recetor a2b
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ALVOS TERAPÊUTICOS NA DOENÇA VASCULAR
ARTIGO 1b
GRUPO B
Ana RochaDiana BarbosaIva Nogueira
Joana RodriguesRita RodriguesSusana Cunha
ANO LETIVO 2015/2016
ALVOS TERAPÊUTICOS NA DOENÇA VASCULAR 2
DOENÇAS CARDIOVASCULARES1. INTRODUÇÃO
Síndrome metabólica
↑ níveis de glucose↑ PA↑ TGs↑ resistência à insulina (diabetes e obesidade)
• Tecido adiposo liberta moléculas que diminuem a ação da insulina nos locais alvo (TA, Fígado e Músculo)• Macrófagos do tecido adiposo ↔ processos inflamatórios, obesidade e resistência à insulina
Via alternativa (aaMФ) Via clássica
Ação protetora
Mediadores anti-inflamatórios
Mediadores pró-inflamatórios TNF-α, IL-1, IL-6
(resistência à insulina)
Receptores A2B
Adenosina
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2. OBJETIVO GERAL
Perceber se os recetores de adenosina A2B podem constituir um alvo terapêutico em patologias metabólicas (obesidade e diabetes).
Ratos C57B16/J (wild type) (WT)Ratos A2B knockout (KO A2B)Ratos A2A knockout (KO A2A)
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3. RESULTADOS
Determinar o papel dos recetores da adenosina A2B na regulação da acumulação de gordura em ratos alimentados com ração (CD) e com dieta rica em gordura (HFD)
Ratos CD – KO vs. WT Ratos HFD – KO vs. WT
Maior ganho de peso
Não se observaram diferenças significativas
Mais gordura epididimal e retroperitoneal
Maior quantidade de tecido adiposo castanho
Redução do tamanho do pâncreas
Aumento tamanho dos adipócitos no tecido epididimal
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Verificar se os ratos knockout alimentados com ração mostram alterações na homeostasia da glucose e da insulina quando comparados com os wild type
3. RESULTADOS
• Menor eliminação da glucose e níveis basais de glucose aumentados
Teste da tolerância
intraperitoneal à glucose
• Diminuição da sensibilidade à insulina
Teste da tolerância
intraperitoneal à insulina
• Elevados níveis de glucose induzidos pelos elevados níveis de piruvato
Teste da tolerância
intraperitoneal ao piruvato
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Perceber se os recetores de adenosina A2B estão envolvidos no metabolismo lipídico e na homeostasia da glucose
Homeostasia da glucose
• Aumento da insulina e leptina
Metabolismo lipídico
• Aumento dos triglicerídeos hepáticos
• Aumento do colesterol total, esterificado, HDL
e LDL/ VLDL
• Aumento da expressão de glucocinase e da
sintetase dos ácidos gordos
• Não alteração dos níveis de ácidos gordos
livres e da lípase hepáticaAlteração no metabolismo a nível hepático, particularmente na síntese de novo
3. RESULTADOS
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3. RESULTADOS
Perceber se os recetores de adenosina A2B estão envolvidos na inflamação dos tecidos
Plasma
Indivíduos obesos apresentam mais acumulação de macrófagos inflamatórios F4/80+ e CD11c+
• Macrófagos dispostos em torno de adipócitos como coroas
• Aumento da expressão de F4/80+ e CD11c+
Tecido epididimal Tecido adiposo
• Não alteração de citocinas e quemocinas
• Aumento de A3 amiloide, metaliproteinase de matriz 12 e VEGF
• Aumento de CCL2, TNF-α e IL-6• Diminuição de IL-10 e IFN-γ
• Aumento de CCL2, TNF-α e CCR2
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Perceber se os recetores de adenosina A2B preservam o fenótipo dos aaMɸ no tecido adiposo
Tecido adiposo epididimal (A2B KO) - deleção de recetores A2B
↓ fatores de transcrição (ex: C/EBPβ, PPARγ)
↓ resposta dos aaMɸ
Não acontece nos tecidos com recetores A2B, quando se adiciona IL-4 e NECA, simultaneamente.
• IL-4 é crucial na manutenção dos aaMɸ; os recetores A2B são importantes para preservar o fenótipo aaMɸ.
O fator IL-4 promove a atividade da arginase – importante para a ativação alternativa dos macrófagos.
3. RESULTADOS
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Comprovar que a estimulação dos recetores de adenosinainibe a libertação de mediadores inflamatórios pelos macrófagos expostos a AGL
↑ libertação de ácidos gordos livres (palmitato)
Produção de mediadores pró-inflamatórios
Ativação do recetor de adenosina com NECA (agonista)
• A estimulação dos recetores da adenosina reduz os níveis dos mediadores pró-inflamatórios, contrariando o efeito estimulador do palmitato.
3. RESULTADOS
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3. RESULTADOS
NECA – Agonista dos recetores A2B
• Diminuição da produção de TNF-α e CCL2, e aumento da produção de VEGF.
Antagonista dos recetores A2B
• Reversão dos efeitos provocados pelo NECA.
Foi incapaz de diminuir a produção de TNF-α nos macrófagos isolados de ratos A2B KO, e eficaz em diminuir a libertação de TNF-α nos macrófagos de rato WT e A2A KO.
LPS – outra via de estimulação dos macrófagos
Comprovar que a estimulação dos recetores de adenosinainibe a libertação de mediadores inflamatórios pelos macrófagos expostos a AGL
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3. RESULTADOSPerceber se os recetores de adenosina A2B estão envolvidos no metabolismo da
glucose
Fatores estimulantes da inflamação Aumentam a glicólise em macrófagos
Recetor A2B
NECA suprime ECAR (razão de acidificação extracelular) induzido pelo palmitato, não mudando o OCR (razão de
consumo de oxigénio), que está associada com um fenótipo de macrófagos benéfico para a obesidade.
Antagonistas seletivos dos recetores de adenosina A2B reverteram a ação inibitória do
NECA.
ALVOS TERAPÊUTICOS NA DOENÇA VASCULAR 12
Recetores A2B
Inflamação
Tecido adiposo
Sensibilidade à insulina
Homeostase da glucose e dos lípidos
Recetores A2B como possível alvo terapêutico para prevenir/ tratar patologias metabólicas.
4. DISCUSSÃO/ CONCLUSÃO
Regula
Reduz
Reduz
Aumenta
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