine Derivatives as Promising Antimicrobial Agents. J. Mol. Struct. 2020, 1220, 128687. https://doi.org/10.1016/j.molstruc.2020.128687.
(112) Al-Romaizan, A. N. Synthesis of Some New Barbituric and Thiobarbituric Acids Bearing 1,2,4-Triazine Moiety and Their Related Systems as Herbicidal Agents. J. Chem. 2019, 2019 (Scheme 1), 1–7. https://doi.org/10.1155/2019/3035107.
(113) Cai, G.; Zuo, G.; Zheng, D.; Feng, N. Synthesis and Biological Evaluation of 3,3-Dimethyl-1-(1H-1,2,4-Triazole-1-Yl)Butan-2-One Derivatives as Plant Growth Regulators. Chem. Res. Chinese Univ. 2019, 35 (2), 221–228. https://doi.org/10.1007/s40242-019-8303-6.
(114) Zhou, S.; Hua, X. W.; Wei, W.; Gu, Y. C.; Liu, X. Q.; Chen, J. H.; Chen, M. G.; Xie, Y. T.; Zhou, S.; Meng, X. De; et al. Research on Controllable Degradation of Novel Sulfonylurea Herbicides in Acidic and Alkaline Soils. J. Agric. Food Chem. 2017, 65 (35), 7661–7668. https://doi.org/10.1021/acs.jafc.7b03029.
(115) Zhou, S.; Meng, F. F.; Hua, X. W.; Li, Y. H.; Liu, B.; Wang, B. L.; Chen, J.; Chen, A. L.; Li, Z. M. Controllable Soil Degradation Rate of 5-Substituted Sulfonylurea Herbicides as Novel AHAS Inhibitors. J. Agric. Food Chem. 2020, 68 (10), 3017–3025. https://doi.org/10.1021/acs.jafc.9b06679.
(116) Stroba, A.; Schaeffer, F.; Hindie, V.; Lopez-Garcia, L.; Adrian, I.; Fröhner, W.;
78
Hartmann, R. W.; Biondi, R. M.; Engel, M. 3,5-Diphenylpent-2-Enoic Acids as Allosteric Activators of the Protein Kinase PDK1: Structure-Activity Relationships and Thermodynamic Characterization of Binding as Paradigms for PIF-Binding Pocket-Targeting Compounds. J. Med. Chem. 2009, 52 (15), 4683–4693. https://doi.org/10.1021/jm9001499.
(117) Nasr-Esfahani, M.; Daghaghale, M.; Taei, M. Catalytic Synthesis of Chalcones and Pyrazolines Using Nanorod Vanadatesulfuric Acid: An Efficient and Reusable Catalyst. J. Chinese Chem. Soc. 2017, 64 (1), 17–24. https://doi.org/10.1002/jccs.201600157.
(118) Mao, B.; Gao, M.; Chen, C.; Li, Z.; … H. Z.-P. biochemistry; 2018, U. Design, Synthesis and Biological Evaluation of Novel N-Nitrophenyl Derivatives Based on the Structure of Acetohydroxyacid Synthase. Elsevier 2018.
(119) Brun, E.; Safer, A.; Carreaux, F.; Bourahla, K.; L’Helgoua’ch, J. M.; Bazureau, J. P.; Villalgordo, J. M. Microwave-Assisted Condensation Reactions of Acetophenone Derivatives and Activated Methylene Compounds with Aldehydes Catalyzed by Boric Acid under Solvent-Free Conditions. Molecules 2015, 20 (6), 11617–11631. https://doi.org/10.3390/molecules200611617.
(120) Scheidt, F.; Selter, P.; Santschi, N.; Holland, M. C.; Dudenko, D. V.; Daniliuc, C.; Mück-Lichtenfeld, C.; Hansen, M. R.; Gilmour, R. Emulating Natural Product Conformation by Cooperative, Non-Covalent Fluorine Interactions. Chem. - A Eur. J. 2017, 23 (25), 6142–6149. https://doi.org/10.1002/chem.201604632.
