revisitando a sÍndrome de nelson

REVISITANDO A

SÍNDROME DE NELSON

Sthefanie Giovanna Pallone

Orientador: Dr. Cesar Luiz Boguszewski

Junho 2015

Introdução

• Tratamento da Doença de Cushing

• Cirurgia Transesfenoidal (remissão 70%-90%)

• Radioterapia

• Farmacológico

• Adrenalectomia bilateral (1,8 - 6,8 anos após diagnóstico)

Síndrome de Nelson Patel J et al. Neurosurg Focus 38 (2): E14, 2015

Katznelson L et al. Pituitary 18: 269-273, 2015

Ritzel K et al. J Clin Endocrinol Metab 98: 3939–3948, 2013

Síndrome de Cushing Endógena

n= 209

ACTH-dependente

n = 150 (72%)

ACTH-independente

n = 59 (28%)

Doença de Cushing

Adrenalectomia

Bilateral

n = 22 (18%)

ACTH ectópico

Adrenalectomia

Bilateral

n = 7 (27%)

Adenoma

adrenal

Hiperplasia

adrenal bilateral

Carcinoma

adrenal

n = 124 (59%) n = 26 (12%) n = 42 (20%)

Adrenalectomia

Bilateral

n = 0

Adrenalectomia

Bilateral

n = (55%)

Adrenalectomia

Bilateral

n = 0

n = 11 (5%) n = 5 (2%)

• Histórico:

• Siebenmann, 1955: hiperpigmentação cutânea, hiperfagia,

diabetes insupidus e compressão quiasmática

• Don Nelson -1958: ♀ 33 anos ACTH e massa selar no RX

-1960: ACTH (10 pacientes)

-1966: ACTH 58 pacientes com Doença de Cushing

antes e após adrenalectomia

Barber TM et al. Nelson’s syndrome. Eur J Endocrinol 163:495–507, 2010

Nelson DH et al. N Engl J Med;259(4):161–164, 1958

• Histórico:

• Siebenmann, 1955: hiperpigmentação cutânea, hiperfagia,

diabetes insupidus e compressão quiasmática

• Don Nelson -1958: ♀ 33 anos ACTH e massa selar no RX

-1960: ACTH (10 pacientes)

-1966: ACTH 58 pacientes com Doença de Cushing

antes e após adrenalectomia

Barber TM et al. Nelson’s syndrome. Eur J Endocrinol 163:495–507, 2010

Hiperpigmentação + Elevação ACTH + Expansão de tumor hipofisário

=

Síndrome de Nelson

Don H. Nelson 1925-2010

• Universidade de Utah

• Universidade do Sul da California

• Universidade de Harvard

Incidência

Ritzel K et al. J Clin Endocrinol Metab 98: 3939–3948, 2013

Tej A.D. et al. J World Neurosurgery, 2015

0-47%

Mediana : 21%

Pediátrica: 25-55%

Patogênese

• Adenoma Doença de Cushing Síndrome de Nelson

• Achados moleculares

• Trancrição gene POMC inalterada RNAm normal

• POMC normalmente processada ACTH intacto

• CRH-R1 e receptores V3 (vasopressina) – altamente responsivos

• Fatores nucleares do fenótipo corticotrófico

(Ptx1, Tpit, Neuro D, Nurr)

• Tumores monoclonais

• Resistência parcial aos glicocorticoides

Assié G. et al. Pituitary 7:209-2015, 2004

Assié G. et al. Pituitary 7:209-2015, 2004

Wong A et al. Neurosurg Focus 38 (2):E9, 2015

BLA: Bilateral Adrenalectomy

Patogênese

• Mutação no receptor de glicocorticoide – incomum

• Aumento da produção hipotalâmica de Arginina

Vasopressina – induz proliferação de células hipofisárias

in vitro

Assié G. et al. Pituitary 7:209-2015, 2004

Fatores Preditivos

Não Influenciam Influenciam

Sexo ACTH plasmático no 1° ano após

adrenalectomia

ACTH pré adrenalectomia Duração da Doença de Cushing pré

adrenalectomia

Cortisol urinário pré adrenalectomia Radioterapia (Cushing)

Gestação Idade na adrenalectomia

Resíduos adrenais

Resposição insuficiente de

glicocorticoides

Tumor hipofisário invasivo (Cushing)

