pesquisa de equivalÊncia da vacina contra a hepatite b do instituto butantan recÉm nascidos
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PESQUISA DE EQUIVALÊNCIA PESQUISA DE EQUIVALÊNCIA DA VACINA CONTRA A DA VACINA CONTRA A
HEPATITE B DO INSTITUTO HEPATITE B DO INSTITUTO BUTANTANBUTANTAN
PESQUISA DE EQUIVALÊNCIA PESQUISA DE EQUIVALÊNCIA DA VACINA CONTRA A DA VACINA CONTRA A
HEPATITE B DO INSTITUTO HEPATITE B DO INSTITUTO BUTANTANBUTANTAN
RECÉM NASCIDOSRECÉM NASCIDOS
HEPATITE B • 400 MILHÕES DE PACIENTES CRÔNICOS
NO MUNDO– CARCINOMA – CIRROSE
• ASSINTOMÁTICA• AGUDA• CRÔNICA (MENOR IDADE > %)• FULMINANTE
HEPATITE B • NÍVEL INTERMEDIÁRIO COM ÁREAS
DE ALTA PREVALÊNCIA– Doadores de sangue Brasil
• 0,97% de HbsAg e 8,65% de anti-HBc• 10,7% de anti-HBc na região Norte• 4,01% na região Sudeste, em 1999
HEPATITE B• família Hepadnaviridae • gênero Hepadnavirus• antígeno de superfície (HBsAg), componente não
infeccioso e produzido em grande quantidade durante as infecções virais, que induz a produção de anticorpos específicos anti-HBs;
• o núcleo central – core – contendo uma proteína (HBc-Ag) que induz a formação de anticorpos específicos (anti-HBc).
• Na parte central do vírus está também presente um outro antígeno, o HBe-Ag, que está associado à replicação e infectividade virais e induz a produção de anticorpo específico (anti-HBe).
HEPATITE B DNA do HBV é circular, com cadeia parcialmente dupla, e
com um genoma composto por quatro genes, S, P, C e X.
gene S é dividido em três sítios de iniciação, que levam a à codificação e posterior produção de três diferentes proteínas. Uma delas, a proteína S, representa o principal antígeno de superfície do HBV, que induz a formação do anticorpo anti-HBs. Quando o gene é clonado e o plasmídeo contendo o respectivo inserto é inserido em células eucariotas (Saccharmocyces cerevisiae ou Hansenula polymorpha por exemplo), pode-se expressar a proteína HbsAg recombinante em larga escala. Atualmente o HBsAg recombinante é utilizado como antígeno em vacinas para prevenir a infecção pelo HBV
HEPATITE B• A vacina de hepatite B é altamente imunogênica e protetora contra a
infecção pelo HBV. • Considera-se uma resposta protetora quando a vacina induz a
formação de anticorpos contra o HBsAg (anti-HBs) em níveis maiores ou iguais a 10 mUI/ml
• . Uma série completa de três ou quatro doses da vacina de hepatite B tem induzido uma resposta protetora em mais de 90% dos adultos e em mais de 95% das crianças e adolescentes saudáveis.
• As primeiras doses induzem anticorpos detectáveis contra o HBsAg em torno de 70 a 85% dos indivíduos vacinados, mas os níveis de anticorpos são relativamente baixos (50-300 mUI/ml). A dose final induz uma resposta adequada em torno de 90% dos adultos e em mais de 95% das crianças, com aumento dos níveis de anticorpos de 1.000 – 3.000 mUI/ml nos adultos, e, geralmente maior que 5.000 mUI/ml nas crianças
HEPATITE B• . Dor e hiperemia no sítio de injeção são os
efeitos adversos mais comuns (15-20%) provavelmente relacionados ao produto adjuvante da vacina, o hidróxido de alumínio
• Aproximadamente 15,0% dos indivíduos vacinados experimentam um ou mais sintomas sistêmicos leves e de resolução espontânea, como cefaléia, febre e/ou fadiga, geralmente 24 a 48 horas após a vacinação
HEPATITE B• PRODUÇÃO DA VACINA PELO
INSTITUTO BUTANTÃ DA SECRETARIA ESTADUAL DE SAÚDE
• NECESSIDADE VALIDAR O PRODUTO
HEPATITE B• OBJETIVOS:• Geral: Determinar a imunogenicidade e segurança da
nova vacina Buta-NG contra a hepatite B em recém-nascidos na Região Metropolitana de São Paulo.
• Específicos:• Comparar os resultados obtidos com a nova vacina
Buta-NG com a vacina reconhecida como padrão (Engerix B), quanto ao título de anticorpos anti-HBs.