(121) Hartwig, J. F. Transition Metal Catalyzed Synthesis of Arylamines and Aryl Ethers from Aryl Halides and Triflates: Scope and Mechanism. Angew. Chemie Int. Ed. 1998, 37 (15), 2046–2067. https://doi.org/10.1002/(SICI)1521-3773(19980817)37:15<2046::AID-ANIE2046>3.0.CO;2-L.
(122) Mao, Z.; Zheng, X.; Qi, Y.; Zhang, M.; Huang, Y.; Wan, C.; Rao, G. Synthesis and Biological Evaluation of Novel Hybrid Compounds between Chalcone and Piperazine as Potential Antitumor Agents. RSC Adv. 2016, 6 (10), 7723–7727. https://doi.org/10.1039/c5ra20197g.
(123) Menezes, A. P.; Jayarama, A. Role of Direction of Charge Transfer on the Nonlinear Optical Behavior of Pyridine Substituted Chalcone Derivatives. J. Mol. Struct. 2014, 1075, 246–253. https://doi.org/10.1016/j.molstruc.2014.06.095.
(124) Zheng, C. J.; Jiang, S. M.; Chen, Z. H.; Ye, B. J.; Piao, H. R. Synthesis and Anti-Bacterial Activity of Some Heterocyclic Chalcone Derivatives Bearing Thiofuran, Furan, and Quinoline Moieties. Arch. Pharm. (Weinheim). 2011, 344 (10), 689–695. https://doi.org/10.1002/ardp.201100005.
(125) Kotha, S.; Saifuddin, M.; Aswar, V. R. A Diversity-Oriented Approach to Indolocarbazoles: Via Fischer Indolization and Olefin Metathesis: Total Synthesis of Tjipanazole D and I. Org. Biomol. Chem. 2016, 14 (41), 9868–9873. https://doi.org/10.1039/c6ob01679k.
(126) Yuthavong, Y.; Vilaivan, T.; Chareonsethakul, N.; Kamchonwongpaisan, S.;
79
Sirawaraporn, W.; Quarrell, R.; Lowe, G. Development of a Lead Inhibitor for the A16V+S108T Mutant of Dihydrofolate Reductase from the Cycloguanil-Resistant Strain (T9/94) of Plasmodium Falciparum. J. Med. Chem. 2000, 43 (14), 2738–2744. https://doi.org/10.1021/jm0009181.
(127) Strassert, R. J.; Srivastava, A. Photochemistry and Photobiology Volume 61 Issue 1 1995 [Doi 10.1111%2Fj.1751-1097.1995.Tb09240.x] Reto J. Strasserf; Alaka Srivastava; -- POLYPHASIC CHLOROPHYLL a FLUORESCENCE TRANSIENT IN PLANTS AND .Pdf. 1995, 61 (I), 32–42. https://doi.org/10.1111/j.1751-1097.1995.tb09240.x.
(128) Álvarez, M.; Crivoi, D.; Medina, F.; Tichit, D. Synthesis of Chalcone Using LDH/Graphene Nanocatalysts of Different Compositions. ChemEngineering 2019, 3 (1), 29. https://doi.org/10.3390/chemengineering3010029.
(129) Rapacz, M.; Wójcik-Jagła, M.; Fiust, A.; Kalaji, H. M.; Kościelniak, J. Genome-Wide Associations of Chlorophyll Fluorescence OJIP Transient Parameters Connected with Soil Drought Response in Barley. Front. Plant Sci. 2019, 10 (February). https://doi.org/10.3389/fpls.2019.00078.
(130) Keller, B.; Vass, I.; Matsubara, S.; Paul, K.; Jedmowski, C.; Pieruschka, R.; Nedbal, L.; Rascher, U.; Muller, O. Maximum Fluorescence and Electron Transport Kinetics Determined by Light-Induced Fluorescence Transients (LIFT) for Photosynthesis Phenotyping. Photosynth. Res. 2019, 140 (2), 221–233. https://doi.org/10.1007/s11120-018-0594-9.
(131) Zhao, L. S.; Li, K.; Wang, Q. M.; Song, X. Y.; Su, H. N.; Xie, B. Bin; Zhang, X. Y.; Huang, F.; Chen, X. L.; Zhou, B. C.; et al. Nitrogen Starvation Impacts the Photosynthetic Performance of Porphyridium Cruentum as Revealed by Chlorophyll a Fluorescence. Sci. Rep. 2017, 7 (1), 1–11. https://doi.org/10.1038/s41598-017-08428-6.
