qual o melhor doador haploidêntico? kir e hla loss e … · seleção de doadores blood 2012.pdf....

Qual o melhor doadorhaploidêntico?

Kir e HLA loss

Nelson Hamerschlak

hamer@einstein.br

Haplótipos

Pai Mãe

Lei de Mendel

25% de chance para cada combinação

Estudos do Impacto DSA nos TCTH

DSA = MFI > 5000

Aloreatividade NK

Aloreatividade Natural Killer (NK) pode contribuir para efeito GVL no TCTH

Selecionar a melhor incompatibilidade “KIR ” para graft versus leukemia (GVL)

Vários modelos usados para predizer aloreatividade:

- Modelo Ligante-Ligante

- Modelo Ausencia do Ligante do Receptor

- Modelo Genes KIR

Receptores KIR(Killer cell immunoglobulin-like receptors)

Inibidores

KIR2DL1

KIR2DL2

KIR2DL3

KIR2DL4

KIR2DL5

KIR3DL1

KIR3DL2

KIR3DL3

Ativadores

KIR2DS1

KIR2DS2

KIR2DS3

KIR2DS4

KIR2DS5

KIR3DS1

3DL1 3DL3 2DL1 2DL5 3DL2 2DL2

2DL3

2DS1 3DS12DS22DS32DS42DS5

2DL4ITIM

+ + +

- MODELOS:

- 1) Ligante-ligante

-Sob o ângulo dos alelos HLA (ligantes)

Aloreatividade NK

-Doador e receptor: requer tipificação HLA de classe I em alta resolução.

-KIR não é tipificado.

NK Célula alvo

Lise

DOADOR RECEPTOR

C2

KIR2DL2

C2presumido

-DOADOR: Ex. C1C2 RECEPTOR:Ex. C2C2

NK

HLA classe I

Célula alterada

Receptor Inibidor

Ligante ativador

Receptor ativador

-+

. . . . .

…

Aloreatividade NK

DOADOR RECEPTOR

LISE

▪ Interação KIR do doador e HLA(ligante) do receptor

▪ Selecionar a melhor incompatibilidade “KIR ” para Enxerto versus leucemia

https://www.ebi.ac.uk/ipd/kir/ligand.html

Ligantes de KIR

Exemplo 01. Transplante Haploidêntico

Receptor Doador

Exemplo 01. Transplante Haploidêntico

- MODELOS:

- 2)Ausência do ligante

- Receptor: Requer tipificação HLA de classe I em alta resolução Doador: Requer

tipificação dos genes KIR (presença e ausência).

Aloreatividade NK

NK Célula alvo

Lise

DOADOR RECEPTOR

C2

KIR2DL2tipificado C2

-DOADOR: Ex.C1C2 RECEPTOR:Ex.C2C2

Ausência do HLA grupo C1 que é ligante do KIR2DL2

Genes KIR

➢ Genes KIR Ativadores

KIR2DS1

KIR2DS2

KIR2DS3

KIR2DS4

KIR2DS5

KIR3DS1

Inibidores

KIR2DL1

KIR2DL2

KIR2DL3

KIR2DL4

KIR2DL5

KIR3DL1

KIR3DL2

KIR3DL3KIR2DP1 e KIR3DP1

Cromossomo 19

➢ Pseudogenes:

• Tipificação KIR: PCR-SSO, PCR-SSP, Sequenciamento Sanger e NGS

- MODELOS:

- 3)Receptor-ligante

- Receptor: Requer tipificação HLA de classe I em alta resolução Doador: Requer

tipificação dos genes KIR e análise fenotípica dos receptores KIR por citometria de

fluxo.

Aloreatividade NK

KIR2DL2Verificado por citometria de fluxo

NK Célula alvo

Lise

DOADOR RECEPTOR

C2

C2

• Células viáveis

-DOADOR: Ex.C1C2 RECEPTOR:Ex.C2C2

- MODELOS:

