minicurso: nome do curso

Câncer

Beatriz de Araujo Cortez

Biologia Molecular para Licenciatura

Câncer

2600 a.C

Descrições na tumores na

Grécia Antiga

Casos mais antigos diagnosticados

Papiros do Egito

antigo

450-400 a.C 1-1000 1926

Câncer: segunda maior causa de morte nos EUA

Atualidade

1ª causa de morte países

desenvolvidos

História da incidência

1900

Maior diagnóstico, alta incidência

2005

Pela primeira vez mortalidade é

reduzida

Câncer

Teoria humoral hipocrático-galênica: bile

negra, depressão

Bile negra não foi

encontradaCâncer sem

causa

170

1879

Flemmingobservou

cromossomos

Boveri: Teoria da

Aneuploidia

Von Hansemannviu

cromossomos alterados em

tumores

1915

Teoria cromossômica:

genes transportados cromossomos

1950

Três linhas: virologistas,

agentes externos e os

intrínsecos

Raio X causa câncer, assim como outros carcinógenos

1910

Descoberto vírus que

causa câncer

História da carcinogênese

1533-1793

19141890 19281850

Teoria microbiana

Câncer

1982-86

Primeiro oncogene e supressor

tumoral são descritos

1970

História da carcinogênese

1960

Descoberta das mutações e relação dos carcinógenos

2012

Hallmarksof Cancer

2009

Resultados do sequenciamento

de diversos tumores

1999

Células transformadas

pela inserção de 4 genes

Tumor é formado por células diferenciadas e indiferenciadas

1997-2004

Modelo de células-tronco

se aplica a muitos

tumores

2000

Hallmarksof Cancer: the next

generation

2020

Maior estudo com

sequenciamento de tumores

Câncer

400 a.C

Galeno: remoção não era solução

Extirpação dos

tumores

170 d.C

1846-1867

Descoberta da anestesia e antissepsia

1907-1980

Cirurgia radical

1944-48

Gás mostarda e purinas sintéticas

1950

Combinações de drogas, protocolos estipulados

1960

Vincristina.Testes de

coquetéis/ciclos

1970

Terapias com tamoxifeno

Papanicolau e

mamografia

1952-60

História da terapêutica

1988

Testes da primeira

droga dirigida

1986Esforços não

reduziram mortalidade

Câncer

História da terapêutica

Hoje: • Cirurgias parciais e totais• Terapias adjuvantes e neoadjuvantes• Técnicas ablativas• Radioterapia• Quimioterapia• Terapias-alvo• Imunoterapias

Câncer

História da incidência, terapêutica e estudo da carcinogênese

• Tratamentos vieram muito antes do conhecimento sobre a doença e suas causas;

• Distanciamento entre a clínica e a pesquisa por muitos anos;

• Boa perspectiva: frutos da união do entendimento da doença e das terapias devem ocorrer nos próximos anos.

O que é câncer?

Nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças que têm em comum o crescimentodesordenado de células, que invadem tecidos e órgãos. Dividindo-se rapidamente, estascélulas tendem a ser muito agressivas e incontroláveis, determinando a formação detumores malignos, que podem espalhar-se para outras regiões do corpo.

Mas como essas células se formam?-Sucessão de alterações genéticas que culminam na transformação celular.

Alteração no material genético que leva a alteração da expressão de determinado segmento, alteração no produto da expressão (sequencia do RNA ou proteína final).

Células cancerosas

reinvadem e crescem em

outros locais

O que é câncer?

Invasão tecidos adjacentes: localmente avançado

Proliferação células cancerosas: in situ

Metástases: células tumorais, através dos vasos sanguíneos,

chegam a outros tecidos e formam outros focos do tumor

Células cancerosas

reinvadem e crescem em

outros locais

O que é câncer?

Invasão tecidos adjacentes: localmente avançado

Proliferação células cancerosas: in situ

Metástases: células tumorais, através dos vasos

sanguíneos, chegam a outros tecidos e formam

outros focos do tumor

Benigno

Maligno

O que esse gráfico mostra?

O que esse gráfico mostra?

Alterações são acumuladas ao longo da vida e culminam no surgimento do câncer na idade mais avançada

Avanço da idade: ocorrem alterações no indivíduo que propiciam o surgimento do câncer

O que esse gráfico mostra?

O que esse gráfico mostra?

Tecidos que contém células com altas taxas proliferativas são os que mais tem chance de desenvolver tumores ao longo da vida

Erros durante a replicação do DNA podem estar relacionados ao desenvolvimento dos tumores

Danos em fase G1 tem maior probabilidade de serem passados para células-filhas, amplificando o dano

O que esse experimento mostra?