(132) Daszkowska-Golec, A.; Collin, A.; Sitko, K.; Janiak, A.; Kalaji, H. M.; Szarejko, I. Genetic and Physiological Dissection of Photosynthesis in Barley Exposed to Drought Stress. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20 (24). https://doi.org/10.3390/ijms20246341.
(133) Duke, S.; Cedergreen, N.; Belz, R.; Velini, E. Hormesis: Is It an Important Factor in Herbicide Use and Allelopathy? Outlooks Pest Manag. 2006, 17 (1), 29–33. https://doi.org/10.1564/16feb10.
(134) Sampaio, O. M.; Vieira, L. C. C.; Bellete, B. S.; King-Diaz, B.; Lotina-Hennsen, B.; Da Silva, M. F. D. G. F.; Veiga, T. A. M. Evaluation of Alkaloids Isolated from Ruta Graveolens as Photosynthesis Inhibitors. Molecules 2018, 23 (10), 1–12. https://doi.org/10.3390/molecules23102693.
(135) Corrêa, R. B. RELAÇÃO ENTRE RAIZ E PARTE AÉREA DE PLÂNTULAS DE ESPÉCIES ARBÓREAS TROPICAIS SOB DIFERENTES NÍVEIS DE RADIAÇÃO SOLAR; 2007.
(136) Rennison, D.; Conole, D.; Tingle, M. D.; Yang, J.; Eason, C. T.; Brimble, M. A. Synthesis and Methemoglobinemia-Inducing Properties of Analogues of Para-Aminopropiophenone Designed as Humane Rodenticides. Bioorganic Med.
80
Chem. Lett. 2013, 23 (24), 6629–6635. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2013.10.046.
(137) Sassykova, L. R.; Aubakirov, Y. A.; Sendilvelan, S.; Tashmukhambetova, Z. K.; Zhakirova, N. K.; Faizullaeva, M. F.; Batyrbayeva, A. A.; Ryskaliyeva, R. G.; Tyussyupova, B. B.; Abildin, T. S. Studying the Mechanisms of Nitro Compounds Reduction (A-Review). Orient. J. Chem. 2019, 35 (1), 22–38. https://doi.org/10.13005/ojc/350103.
(138) EDWARD J. MODEST. Chemical and Biological Studies on 1,2-Dihydro-s-Triazines. 11. Three-Component Synthesis. J. Org. Chem. 1956, 21 (1).
(139) SOLOMONS, TW Graham; FRYHLE, C. B. Química Orgânica, 10 ed.; 2012.
(140) Maurizio Fagnoni, Daniele Dondi, D. R. and A. A. Photocatalysis for the Formation of the C−C Bond. Chem. Rev. 2007, 6, 2725–2756. https://doi.org/10.1021/cr068352x.
81
8- Anexo I-Espectros de RMN 1H, 13C e IV
9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
Chemical Shift (ppm)
3.052.011.98
7.4
084
7.4
131
7.5
155
7.5
470
7.6
370
7.6
522
7.7
952
7.8
267
8.0
123
8.0
264
8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2
Chemical Shift (ppm)
3.052.011.98 1.63 1.351.011.00
8.0
264
8.0
123
8.0
093
7.8
267
7.7
952
7.6
522
7.6
453
7.6
370
7.6
331
7.5
976
7.5
827
7.5
707
7.5
470
7.5
155
7.5
021
7.4
876
7.4
219
7.4
131
7.4
084
Figura 25-Espectro de RMN 1H do composto 55a (CDCl3).
192 184 176 168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0
Chemical Shift (ppm)
77.0
000
77.2
554
77.5
029
122.3
343
128.6
806
128.7
365
129.1
915
130.7
800
133.0
152
135.1
227
138.4
515
145.0
772
190.8
027
130.0 129.5 129.0 128.5 128.0 127.5
Chemical Shift (ppm)
129.1
915
128.8
562
128.7
365
128.6
806
Figura 26-Espectro de RMN 13C do composto 55a (CDCl3).