• Descrever os principais eventos adversos observados após a vacinação, comparando sua freqüência no grupo de estudo e no grupo de comparação
HEPATITE B• Desenho do estudo: • Trata-se de um ensaio clínico controlado,
aleatorizado, com mascaramento parcial• Os resultados em recém nascidos, no que
concerne à imunogenicidade e segurança da vacina Buta-NG serão comparados a um grupo de comparação que será submetido à imunização com a vacina padrão, a Engerix B®
HEPATITE B• Populações de estudo:
– os recém-nascidos cujo parto aconteceram no Hospital Geral de Guarulhos em mães residentes no município de Guarulhos.
• Critérios de inclusão• Critérios de exclusão
HEPATITE B• Tamanho da amostra não inferioridade
– Diferença de no máximo -0,05 de soro proteção entre as duas vacinas
– Proporção de soro proteção de referência 0,975– Proporção de soro proteção experimental 0,975– Nível de confiança de 0,95– Poder do teste de 0,80– Percentual de perdas de 20%– Teste unicaudal
• 260 crianças em cada braço
HEPATITE B• Critérios de cumprimento (aderência) do
protocolo– Realização de sorologia pré vacinal– Aplicação de três doses de vacina– Intervalo entre as duas primeiras doses superior ou
igual a 28 dias – Intervalo entre a segunda e terceira dose com
intervalo mínimo de 120 dias– Intervalo entre a terceira dose e a coleta final
mínimo de 28 dias e máximo de 100 dias– Realização da dosagem final de anti HBs quantitativo
HEPATITE B• Randomização e
mascaramento • Local de realização do estudo • Seleção dos participantes
HEPATITE B• Coleta de amostras sangüíneas
– Serão efetuadas coletas de sangue (5 ml) em três tempos:
• Pré-vacinal, antes da primeira dose (T 0)• Antes da 3a dose da vacina.(T 180), e• 30 dias após a terceira dose (T 210).• Como o grupo alvo é o de recém-nascidos, será
também solicitada a coleta de 10 ml de sangue da mãe, para realização das sorologias para marcadores da hepatite B, da infecção pelo HIV e sífilis.
HEPATITE B• Vacinas utilizadas e doses
• Grupo estudo: Os recém nascidos deste grupo serão testados com 0,5 ml da vacina Buta-NG, formulada na apresentação de 12,5 g /ml + 0,25 mg hidróxido de alumínio.
• Grupo comparação: Os recém nascidos deste grupo serão testados com 0,5 ml da vacina Engerix B, formulada na apresentação de 10 g /ml + 0,50 mg hidróxido de alumínio.
HEPATITE B• Ambos os grupos serão vacinados
com• a primeira dose no momento da
adesão ao estudo (tempo 0 – T0); • com a segunda dose um mês após
a primeira (T30) e • a terceira seis meses depois da
primeira (T180).
HEPATITE B• Processamento e análise de dados• Verificação de consistência e “limpeza” dos
dados • distribuição de freqüência e medidas de tendência
central e dispersão para verificação do sucesso da randomização tanto na coorte original como no grupo com protocolo completo.
• Para avaliação de imunogenicidade foram consideradas duas variáveis: “título de anti-HBs 3” (referente à terceira coleta de sangue) e sua derivada “soroproteção”. Foram considerados soroprotegidos os indivíduos com anti-HBs maior ou igual a 10 mUI/ml
HEPATITE B• Operacionalização do trabalho de campo/
Procedimentos – Identificação de sujeitos elegíveis para participação– Verificação dos Critérios de Inclusão e Entrevista de
acolhimento– Alocação aos grupos – Coleta de amostras sangüíneas – Entrega de resultados de sorologias e encaminhamentos – Vacinas utilizadas e doses – Esquema de vacinação – Armazenamento das vacinas – Administração das vacinas – Controle e busca ativa de faltosos – Visita final e encerramento da participação – Resumo do fluxo de atividades do trabalho de campo
HEPATITE B• Monitorização de Eventos Adversos• Instrumentos de coleta de dados• Procedimentos laboratoriais ver com
FIOCRUZ• Determinação da imunogenicidade • Pessoal • ASPECTOS ÉTICOS • CONDUÇÃO DO ESTUDO • CRONOGRAMA • ORÇAMENTO E FINANCIAMENTO
RESULTADOS
HEPATITE B
569
488
486
298 292
244 244
283 283
ENGERIX B
BUTANG
RAZÕES PARA DESISTENCIA EM CRIANÇAS. VACINA CONTRA HEPATITE, GUARULHOS, 2004
34
30
22
7
7
3
1
0 5 10 15 20 25 30 35 40
sorologia reagente para sifilise hepatie
não localIzada, mudança deendereço
recebeu vacina rede publica
desistencia da mãe
falha da equipe
outros
não realizada a quantificação
RA
ZÃ
O D
ES
IST
ÊN
CIA
%
PESO MÉDIO E MEDIANO AO NASCER SEGUNDO VACINA
32323200
3282
3245
3000
3050
3100
3150
3200
3250
3300
BUTANG ENGERIX
média mediana
INTERVALO ENTRE DOSES SEGUNDO VACINA
33
187
33
187
020406080
100120140160180200
BUTANG ENGERIX
1a e 2a 1a e 3a
TITULO DE ANTIHbs MUI/ML SEGUNDO VACINA.
