qual o melhor doador haploidêntico? kir e hla loss e … · seleção de doadores blood 2012.pdf....
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Haplótipos
Pai Mãe
Lei de Mendel
25% de chance para cada combinação
Estudos do Impacto DSA nos TCTH
DSA = MFI > 5000
Aloreatividade NK
Aloreatividade Natural Killer (NK) pode contribuir para efeito GVL no TCTH
Selecionar a melhor incompatibilidade “KIR ” para graft versus leukemia (GVL)
Vários modelos usados para predizer aloreatividade:
- Modelo Ligante-Ligante
- Modelo Ausencia do Ligante do Receptor
- Modelo Genes KIR
Receptores KIR(Killer cell immunoglobulin-like receptors)
Inibidores
KIR2DL1
KIR2DL2
KIR2DL3
KIR2DL4
KIR2DL5
KIR3DL1
KIR3DL2
KIR3DL3
Ativadores
KIR2DS1
KIR2DS2
KIR2DS3
KIR2DS4
KIR2DS5
KIR3DS1
3DL1 3DL3 2DL1 2DL5 3DL2 2DL2
2DL3
2DS1 3DS12DS22DS32DS42DS5
2DL4ITIM
+ + +
- MODELOS:
- 1) Ligante-ligante
-Sob o ângulo dos alelos HLA (ligantes)
Aloreatividade NK
-Doador e receptor: requer tipificação HLA de classe I em alta resolução.
-KIR não é tipificado.
NK Célula alvo
Lise
DOADOR RECEPTOR
C2
KIR2DL2
C2presumido
-DOADOR: Ex. C1C2 RECEPTOR:Ex. C2C2
NK
HLA classe I
Célula alterada
Receptor Inibidor
Ligante ativador
Receptor ativador
-+
. . . . .
…
Aloreatividade NK
DOADOR RECEPTOR
LISE
▪ Interação KIR do doador e HLA(ligante) do receptor
▪ Selecionar a melhor incompatibilidade “KIR ” para Enxerto versus leucemia
Ligantes de KIR
Exemplo 01. Transplante Haploidêntico
Receptor Doador
Exemplo 01. Transplante Haploidêntico
- MODELOS:
- 2)Ausência do ligante
- Receptor: Requer tipificação HLA de classe I em alta resolução Doador: Requer
tipificação dos genes KIR (presença e ausência).
Aloreatividade NK
NK Célula alvo
Lise
DOADOR RECEPTOR
C2
KIR2DL2tipificado C2
-DOADOR: Ex.C1C2 RECEPTOR:Ex.C2C2
Ausência do HLA grupo C1 que é ligante do KIR2DL2
Genes KIR
➢ Genes KIR Ativadores
KIR2DS1
KIR2DS2
KIR2DS3
KIR2DS4
KIR2DS5
KIR3DS1
Inibidores
KIR2DL1
KIR2DL2
KIR2DL3
KIR2DL4
KIR2DL5
KIR3DL1
KIR3DL2
KIR3DL3KIR2DP1 e KIR3DP1
Cromossomo 19
➢ Pseudogenes:
• Tipificação KIR: PCR-SSO, PCR-SSP, Sequenciamento Sanger e NGS
- MODELOS:
- 3)Receptor-ligante
- Receptor: Requer tipificação HLA de classe I em alta resolução Doador: Requer
tipificação dos genes KIR e análise fenotípica dos receptores KIR por citometria de
fluxo.