82
3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400
Wavenumber (cm-1)
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
%T
ransm
itta
nce 6
86.6
6
748.3
8
856.3
9
1604.7
8
1658.7
8
3062.9
6
3425.5
8
Figura 27-Espectro de IV do composto 55a.
9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
Chemical Shift (ppm)
4.292.35 1.00
7.4
874
7.4
920
7.5
091
7.5
386
7.7
132
7.7
524
7.9
966
8.0
141
8.05 8.00 7.95 7.90 7.85 7.80 7.75 7.70 7.65 7.60 7.55 7.50 7.45 7.40 7.35 7.30
Chemical Shift (ppm)
4.292.432.35 1.00
8.0
171
8.0
141
7.9
966
7.9
928
7.7
524
7.7
132
7.5
386
7.5
313
7.5
091
7.5
027
7.4
920
7.4
874
Figura 28-Espectro de RMN 1H do composto 55b (CDCl3).
83
Figura 29-Espectro de RMN 13C do composto 55b (CDCl3).
3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400
Wavenumber (cm-1)
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
%T
ransm
itta
nce 8
25.5
3
1072.4
2
1450.4
71489.0
5
1604.7
8
1658.7
8
3055.2
4
Figura 30-Espectro de IV do composto 55b.
180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
Chemical Shift (ppm)
122.5
600
124.8
057
128.4
949
132.2
133
132.9
424
133.8
027
138.0
024
143.3
685
190.2
351
130 129 128 127
Chemical Shift (ppm)
128.4
949
128.6
845
129.7
927
84
9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
Chemical Shift (ppm)
4.11 3.002.02
7.4
196
7.4
257
7.4
858
7.6
286
7.6
457
7.7
937
7.8
727
7.8
898
7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3
Chemical Shift (ppm)
4.11 3.002.02 1.091.04
7.8
898
7.8
727
7.8
251
7.7
937
7.6
457
7.6
286
7.4
858
7.4
544
7.4
257
7.4
196
7.4
129
Figura 31-Espectro de RMN 1H do composto 55c (CDCl3).
Figura 32-Espectro de RMN 13C do composto 55c (CDCl3).
190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Chemical Shift (ppm)
121.4
258
127.8
827
128.5
038
128.9
877
130.0
061
131.9
128
134.6
502
136.8
892
145.3
973
189.3
536
85
3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400
Wavenumber (cm-1)
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
%T
ransm
itta
nce
756.1
825.5
3
1002.9
8
1072.4
2
1211.3
1450.4
7
1604.7
8
1658.7
8
2368.5
9
3055.2
4
Figura 33-Espectro de IV do composto 55c.
16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Chemical Shift (ppm)
4.142.08
7.4
577
7.4
663
7.5
136
7.6
613
7.8
391
8.1
444
8.1
662
8.3
532
8.3
753
8.5 8.4 8.3 8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4
Chemical Shift (ppm)
4.142.08 2.022.00 1.00
8.3
553
8.3
332
8.1
462
8.1
244
7.8
584
7.8
191
7.6
642
7.6
600
7.6
509
7.6
413
7.4
936
7.4
541
7.4
463
7.4
377
Figura 34-Espectro de RMN 1H do composto 55d (CDCl3).
86
192 184 176 168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0
Chemical Shift (ppm)
121.2
919
123.8
511
128.6
926
129.1
117
129.3
960
131.2
294
134.2
824
143.0
375
146.8
164
150.0
641
189.0
206
129.5 129.0 128.5
Chemical Shift (ppm)
129.3
960
129.1
117
128.6
926
Figura 35-Espectro de RMN 13C do composto 55d (CDCl3).
3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400
Wavenumber (cm-1)
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
%T
ransm
itta
nce
848.6
81219.0
1
1334.7
4
1512.1
9
1597.0
6
1658.7
8
3070.6
8
Figura 36-Espectro de IV do composto 55d.