- 4)Modelo KIR-KIR

- Receptor e Doador: Requer tipificação dos genes KIR

- Em doadores não aparentados minoria é KIR compatível

Aloreatividade NK

NK DOADOR RECEPTORNK

-DOADOR: Ex. Haplótipo AB RECEPTOR:Ex.AA

Incidência cumulativa de Recidiva, N: 45Doenças malignas – TCTH Haploidêntico

Período: 2010 - 2017

HIAE Dados não publicados 2018

p = 0, 699

Sobrevida Global

p = 0, 546

Sobrevida livre de evento

Frequência do GVHD Agudo II e IV

Frequência do GVHD Crônicop = 0, 102 1 caso de GVHDc extenso

5 casos de GVHDc limitado

Dados Gerais - LMA

✓Período da análise: 2010 – 2017, N: 17

✓Pacientes adultos e pediátricos

✓Leucemia Mielóide Aguda (LMA)

✓Transplantes Haploidênticos

p = 0, 871

Sobrevida Global - LMA

p = 0, 894

Sobrevida livre de evento - LMA

TRM (Transplant Related Mortality) - LMAp = 0, 859

Frequência do GVHD Agudo II e IV - LMA

Frequência do GVHD Crônico - LMAp = 0, 223 1 caso de GVHDc extenso

2 casos de GVHDc limitado

Influence of (A) donor age, (B) donor gender, (C) family relationship, and (D) NIMA or

NIPA disparity on the cumulative incidence of acute GVHD grades 2 to 4.

Handgretinger R Blood 2014;124:827-828

©2014 by American Society of Hematology

Cumulative incidences of NRM and acute GVHD and probability of survival.

Yu Wang et al. Blood 2014;124:843-850

©2014 by American Society of Hematology

Impact of family relationships.

Yu Wang et al. Blood 2014;124:843-850

©2014 by American Society of Hematology

Scott R Solomon et al. Blood 2017;130:670

©2017 by American Society of Hematology

Selecao de doadores blood 2012.pdf

Here we show that genomic loss of the re- cipient’s mismatched HLA haplotype, which in principle is targeted by donor T cells, can occur in the leukemic cells of patients who have under- gone transplantation of haploidentical he- matopoietic stem cells. We suggest that this phenomenon is a mechanism of tumor escape from the selective pressure of a patient-specific graft-versus-leukemia

reaction.

Escolha do doador depende do método de transplante: ciclo pós, seleção (depleção), in vitro (Europa), in vivo (Japão)

Disparidade de HLA no haplótipo não compatível nem sempre influenciou os resultados do transplante haploidêntico.

Doadores mais velhos (>30 anos) foram associados com maior incidência de GVHD aguda, maior mortalidade e pior sobrevida. (Declínios na hematopoiese e imunidade associada à idade). Transplantes de doadores do sexo masculino tiveram menor mortalidade, menor GVHD aguda e melhor sobrevida.

Membro familiar também foi um preditor independente no desfecho. Doador mãe foi associado com maior incidência de GVHD aguda , mas não foi visto em outros estudos.

Doadores NIMA mismatched foram associados com menor GVHD agudo, apesar de não ter alterarado a incidência de GVHD crônico, mortalidade e sobrevida.

Na seleção do melhor doador no transplante haploidêntico (sempre que possível), a escolha de doadores jovens, do sexo masculino, NIMA incompatíveis parece razoável, kir incompatível, DP não permissivo e sem anticorpos doador específico

Donor must be medically, socially, and psychologically fit to donate The patient must lack clinically significant antibodies against donor HLA moleculesSpecifically, complement dependent cytotoxicity and flow cytometric crossmatch assays must be negative, and the mean fluorescence intensity (MFI) of any anti-donor HLA antibody by solid phase immunoassay should be <3000 Donor age <40 years preferred over donor age ≥40 years No major ABO incompatibility between donor and recipientMajor ABO incompatibilities include: Recipient blood type O: Donor type A, B, or AB Recipient blood type A: Donor blood type B or AB Recipient blood type B: Donor blood type A or AB Recipient blood type AB: No major ABO incompatibilities Matched CMV IgG serologic status between donor and recipient ????For a recipient who is CMV IgG negative, use a CMV IgG negative donor For a recipient who is CMV IgG positive, use a CMV IgG positive donor Use an ABO compatible donor over a minor ABO incompatible donorABO compatible transplants are O→O, A→A, B→B, or AB→AB Other donor characteristics (in no order of priority)Donor age ≥18 preferred over donor <18 Among donors ≥18 years, prefer younger and lighter donors For male recipients, male donors are preferred over nulliparous female donors who are preferred over multiparous female donorChoose a different haplo donor if you have a relapse in a patient with HLA loss

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Thank you!!!!!Margareth Torres