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Infección por NeumococoPatogenia y epidemiología
Guillermo LudwigR4 Microbiología y Parasitología
Hospital SJD Barcelona
Streptococcus pneumoniae
Coloniza nasofaringe humana en especial en niños
Agente etiológico mas frecuente de NAC, meningitis y otitis media aguda (OMA)
Agente etiológico importante de bacteriemia/sepsis, sinusitis y conjuntivitis
Enfermedad neumocócica invasiva (ENI)
• Importante morbi-mortalidad a nivel mundial• ~ 1.000.000 muertes/año• ~ 500-600.000 <5 años (90% neumonía, 7% meningitis; OMS 2008)
• Países del tercer mundo • Incidencia mas alta en niños y personas mayores
Otitis media aguda (OMA)
• 50-80% < 3 años uno o mas episodios• Una de los principales causas de visita medica y tratamiento ATB a nivel pediátrico• 30-50% S. pneumoniae
KL O’Brien, Lancet 2009
Streptococcus pneumoniae
Infecciones tracto respiratorio inf. 2016S. pneumoniae• 1.189.937 muertes (de 2.377.697)
• 341.029 (652.572) < 5 años• 494.340 (1.080.958) >70 años
• Neumococo > resto de etiologías juntas
Lancet Infect Dis 2018
Colonización - diseminación
Comensal • altamente adaptado• Reservorio principal: epitelio nasofaringe• asintomático
Diseminación local• OMA• Sinusitis
Bacteriemia
Diseminación secundaria• Meningitis
• Artritis - Osteomielitis
Aspiración• Neumonía
Gotitas/Fómites/Contacto• Transmisión
• Conjuntivitis
Streptococcus pneumoniae: transmission, colonization and invasionJN Weiser, Nature Reviews Microbiology 2018
Factores asociados a paso de colonizador a patógeno
Neumococo
HuéspedFactores micro- y macro-ambientales
Factores de virulenciaVariabilidad genotípica Variabilidad fenotípica
Barreras biológicasInmunidad innataInmunidad adquiridaOtros factores de riesgo
Colonización
Enfermedad
Co-infecciónesMicrobiotaAcinamiento/GuarderiasTabaquismoFármacos/ATB
Factores asociados al patógeno - Factores de virulencia
Factores de virulencia Función
Capsula Antifagocitica, -opsonizaciónPreviene eliminación por mocoReducción de autolisis
Neumolisina (PLY) CitotóxicoInhibe movimiento ciliarActivación de complementoProinflamatorio
Autolisina (LytA) Autolisis
Proteinas superficie LPXTGPrtA, Hyl, NanA, Iga/ZmpA
Diseminación, adhesiónProteasa de IgA
Pili (PI-I/pilus islet-2) No en todas las cepas (~30%)Adhesión, proinflamatorio
LipoproteinasPsaA/B/C, SlrA, PpmA, Pia, Piu
Transporte iones metálicos
Choline-binding-proteins (CBPs)LytA/B/C, PspA/C, PcpA
Enzimas hidrolíticasAnti-complementoProinflamatorio
PsrP, PavA, Eno, GAPDH Adherencia células endotelialesDiseminación, migración
Variabilidad génica/genómica Altas tasa de transformación y recombinación
A. M. Mitchell, Clin Microbiol Infect 2010
LRK Brooks, Front. Immunol., 22 June 2018
Factores asociados al patógeno - Variabilidad genetica
Competencia natural de transformación y recombinaciónTransferencia horizontal entre misma especie y relacionadas (S. mitis, S. oralis)
Genoma neumococo: >2.000 genesGenoma core: ~ 1.400-1.500 genes
Islas de patogenicidad (PAIs): (Pili, PsrP, PiaA)
ProfagosMúltiples alelos (PspC, PLY)
Factor virulencia mas importante• Colonización• Invasión• Diseminación
Inmunogénico• >95 serotipos• Diferencias en capacidad invasiva• Locus cps contiene genes síntesis
“Capsular switching” (intercambio de capsula)
S. pneumoniae no capsulados (NESp)• 3-19% de flora colonizadora• 6-8% de OMA• 25-85% conjuntivitis
Factores asociados al patógeno – Capsula polisacárida
I
II
I
B
A
B
“Capsular switching”
LE Keller, MBio. 2016JM Marimón, Clin Microbiol Infect 2013
Factores asociados al patógeno - capacidad invasiva
Serotipos ordenados por potencial invasivo en < 5 años. Frecuencia de EIN y colonización.