87
9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
Chemical Shift (ppm)
3.41 2.302.28 2.28
7.5
251
7.5
433
7.6
363
7.6
753
7.7
884
7.8
105
7.8
506
8.0
388
8.0
568
8.2
770
8.2
988
8.4 8.3 8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5
Chemical Shift (ppm)
3.41 2.302.28 2.282.28
8.2
988
8.2
770
8.0
568
8.0
388
7.8
506
7.8
105
7.7
884
7.6
753
7.6
569
7.6
363
7.6
200
7.5
628
7.5
433
7.5
251
Figura 37-Espectro de RMN 1H do composto 55e (CDCl3).
192 184 176 168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0
Chemical Shift (ppm)
124.2
028
125.7
069
128.5
729
128.8
049
128.9
096
133.3
470
137.5
226
141.0
246
141.4
736
148.5
450
189.6
118
Figura 38-Espectro de RMN 13C do composto 55e (CDCl3).
88
3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400
Wavenumber (cm-1)
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
%T
ransm
itta
nce
810.1
1072.4
2
1319.3
1
1396.4
6
1512.1
9
1604.7
8
1658.7
8
3008.9
5
Figura 39-Espectro de IV do composto 55e.
9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
Chemical Shift (ppm)
5.13 3.002.092.09 1.07
3.8
851
6.9
656
6.9
879
7.4
804
7.5
022
7.5
282
7.5
417
7.6
993
7.7
383
8.0
134
8.0
357
8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2 7.1 7.0 6.9
Chemical Shift (ppm)
5.13 2.092.09 1.07
8.0
357
8.0
134
7.7
383
7.6
993
7.5
500 7.5
417 7.5
282
7.5
022
7.4
804
6.9
879
6.9
656
Figura 40-Espectro de RMN 1H do composto 55f (CDCl3).
89
192 184 176 168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0
Chemical Shift (ppm)
55.8
395
114.2
029
122.6
731
124.8
430
130.0
209
131.1
582
132.4
752
134.3
009
142.8
309
163.8
567
188.7
135
Figura 41-Espectro de RMN 13C do composto 55f (CDCl3).
3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400
Wavenumber (cm-1)
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
%T
ransm
itta
nce
810.1
1072.4
2
1319.3
1
1396.4
6
1512.1
9
1604.7
8
1658.7
8
3008.9
5
Figura 42-Espectro de IV do composto 55f.
90
Figura 43-Espectro de RMN 1H do composto 55g (CDCl3).
192 184 176 168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0
Chemical Shift (ppm)
115.7
006
115.9
193
122.0
438
124.9
310
129.7
868
131.1
429
132.2
366
133.6
656
134.3
510
143.5
814
164.4
190
188.5
085
135 130 125 120 115
Chemical Shift (ppm)
134.3
510
133.6
656 132.2
366
131.1
429
129.7
868
124.9
310
122.0
438
115.9
193
115.7
006
Figura 44-Espectro de RMN 13C do composto 55g (CDCl3).
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Chemical Shift (ppm)
2.032.02 2.01
7.1
514
7.1
727
7.1
941
7.4
831
7.4
989
7.5
044
7.5
407
7.7
145
8.0
257
8.0
393
8.0
474
8.0
611
8.0 7.9 7.8 7.7
Chemical Shift (ppm)
2.02 1.00
7.7
145
7.7
537
8.0
257
8.0
393
8.0
474
8.0
611
7.5 7.4 7.3 7.2 7.1
Chemical Shift (ppm)
2.032.011.95 1.25
7.1
514
7.1
727
7.1
941
7.4
596
7.4
831
7.4
989
7.5
044
7.5
407
7.5
616
91
3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400
Wavenumber (cm-1)
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
%T
ransm
itta
nce
817.8
2
1072.4
2
1157.2
9
1404.1
8
1481.3
3
1604.7
8
1658.7
8
3032.1
Figura 45-Espectro de IV do composto 55g.
9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
Chemical Shift (ppm)
3.182.051.89 1.00
7.4
411
7.4
806
7.5
204
7.5
621
7.5
832
7.7
514
7.7
904
8.1
191
8.1
415
8.3
349
8.3
569
8.4 8.3 8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4
Chemical Shift (ppm)
3.182.05 1.951.89 1.00
8.3
569 8
.3349
8.1
415
8.1
191
7.7
904
7.7
514
7.5
832
7.5
621
7.5
204
7.4
9937.4
806
7.4
411
Figura 46-Espectro de RMN 1H do composto 55h (CDCl3).