Assie´ et al. J Clin Endocrinol Metab 92(1):172–179, 2007

Barber TM et al. Eur J Endocrinol 163:495–507, 2010

Jornayvaz F R, Assié G et al J Clin Endocrinol Metab. 96: E658–E662, 2011

• ACTH plasmático no 1° ano após adrenalectomia

• Melhor fator preditor

• Altas concentrações / maiores adenomas

• Aumento > 100 ng/L

• Duração da Doença de Cushing pré adrenalectomia

• Menor duração / tumores mais agressivos

Assie´ et al. J Clin Endocrinol Metab 92(1):172–179, 2007

Barber TM. Nelson’s syndrome. Eur J Endocrinol 163:495–507, 2010

• Radioterapia na Doença de Cushing

• 20 pacientes com Doença de Cushing

Cirurgia transesfenoidal

Radiocirurgia Gamma Knife

Adrenalectomia bilateral

• Incidência Síndrome de Nelson: 5,3% em 7 anos

• Sequelas do procedimento

• Recomendação: remanescentes tumorais + adrenalectomia

Mehta G U et al. J Neurosurg 119: 1493-1497, 2013

Barber TM. Nelson’s syndrome. Eur J Endocrinol 163:495–507, 2010

Critérios Diagnósticos

Assie´ et al. J Clin Endocrinol Metab 92(1):172–179, 2007

Estudo Hiperpigmentação ACTH Imagem

Hopwood NJ et al, 1977 + Aumento de Sela Túrcica

Kasperlik-Załuska AA et al, 1983 + Evidencia radiológica de

tumor ou alteração visual

Kelly WF et al, 1983 + + Aumento hipofisário

Leinung MC et al, 1994 +

Pereira MA et al, 1998 + + Aumento hipofisário

Nagesser SK et al, 2000 + + Alterações visuais

Gil-Cardenas A et al, 2007 + + Crescimento tumoral pré-

existente ou novo tumor

Assie G et al, 2007 + Crescimento tumoral pré-

existente ou novo tumor

Barber TM et al. Eur J Endocrinol 163:495–507, 2010

* Adrenalectomia bilateral – critério para todos

Critérios Diagnósticos

• 1- Doença de Cushing + Adrenalectomia bilateral

+

• 2- Aumento do ACTH • ACTH > 500 ng/L ou elevação em 3 amostras consecutivas de pelo

menos 30% do valor inicial (08h, 20h após glicocorticoide)

e/ou

• 3- Imagem hipofisária com lesão tumoral • Surgimento ou expansão de lesão hipofisária

Barber TM. Nelson’s syndrome. Eur J Endocrinol 163:495–507, 2010

• Lesão hipofisária:

• Evidência de adenoma na RNM de controle

• Progressão de adenoma existente:

• 2 mm em uma das três dimensões

+

• Aumento: desvio de haste, convexidade do diafragma selar ou

assimetria do assoalho selar.

Assie´ et al. J Clin Endocrinol Metab 92(1):172–179, 2007

Assié G. et al. Pituitary 7:209-2015, 2004

O tumor vai crescer?

Vai crescer rápido?

Trará riscos ao paciente?

Progressão do Tumor Corticotrófico

Recomendações de Seguimento

• Sobrevida livre de tumor: 2 meses - 24 anos (principalmente nos primeiros 3 anos)

Assie´ et al. J Clin Endocrinol Metab 92(1):172–179, 2007

Recomendações de Seguimento

• ACTH

• Imediatamente após cirurgia

• 3 meses

• A cada 6 meses nos primeiros 2 anos

• Anual

• OR 1.055 a cada 100 ng/L (22 pmol/L), 95% IC, P = 0,001

• Ressonância Magnética

• 3 meses

• A cada 6 meses nos primeiros 2 anos

• Anual

Barber TM. Nelson’s syndrome. Eur J Endocrinol 163:495–507, 2010

Quadro Clínico

• Hiperpigmentação

• Acontece em 42% dos casos

• ACTH receptores de melanocortina 1

• Pele e mucosas regiões flexoras e extensoras, cicatrizes e aréola

Barber TM. Nelson’s syndrome. Eur J Endocrinol 163:495–507, 2010

•

Patel J et al. Neurosurg Focus 38 (2): E14, 2015 Barber TM. Nelson’s syndrome. Eur J Endocrinol 163:495–

507, 2010

Quadro Clínico

• Efeitos tumorais locais • Defeitos visuais (10-57%)

compressão quiasmática, oftalmoplegia (oculomotor)

• Paralisia de nervos cranianos

• Invasão de estruturas

• Cefaleia

• Apoplexia hipofisária

• Necrose tumoral com hipertensão intracraniana

• Diabetes insípidus

• Hipopituitarismo

• Metástases (incomuns)