Aloreatividade NK
KIR2DL2Verificado por citometria de fluxo
NK Célula alvo
Lise
DOADOR RECEPTOR
C2
C2
• Células viáveis
-DOADOR: Ex.C1C2 RECEPTOR:Ex.C2C2
- MODELOS:
- 4)Modelo KIR-KIR
- Receptor e Doador: Requer tipificação dos genes KIR
- Em doadores não aparentados minoria é KIR compatível
Aloreatividade NK
NK DOADOR RECEPTORNK
-DOADOR: Ex. Haplótipo AB RECEPTOR:Ex.AA
Incidência cumulativa de Recidiva, N: 45Doenças malignas – TCTH Haploidêntico
Período: 2010 - 2017
HIAE Dados não publicados 2018
p = 0, 699
Sobrevida Global
p = 0, 546
Sobrevida livre de evento
Frequência do GVHD Agudo II e IV
Frequência do GVHD Crônicop = 0, 102 1 caso de GVHDc extenso
5 casos de GVHDc limitado
Dados Gerais - LMA
✓Período da análise: 2010 – 2017, N: 17
✓Pacientes adultos e pediátricos
✓Leucemia Mielóide Aguda (LMA)
✓Transplantes Haploidênticos
p = 0, 871
Sobrevida Global - LMA
p = 0, 894
Sobrevida livre de evento - LMA
TRM (Transplant Related Mortality) - LMAp = 0, 859
Frequência do GVHD Agudo II e IV - LMA
Frequência do GVHD Crônico - LMAp = 0, 223 1 caso de GVHDc extenso
2 casos de GVHDc limitado
Influence of (A) donor age, (B) donor gender, (C) family relationship, and (D) NIMA or
NIPA disparity on the cumulative incidence of acute GVHD grades 2 to 4.
Handgretinger R Blood 2014;124:827-828
©2014 by American Society of Hematology
Cumulative incidences of NRM and acute GVHD and probability of survival.
Yu Wang et al. Blood 2014;124:843-850
©2014 by American Society of Hematology
Impact of family relationships.
Yu Wang et al. Blood 2014;124:843-850
©2014 by American Society of Hematology
Scott R Solomon et al. Blood 2017;130:670
©2017 by American Society of Hematology
Selecao de doadores blood 2012.pdf
Here we show that genomic loss of the re- cipient’s mismatched HLA haplotype, which in principle is targeted by donor T cells, can occur in the leukemic cells of patients who have under- gone transplantation of haploidentical he- matopoietic stem cells. We suggest that this phenomenon is a mechanism of tumor escape from the selective pressure of a patient-specific graft-versus-leukemia
reaction.
Escolha do doador depende do método de transplante: ciclo pós, seleção (depleção), in vitro (Europa), in vivo (Japão)
Disparidade de HLA no haplótipo não compatível nem sempre influenciou os resultados do transplante haploidêntico.
Doadores mais velhos (>30 anos) foram associados com maior incidência de GVHD aguda, maior mortalidade e pior sobrevida. (Declínios na hematopoiese e imunidade associada à idade). Transplantes de doadores do sexo masculino tiveram menor mortalidade, menor GVHD aguda e melhor sobrevida.
Membro familiar também foi um preditor independente no desfecho. Doador mãe foi associado com maior incidência de GVHD aguda , mas não foi visto em outros estudos.
Doadores NIMA mismatched foram associados com menor GVHD agudo, apesar de não ter alterarado a incidência de GVHD crônico, mortalidade e sobrevida.
Na seleção do melhor doador no transplante haploidêntico (sempre que possível), a escolha de doadores jovens, do sexo masculino, NIMA incompatíveis parece razoável, kir incompatível, DP não permissivo e sem anticorpos doador específico
Donor must be medically, socially, and psychologically fit to donate The patient must lack clinically significant antibodies against donor HLA moleculesSpecifically, complement dependent cytotoxicity and flow cytometric crossmatch assays must be negative, and the mean fluorescence intensity (MFI) of any anti-donor HLA antibody by solid phase immunoassay should be <3000 Donor age <40 years preferred over donor age ≥40 years No major ABO incompatibility between donor and recipientMajor ABO incompatibilities include: Recipient blood type O: Donor type A, B, or AB Recipient blood type A: Donor blood type B or AB Recipient blood type B: Donor blood type A or AB Recipient blood type AB: No major ABO incompatibilities Matched CMV IgG serologic status between donor and recipient ????For a recipient who is CMV IgG negative, use a CMV IgG negative donor For a recipient who is CMV IgG positive, use a CMV IgG positive donor Use an ABO compatible donor over a minor ABO incompatible donorABO compatible transplants are O→O, A→A, B→B, or AB→AB Other donor characteristics (in no order of priority)Donor age ≥18 preferred over donor <18 Among donors ≥18 years, prefer younger and lighter donors For male recipients, male donors are preferred over nulliparous female donors who are preferred over multiparous female donorChoose a different haplo donor if you have a relapse in a patient with HLA loss
Take home messages
Thank you!!!!!Margareth Torres