92
192 184 176 168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0
Chemical Shift (ppm)
121.3
730
123.5
7491
29.0
869
129.6
702
132.0
762
132.8
636
142.4
731
144.9
958
149.8
225
188.3
772
133 132 131 130 129 128 127
Chemical Shift (ppm)
132.8
636
132.0
762
129.6
702
129.0
869
Figura 47-Espectro de RMN 13C do composto 55h (CDCl3).
3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400
Wavenumber (cm-1)
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
%T
ransm
itta
nce
817.8
2
1072.4
2
1327.0
3
1404.1
8
1519.9
1
1589.3
4
1658.7
8
3078.3
9
Figura 48-Espectro de IV do composto 55h.
93
9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
Chemical Shift (ppm)
3.88 2.852.001.97 1.00
3.8
507
6.9
200
6.9
418
7.3
230
7.3
618
7.5
736
7.5
796
7.6
022
7.6
141
7.6
359
7.7
606
7.8
558
7.8
775
7.8
831
8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2 7.1 7.0 6.9
Chemical Shift (ppm)
3.88 2.001.97 1.000.98
7.8
831
7.8
775
7.8
558
7.8
498
7.7
994
7.7
606
7.6
415
7.6
359
7.6
141
7.6
022
7.5
796
7.5
736
7.3
618
7.3
230
6.9
418
6.9
200
Figura 49-Espectro de RMN 1H do composto 55i (CDCl3).
192 184 176 168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0
Chemical Shift (ppm)
55.4
332
114.4
611
119.1
274
127.4
099129.9
472
130.3
263
131.8
429
137.2
236
145.2
729
161.8
526
189.3
834
133 132 131 130 129
Chemical Shift (ppm)
131.8
429
130.3
263
129.9
472
94
Figura 50-Espectro de RMN 13C do composto 55i (CDCl3).
3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400
Wavenumber (cm-1)
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
%T
ransm
itta
nce
817.8
2
1072.4
2
1334.7
4
1396.4
6
1512.1
9
1589.3
4
1651.0
7
3001.2
4
Figura 51-Espectro de IV do composto 55i.
9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
Chemical Shift (ppm)
1.991.85 1.05
7.5
692
7.5
955
7.6
664
7.6
803
7.7
792
7.7
935
7.8
118
7.8
943
7.9
083
8.2
749
8.2
892
8.3 8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6
Chemical Shift (ppm)
1.991.96 1.871.85 1.051.00
8.2
892
8.2
749
7.9
083
7.8
943
7.8
381
7.8
118
7.7
935
7.7
792
7.6
803
7.6
664
7.5
955
7.5
692
Figura 52-Espectro de RMN 1H do composto 55j (CDCl3).
95
192 184 176 168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0
Chemical Shift (ppm)
124.0
515
124.8
518
128.7
974
129.8
645
131.9
426
136.0
144
141.8
415
148.4
548
188.2
892
148 146 144 142 140 138 136 134 132 130 128 126 124 122
Chemical Shift (ppm)
148.4
548
141.8
415
136.0
144
131.9
426
129.8
645
128.7
974
128.4
182
124.8
518
124.0
515
Figura 53-Espectro de RMN 13C do composto 55j (CDCl3).
3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400
Wavenumber (cm-1)
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
%T
ransm
itta
nce
825.5
3
1072.4
2
1350.1
7
1411.8
9
1535.3
4
1604.7
8
1658.7
8
3109.2
5
Figura 54-Espectro de IV do composto 55j.
96
9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
Chemical Shift (ppm)
5.932.122.08 1.991.981.00
3.0
402
6.6
774
6.6
953
7.1
256
7.1
429
7.2
500
7.3
060
7.5
292
7.5
468
7.7
683
7.7
991
8.0
113
8.0
220
8.0
289
8.0
399
8.5 8.0 7.5 7.0
Chemical Shift (ppm)
2.122.08 1.991.98 1.011.00
8.0
399
8.0
289
8.0
220
8.0
113
7.7
991
7.7
683 7.5
468
7.5
292
7.3
060
7.2
500
7.1
603
7.1
429
7.1
256 6
.6953
Figura 55-Espectro de RMN 1H do composto 55k (CDCl3).