1, 5, 7F, 14, 18C, 3, 19A12F, 8, 33F, 24F (no vacunales)
JY Song, J Korean Med Sci. 2013
E Balsells, Journal of Infection 2018
Factores asociados a paso de colonizador a patógeno
Neumococo
HuéspedFactores micro- y macro-ambientales
Factores de virulenciaVariabilidad genotípica Variabilidad fenotípica
Colonización
Enfermedad
Co-infecciónesFarmacos/ATBVacunasMicrobiota
Barreras biológicasInmunidad innataInmunidad adquiridaOtros factores de riesgo
Factores asociados a huesped – Grupos de riesgo
Grupos de riesgo
Asplenia (anatómica o funcional)Drepanicitosis
Fístulas de LCR Implantes cocleares Inmunodeficiencias
Neoplasias hematológicasHIVTratamiento inmunosupresor
Enfermedad respiratoria crónicaEnfermedad hepática crónicaEnfermedad renal crónicaEnfermedad cardiovascular crónica Diabetes mellitus
Consenso sobre la vacunación anti-neumocócica en el adulto por riesgo de edad y patología de base. Actualización 2017. Revista Española de Quimioterapia, 2017
Risk Factors for Invasive Pneumococcal Disease inChildren in the Era of Conjugate Vaccine Use. Pilishvili Pediatrics. 2010
1980-2008
0-15 años con ENI recurrente sin factores de riesgo (n=15)
• 6 deficiencias en sistema de complemento C2
• 1 deficiencia de TLR
• 6 deficiencia en respuesta de células B a vacuna polisacárida
Factores asociados a huesped - Inmunodeficiencia
Immunodeficiency Among Children with RecurrentInvasive Pneumococcal Disease. H Ingels. Pediatr Infect Dis J. 2015
Estudio prospectivo 2011-2013, n=147
ENI en pacientes < 2 años vs ≥ 2 años sin factores de riesgo
• Mas genotipos asociados a déficit de MBL (31% vs 11,9%, p=0,03)
• Mas ENI causada por serotipos con potencial invasivo bajo (46,2% vs 13,2%, p=0,02)
Factores asociados a huesped - Inmunodeficiencia
Muñoz-Almagro C. Clin Microbiol Infect. 2014
Inmunidad innata, especialmente en niños pequeños, como barrera defensiva.Deficiencias → favorecen ENI por cepas colonizadoras con potencial invasivo bajo.
Factores asociados a paso de colonizador a patógeno
Neumococo
HuéspedFactores micro- y macro-ambientales
Factores de virulenciaVariabilidad genotípica Variabilidad fenotípica
Colonización
Enfermedad
Co-infecciónesFarmacos/ATBVacunasMicrobiota
Barreras biológicasInmunidad innataInmunidad adquiridaOtros factores de riesgo
Factores ambientales
Factores macro-ambientales
• Hacinamiento
• Guarderías
• Residencias
• Humo del tabaco
• Meses de invierno
Factores micro-ambientales
• Co-infecciones (virus respiratorios)
• Microbiota
Virus Influenza - Neumococo
Factores ambientales – Coinfección virus respiratorios
Lethal Synergism between Influenza and Streptococcus pneumoniae. JM Rudd, J Infect Pulm Dis. 2016
ADaño epitelial, alteración de receptores extracelulares
↓Adhesión/migración bacteriana
BAmplificación de respuesta innata mantenida por coinfección
↓Respuesta inmune deficiente, daño tisular
CDaño epi-/endotelial
↓Invasión tisular, torentesanguineo/Bacteriemia
Factores ambientales – Coinfección VR y serotipos
Viral coinfection in children less than five years old with invasive pneumococcal disease. Launes C. Pediatr Infect Dis J. 2012
Respiratory viruses, such as 2009 H1N1 influenza virus, could trigger temporal trends in serotypes causing pneumococcal disease. Launes C. Clin Microbiol Infect. 2014
Pacientes ENI < 5 años (2008 – 2009)• 62% (44/71) coinfección VR
• (Rhinovirus 52%, Influenza 36%)• 48% (15/31) en serotipos mas invasivos• 72% (29/40) en serotipos menos inv.