26231545
10051
4569
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
BUTANG ENGERIX
MEDIA MEDIANA
RESPOSTA SOROLOGICA SEGUNDO VACINA . VACINA CONTRA HEPATITE B, CRIANÇAS 2004-2005
0,02,5
97,5
0,8 0,4
98,8
0,0
10,0
20,0
30,0
40,0
50,0
60,0
70,0
80,0
90,0
100,0
NEGATIVO FRACA FORTE
REAÇÃO
%
BUTANG ENGERIX
TITULO DE AntiHBs mUI/ml SEGUNDO VACINA Guarulhos, 2004-2005
0,01,7 0,8
16,5
20,7
33,9
26,4
0,8 0,4 0,0
5,8 4,9
20,6
67,5
0,0
10,0
20,0
30,0
40,0
50,0
60,0
70,0
80,0
NEGATIVO 10-49 50-99 100-499 500-999 1000-2999 3000-+
TITULO
%
B E
TITULO DE AntiHBs mUI/ml SEGUNDO VACINA Guarulhos, 2004-2005
0,01,7 0,8
16,5
20,7
33,9
26,4
0,8 0,4 0,0
5,8 4,9
20,6
67,5
0,0
10,0
20,0
30,0
40,0
50,0
60,0
70,0
80,0
NEGATIVO 10-49 50-99 100-499 500-999 1000-2999 3000-+
TITULO
%
B E
242243N =
VACINA
EB
AN
TIH
HB
S2
2000
1500
1000
500
0
243244N =
VACINA
EB
AN
TIH
BS
3
30000
28000
26000
24000
22000
20000
18000
16000
14000
12000
10000
8000
6000
4000
20000
BOX-PLOT DO TITULO MÉDIO SEGUNDO DOSE E VACINA.
APÓS SEGUNDA DOSE APÓS TERCEIRA DOSE
DISTRIBUIÇÃO ACUMULATIVA REVERSA DOS LOGARITMOS NATURAIS DOS TITULOS DE ANTICORPOS ANTIHBS APÓS SEGUNDA DOSE DA VACINA CONTRA HEPATITE B
0,00
10,00
20,00
30,00
40,00
50,00
60,00
70,00
80,00
90,00
100,00
-1,6
1
2,17
3,14
3,53
3,76
4,01
4,16
4,31
4,42
4,58
4,70
4,78
4,90
5,04
5,13
5,23
5,34
5,40
5,48
5,56
5,63
5,70
5,78
5,85
5,98
6,05
6,17
6,27
6,41
6,61
6,71
6,85
7,19
7,39
7,74
8,38
mUI/mL
PR
OP
OR
ÇÃ
O
BUTANG ENGERIX
DISTRIBUIÇÃO ACUMULATIVA REVERSA DOS LOGARITMOS NATURAIS DOS TITULOS DE ANTICORPOS ANTIHBS APÓS TERCEIRA DOSE DA VACINA CONTRA HEPATITE B
0,00
10,00
20,00
30,00
40,00
50,00
60,00
70,00
80,00
90,00
100,00
0,64
4,91
5,63
5,97
6,08
6,23
6,38
6,54
6,65
6,78
7,09
7,22
7,33
7,43
7,53
7,62
7,70
7,81
7,91
7,99
8,07
8,11
8,20
8,32
8,40
8,51
8,57
8,64
8,74
8,92
9,16
9,35
9,55
9,69
9,88
10,1
5
10,7
4
mUI/mL
PR
OP
OR
ÇÃ
O
BUTANG ENGERIX
REAÇÃO ADVERSA À VACINA SEGUNDO DOSE E TIPO DE VACINA EM CRIANÇAS. CREMESP , 2004-2005
0,7
10,8
22,0
1,4
15,2
21,6
0,0
5,0
10,0
15,0
20,0
25,0
REAÇÃO DOSE 1 REAÇÃO DOSE 2 REAÇÃO DOSE 3
DOSE
%
BUTANG ENGERIX B
REAÇÕES ADVERSAS SEGUNDO DOSE E SINTOMAS COM A VACINA CONTRA HEPATITE B. CRIANÇA, 2004-05
2
3
1
1
0
0
0
0
0
3
57
2
1
2
1
18
2
1
0
37
2
14
0
3
40
2
0
0 10 20 30 40 50 60
Vermelhidão
Choro / irritabilidade
Vômito
Inchaço
Dor
Calor
Febre
Moleza
Diarréia
SIN
TO
MA
%dose 1 dose2 dose 3
VACINA CONTRA HEPATITE B
INSTITUTO BUTANTAN
• EQUIVALENTE A VACINA ENGERIX B EM CRIANÇAS.– IMUNOGENICIDADE– REATOGENICIDADE
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