192 184 176 168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0
Chemical Shift (ppm)
Chloroform-d
40.1
441
76.7
692
77.0
246
77.2
801
111.8
296
115.4
139
115.5
815
116.3
559
122.5
345
130.4
774
130.7
728
132.4
651
135.3
948
146.0
678
152.1
268
164.2
526
166.2
723
188.9
913
140 135 130 125 120 115 110
Chemical Shift (ppm)
135.3
948
135.3
709
132.4
651
131.2
917
130.8
446
130.7
728
130.4
774
122.5
345
116.3
559
115.5
815
115.4
139
111.8
296
Figura 56-Espectro de RMN 13C do composto 55k (CDCl3).
97
3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400
Wavenumber (cm-1)
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
%T
ransm
itta
nce
1026.1
3
1597.0
6
1651.0
7
2900.9
4
Figura 57-Espectro de IV do composto 55k.
9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
Chemical Shift (ppm)
6.181.030.990.960.96
9.5 9.0 8.5 8.0 7.5
Chemical Shift (ppm)
6.181.030.990.960.96
Figura 58-Espectro de RMN 1H do composto 55l (CDCl3).
98
Figura 59-Espectro de RMN 13C do composto 55l (CDCl3).
3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400
Wavenumber (cm-1)
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
%T
ransm
itta
nce
802.3
9
1072.4
2
1396.4
6
1481.3
3
1597.0
6
1658.7
8
3078.3
9
Figura 60-Espectro de IV do composto 55l.
180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
Chemical Shift (ppm)
119.8
851
130.0
050
130.4
862
132.6
152
132.6
735
142.7
351
143.3
183
147.3
721
184.8
770
136 135 134 133 132 131
Chemical Shift (ppm)
132.1
631
132.2
069
132.3
818
132.6
152
132.6
735
99
Figura 61-Espectro de RMN 1H do composto 55m (CDCl3).
192 184 176 168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0
Chemical Shift (ppm)
Chloroform-d
113.0
904
117.0
130
118.9
524
128.1
828
130.2
534
132.2
220
137.1
944
145.4
333
151.8
493
188.9
751
135 134 133 132 131 130 129 128
Chemical Shift (ppm)
132.2
220
131.4
200 130.2
534
128.1
828
Figura 62-Espectro de RMN 13C do composto 55m (CDCl3).
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Chemical Shift (ppm)
2.37 0.936.5
093
6.5
226
6.7
271
6.7
356
7.2
500
7.4
075
7.5
271
7.6
141
7.6
359
7.6
415
7.8
754
7.8
972
7.9
027
7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3
Chemical Shift (ppm)
2.372.11 1.00
7.3
691
7.4
075
7.6
0777
.6141
7.6
359
7.6
415
7.8
694
7.8
754
7.8
972
7.9
027
6.75 6.70 6.65 6.60 6.55 6.50 6.45 6.40
Chemical Shift (ppm)
0.93 0.90
6.5
093
6.5
140
6.5
179
6.5
226
6.7
271
6.7
356
100
3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400
Wavenumber (cm-1)
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
%T
ransm
itta
nce
817.8
2
1396.4
6
1473.6
2
1597.0
6
1651.0
7
3055.2
4
Figura 63-Espectro de IV do composto 55m.
3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400
Wavenumber (cm-1)
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
%T
ransm
itta
nce
810.1
1002.9
81033.8
5
1211.3
1512.1
91550.7
7
1643.3
5
3224.9
8
3340.7
1
3433.2
9
Figura 64-Espectro de IV do composto 56a.
101
Figura 65-Espectro de IV do composto 56b.