Pacientes ENI < 18 años (2007 – 2012)• 40,6% (156/384) durante epidemia gripe
• 51% (51/156) pandemia 2009• Serotipo 1
• 23,9% (11/46) pre-pandemia• 3,9% (2/51) pandemia 2009• 25,4% (15/59) post-pandemia
→ Coinfección favorece infección por serotipos colonizadores menos invasivos
Factores ambientales - Microbiota
Nasopharyngeal Microbiota in Children With Invasive Pneumococcal Disease: Identification of Bacteria With Potential Disease-Promoting and Protective Effects. Camelo-Castillo et al., Front Microbiol. 2019
ADolosigranulum (44,3%)
BStreptococcus (36,9%)Staphylococcus (21,3%)Anaerobios
CHaemophilus (52.1%) Moraxella (31.4%)
2014-2015, ENI <18 años casos (n=28), controles (n=28)
Epidemiología - Vacunas antineumocócicas
Vacuna neumocócica polisacárida 23-Valente (PPV23)
• Polisacáridos purificados • Solo activa células B (no induce memoria inmunitaria)• No inmuniza niños menores 2 años• Recomendado para > 65 años y grupos de riesgo > 2 años• Efecto limitado en estado de portador
Vacunas neumocócicas conjugadas (PCV)
• Polisacáridos conjugadas covalentemente a proteína transportadora • Activa células B y T (induce memoria inmunitaria)• Inmuniza niños menores 2 años• Elimina estado de portador
2001 PCV7 4 6B 9V 14 18C 19F 23F
2009 PCV10 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F
2010 PCV13 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F 3 6A 19A
1983 PPV23
1 2 3 4 5 6B 7F 8 9N 9V 10A 11A
12F 14 15B 17F 18C 19A 19F 20 22F 23F 33F
Epidemiología – ENI post 7-valente
The worldwide impact of the seven-valent pneumococcal conjugate vaccine. Fitzwater SP, Pediatr Infect Dis J. 2012
Invasive pneumococcal disease among children in a health district of Barcelona: early impact of pneumococcal conjugate vaccine. Calbo E, Clin Microbiol Infect. 2006
Reduccion significativa de ENI en niños en países que introducen vacuna en programa universal.
España: resultados variables según cobertura vacunal
Barcelona (< 5 años):Cobertura 4.8% (2002) – 34% (2004)• Sin cabios en incidencia• Aumento significativo de
empiemas (serotipos no vac.)
Epidemiología – ENI post 7-valente
V <2 años
2-4 años
5-17 años
Muñoz-Almagro C, E, Clin Infect Dis. 2008
Ardanuy C, E, Clin Infect Dis. 2009
18-64 años
>64 años
Aumento de incidencia de ENIAumento de SNV:• 1 (ST306), 5, 7F, 19A (ST276, ST320)
Epidemiología - Vacunas antineumocócicas
Vacuna neumocócica polisacárida 23-Valente (PPV23)
• Polisacáridos purificados • Solo activa células B (no induce memoria inmunitaria)• No inmuniza niños menores 2 años• Recomendado para > 65 años y grupos de riesgo > 2 años• Efecto limitado en estado de portador
Vacunas neumocócicas conjugadas (PCV)
• Polisacáridos conjugadas covalentemente a proteína transportadora • Activa células B y T (induce memoria inmunitaria)• Inmuniza niños menores 2 años• Elimina estado de portador
2001 PCV7 4 6B 9V 14 18C 19F 23F
2009 PCV10 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F
2010 PCV13 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F 3 6A 19A
1983 PPV23
1 2 3 4 5 6B 7F 8 9N 9V 10A 11A
12F 14 15B 17F 18C 19A 19F 20 22F 23F 33F
Epidemiología - ENI post 13-valente
V
Rapid increase in non-vaccine serotypes causing invasive pneumococcal disease in England and Wales, 2000–17: a prospective national observational cohort study. Ladhani SN, Lancet Infect Dis. 2018