• Tumores gonadais

Barber TM. Nelson’s syndrome. Eur J Endocrinol 163:495–507, 2010

Patel J et al. Neurosurg Focus 38 (2): E14, 2015

Tratamento

• Cirurgia

• Radioterapia

• Farmacológico

Cirurgia

• Primeira linha

• Efeito de massa

• Cirurgia Transesfenoidal

• Taxa de sucesso: 10-70%

• Remissão em longo prazo e mínimas complicações

• ACTH entre 15-110 pmol/L (68 – 500 ng/L) ± tumor

Kelly P A et al. J Clin Endocrinol Metab, 87(12):5465-5469, 2002

Tej A.D. et al. J World Neurosurgery, 2015

Radioterapia

• Utilizada em cerca de 20-30% dos casos

• Radioterapia Fracionada Convencional

• Radiocirurgia Estereotática com Acelerador Linear

(SRS- LINAC)

• Raios X

• Controle tumoral 60%

• Terapia de Feixe de Prótons

• Taxa de remissão: 63%

Wilson P J et al. J Clinical Neuroscience (21) 1520-1524, 2014

Tej A.D. et al. J World Neurosurgery, 2015

• Radiocirurgia Gamma Knife • Raios γ- Cobalto 60

• Menos efetiva (Doença de Cushing)

• Controle do crescimento tumoral: 90%

• Redução ACTH: 67 – 100%

• Normalização ACTH: 14%

• Contra-indicada:

• Tumores adjacentes ao aparato óptico

• Invasão do seio cavernoso

• Efeitos colaterais:

• Nova deficiência hormonal hipofisária (7-40%)

• Paralisias transitórias de III e VI pares cranianos (20%)

• Defeitos visuais ou nervos cranianos permanentes (5 – 7%)

Marek J et al. Ptuitary 18: 376-384, 2015

• Agonistas Dopaminérgicos

• Receptores D2

• Bromocriptina

• Cabergolina

Shraga-Slutzky I et al. Pituitary 9:151-154, 2006

Tratamento Farmacológico

• Pasireotide

• Octreotide e Lanreotide não funcionam (SSTR-5 >> SSTR-2)

• Pasireotide SSTR 1, 2, 3 e 5

• Hiperglicemia

Katznelson L et al. J Clin Endocrinol Metab, 98(5):1803–1807, 2013

Katznelson L et al. J Clin Endocrinol Metab, 98(5):1803–1807, 2013

• Temozolamida

• Agente alquilante via oral

• ↓ O6 Metilguanina-DNA Metiltransferase (MGMT)

pareamento incorreto de bases apoptose

• Baixa MGMT melhor resposta

• 150-200 mg/m2 por 5 dias

em ciclos de 28 dias

Moyes V J et al. European J Endocrinology, 2009

Moyes V J et al. European J Endocrinology, 2009

Síndrome de Nelson

Cirúrgico Não cirúrgico

Transesfenoidal Farmacológico Radioterapia

Temozolamida Pasireotide Cabergolina

Adjuvante

Patel J et al. Neurosurg Focus 38 (2): E14, 2015- Adaptado

Nossa Casuística

• Doença de Cushing + Adrenalectomia em 10 anos: 12 pacientes

Síndrome de Nelson

Não

Sim

• Tempo médio Doença de Cushing - Adrenalectomia

• Síndrome de Nelson: 2 anos e 3 meses

• Não desenvolveram Síndrome de Nelson: 4 anos e 4 meses

• Tempo adrenalectomia até Síndrome de Nelson

• 11 meses

• 18 meses

• 2 anos e 4 meses

• 6 anos

• Tratamento:

• 3 pacientes - Cirurgia transesfenoidal sem adjuvantes

• 1 paciente - Cirurgia transesfenoidal + Cabergolina + Radioterapia

* Nenhum paciente pós radioterapia desenvolveu Síndrome de Nelson

Seguimento

ACTH 1° ano ACTH 2° ano

Não

Sim

Ressonância Periódica

Não

Sim

Conclusão • Síndrome de Nelson Progressão do Tumor Corticotrófico

• Principais fatores preditivos: • ACTH no 1° ano após adrenalectomia

• Duração da Doença de Cushing até adrenalectomia

• Radioterapia para Doença de Cushing

• Tratamento: • Cirurgia

• Radioterapia

• Farmacológico

• Ocorre Precocemente

• Previsível

MONITORAR!!