9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
Chemical Shift (ppm)
6.002.132.07 1.10
1.4
916
7.4
548
7.4
717
7.5
454
7.5
603
7.5
761
7.6
385
7.6
534
7.8
422
7.8
555
7.9
518
7.9
685
8.0
980
8.1
124
8.3 8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3
Chemical Shift (ppm)
2.12 2.082.07 2.02 1.101.101.03
8.1
124
8.0
980
7.9
685
7.9
518
7.8
868
7.8
555
7.8
422
7.8
108
7.6
706 7
.6534
7.6
385
7.5
761
7.5
603
7.5
454
7.4
717
7.4
548
Figura 66-Espectro de RMN 1H do composto 57 (CD3OD).
3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400
Wavenumber (cm-1)
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
%T
ransm
itta
nce
3433.2
9
3340.7
1
3224.9
8
1643.3
5
1550.7
71512.1
9
1211.3
1033.8
51002.9
8
810.1
102
192 184 176 168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0
Chemical Shift (ppm)
27.5
924
71.6
787
125.1
110
129.7
189
131.7
124
134.4
714
137.8
154
138.2
776
139.0
866
144.1
207
159.4
830
191.8
977
140 139 138 137 136 135 134 133 132 131 130 129
Chemical Shift (ppm)
139.0
866
138.2
776
137.8
154
134.4
714
131.7
124
131.6
113
129.9
428
129.7
189
Figura 67-Espectro de RMN 13C do composto 57 (CD3OD).
103
3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400
Wavenumber (cm-1)
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
%T
ransm
itta
nce
840.9
6
1010.7
1219.0
1
1481.3
3
1643.3
51666.5
2985.8
1
3147.8
3
3302.1
3
Figura 68-Espectro de IV do composto 57.
9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
Chemical Shift (ppm)
6.002.562.252.16 2.141.19
3.0
524
6.6
965
6.7
145
6.7
307
7.1
8297.1
969
7.3
568
7.3
669
7.3
977
7.5
8507.6
231
7.6
402
7.6
521
7.8
343
7.8
654
8.1
681
8.1
854
7.95 7.90 7.85 7.80 7.75 7.70 7.65 7.60 7.55
Chemical Shift (ppm)
2.25 2.201.401.19 1.18
7.8
654
7.8
343
7.7
006
7.6
857
7.6
686
7.6
521
7.6
402
7.6
231
7.5
850
7.5
676
7.40 7.35 7.30 7.25 7.20 7.15
Chemical Shift (ppm)
2.56 1.60
7.3
977
7.3
928
7.3
669
7.3
568
7.2
106
7.1
969
7.1
829
6.80 6.75 6.70 6.65
Chemical Shift (ppm)
2.141.05
6.7
322
6.7
307
6.7
255
6.7
240
6.7
145
6.6
965
Figura 69-Espectro de RMN 1H do composto 63 (CDCl3).
104
192 184 176 168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0
Chemical Shift (ppm)
40.3
749
104.9
957
110.8
870
112.0
844
116.6
426
121.1
289
121.5
839
123.0
527
123.6
514
127.7
4661
30.2
452
130.7
721
135.7
454
136.8
630
143.2
891
146.3
545
152.3
895
189.4
456
130 128 126 124 122 120
Chemical Shift (ppm)
130.7
721
130.2
452
129.9
898
127.7
466 1
23.6
514
123.0
527
121.5
839
121.1
289
Figura 70-Espectro de RMN 13C do composto 63 (CDCl3).
3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400
Wavenumber (cm-1)
0
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
%T
ransm
itta
nce
810.1
1064.7
1
1365.6
1597.0
6
1666.5
2715.7
7
2800.6
4
2908.6
5
Figura 71-Espectro de IV do composto 63.
105
9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
Chemical Shift (ppm)
6.002.011.990.99
3.0
776
6.6
860
6.7
038
7.7
196
7.7
375
9.7
324
7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2 7.1 7.0 6.9 6.8 6.7
Chemical Shift (ppm)
2.011.99
7.7
375
7.7
196
6.7
038
6.6
860
Figura 72-Espectro de RMN 1H do composto 53j (CDCl3).
192 184 176 168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0
Chemical Shift (ppm)
40.3
111
111.2
302
125.4
236
132.2
170
154.5
768
190.5
552
Figura 73-Espectro de RMN 13C do composto 53j (CDCl3).
top related