Inglaterra/Gales(2000/01 – 2016/17)
Incidencia 2016/17• -37% (pre 7-Valente)• -7% (pre 13-valente)
• Aumento importante SNV (8, 12F, 9N)
• Estable en niños• Reemplazo en adultos
27,71
7,05
32,48
13,08
20,64
6,71
38,46
13,33
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
<5 5 a 65 >65 Total
Incidencia ENI por 100.000 habitantes
16,36
3,66
15,65
6,797,86
2,44
14,22
4,92
0
5
10
15
20
25
<5 5 a 65 >65 Total
Incidencia ENI serotipos PCV13
2011-13 2014-16
Epidemiología - ENI post 13-valente
23 Hospitales de Catalunya, 2142 episodios de ENI
2 periodos: 2011-2013 (EVP) y 2014-2016 (LVP)
Total:• Descenso significativo de incidencia en <5 años• Aumento significativo de incidencia en >65 años
Serotipos PCV13:• Descenso significativo de incidencia en ≤65 años
Serotipos no vacunales:• Aumento significativo de incidencia en ≥5 años
11,35
3,39
16,83
6,29
12,78
4,26
24,23
8,41
0
5
10
15
20
25
<5 5 a 65 >65 Total
Incidencia ENI serotipos no vacunales
↓26%
↑ 18%
↓52%
↓33%
↓27%↑ 26%
↑ 44%
↑ 34%
P <0,05
0,0
1,0
2,0
3,0
4,0
5,0
24F 10A23B 12F 38 15A 33F 16F 15B23A 35F 11A 22F 24B 8 31 15C 35B 6C 9N 13 27 21 20 NT
Epidemiología - ENI post 13-valenteSerotipos PCV13 Descenso significativo: ↓ 1, 19A, 7F
Principales serotipos: 14, 24F
8*
12F* 9N 22
F
11A 31 24F
10A
15A
16F 6C 23B
33F
23A NT
15B
15C
17F 27 21 35F 38 34 35B 13
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
3 1* 14 7F*
19A* 9V 19
F
23F 4* 18C 6B 6A 5
5-65 años
0,0
1,0
2,0
3,0
4,0
5,0
3 14 19A
7F* 9V 19F 1
18C 6A 6B 23F 4 5
EVP LVP
12F 8* 22F 6C 15A
24F
35B* 11
A
33F* 9N 10A 31 23A
16F
38*
17F
23B
15B 20 35F 13 NT 7C 21 15C
>65 años
<5 años
Descenso significativo: ↓ 1, 4, 19A, 7F
Aumento sigificativo: ↑ 8, 12F
Serotipos no-PCV13
Descenso significativo: ↓ 7F
Aumento sigificativo: ↑ 8, 35B, 33F, 38
Principales serotipos: 3, 14
Inci
denc
ia/
100.
000
Inci
denc
ia/
100.
000
Inci
denc
ia/
100.
000
Mapa de composición clonal
Epidemiología - ENI post 13-valenteAislados 2136
Sequence types (ST) 304
Complejos clonales (CC) 49
Singletons 114
Complejos clonales mas frecuentes(serotipo mayoritario)
ST989 (12F), CC156 (14), CC306 (1), CC180 (3), CC53 (8), CC230 (24F)
12F
14
1
3
8
24F
Epidemiología - ENI post 13-valente
Descenso significativo: ↓ CC306, CC191, CC320
Aumento sigificativo: ↑ CC156, ST989, CC53, CC404
Sin cambios (vacunales): CC180, ST260
100%
100%
7F
100%
100%
3
77%
80%
14
0,00%
2,00%
4,00%
6,00%
8,00%
10,00%
12,00%
CC156* CC180 CC306* CC260 CC191* CC320* ST989* CC53* CC230 CC404* CC433 CC63
2011-2013
2014-2016
Changes in clonal distribution
99%
100%
12F
98%
100%
3
95%
100%
8
87%
98%
24F
99%
94%
1
100%
100%
8
100%
100%
22F
76%
85%
15A/B/F
100%
100%
19A
Major serotype
Other serotypes
PCV13 serotypes
* P <0,05
Epidemiología - ENI post 13-valente
Resumen - mensajes
• S. pneumoniae es un patógeno oportunista
• La invasión y diseminación es un proceso multifactorial: • patógeno ↔ huesped ↔ micro-/macroambiente
• Capacidad invasiva variable según serotipo
• Vacuna conjugada ha reducido de forma efectiva incidencia
• Emergencia de serotipos no vacunales y evasión de clones exitosos por intercambio capsular reducen la efectividad de vacuna
• Vigilancia epidemiológica, desarrollo de nuevas vacunas con mas polisacáridos o vacunas proteicas para prevenir enfermedad neumocócica en el futuro.
GRÀCIES · GRACIAS
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