O que esse experimento mostra?

Sistema imunológico pode frear o desenvolvimento de tumores

Schreiber et al., Science 2011

O que esse experimento mostra?

Kalbasi et al., J Clin Invet 2013

O que esse experimento mostra? Edição tumoral pelo sistema imune

Source: Bray F, et al. CA Cancer J Clin 2018;68:394-424. American Cancer Society

O que esse gráfico mostra?

O que esse gráfico mostra?

Genética de cada população é diferente pode influenciar no desenvolvimento de

câncer de estômago

O ambiente influencia no desenvolvimento de câncer de

estômago

National Cancer Institute

O que esse gráfico mostra?

Smoking is the largest cause of cancer in the UK, accounting for 15% of all cancer cases (Cancer Research UK)

Vo

lum

e t

um

ora

l

Nishino et al., J Cancer 2017

O que esse gráfico mostra?

O que esse gráfico mostra?

(Girouard & Murphy, Lab. Inv., 2011)

O que esse gráfico mostra?

O que esse gráfico mostra?

Tumores em tecidos que estão mais expostos possuem carga mutacional maior: efeito de agentes carcinogênicos (radiação, tabaco, etc)

Tumores que geralmente ocorrem em crianças possuem taxa mutacional menor: menor tempo para acúmulo de mutações

O que esse gráfico mostra?

Resposta a tratamento com imunoterapia

O que esse gráfico mostra?

Carga mutacional alta faz com que as células expressem muitos neoantígenos: sistema imune é capaz de reconhecer esses antígenos, processá-los e assim gerar uma resposta

imunológica

Relação entre idade, número de divisões celulares, exposição a carcinógenos, etc vs tumorigênese

Estudo molecular das células tumorais

Acúmulo de mutações

Quais são essas mutações? Existem

mutações mais comuns?

Oncogenes e genes supressores de tumor

Oncogenes: genes que levam a proliferação celular.

Supressores de tumor: genes que reprimem a proliferação celular

Quando mutados tem atividade exacerbada

Quando mutados não inibem mais a proliferação celular

Oncogenes e genes supressores de tumor

Oncogenes e genes supressores de tumor

Genes BRCA1 e BRCA2

Genes supressores de tumor;Atuam no reparo de DNA

Genes BRCA1 e BRCA2

Genes BRCA1 e BRCA2

- Tratamento D: estado dos genes BRCA1/2 não interfere na resposta

do paciente- Tratamento C: pacientes com mutação nos genes BRCA1/2

respondem ao tratamento

- Tratamento D: quimioterapia - Tratamento C: inibidor de PARP1

Só ter a mutação no gene BRCA1 ou BRCA2 não explica o desenvolvimento do câncer.

Ser portador aumenta o risco do desenvolvimento, mas não é pré-requisito nem certeza de desenvolver a doença.

O que mais está envolvido no desenvolvimento do câncer?

Genes BRCA1 e BRCA2

Oncogenes, supressores de tumor, mutações hereditárias e somáticas, sistema imune,

ambiente...

Câncer - Hallmarks

Hallmarks of cancer: the next generation. Douglas Hanahan e Robert Weinberg, 2012

Câncer - Hallmarks

Mas todas essas alterações podem ser causadas por mutações

Só tem a palavra mutação aqui

Câncer - Hallmarks

O foco é a célula tumoral, mas dentro do tecido, dentro do organismo

Célula tumoral também

Tumor tem uma história

Cada tumor tem a sua história, que culmina no crescimento desordenado

Câncer - Hallmarks

Câncer - Hallmarks

(Padilla-Nash et al., 20017) (Steven M Carr, 2008)

Genomic instability and Mutation

Câncer - Hallmarks

Genomic instability and Mutation

(Cortez & Machado-Santelli, 2008)(Nigg, 2002)

Origem:- falhas na citocinese e formação de células tetraploides.- erros de segregação durante a mitose;

Origem:- reduplicação

- Formação de double minutes (miniaturas cromossômicas) pelo aumento de cópias do

gene Myc

Câncer - Hallmarks

Genomic instability and Mutation

Câncer - HallmarksInvasion and Metastasis

Transição epitélio-mesenquimal;- Aquisição caráter mesenquimal:processo de reprogramaçãogênica, dando as células carátermais agressivo;- Início parece ser influenciadopelo microambiente tumoral:fatores de crescimento modulamexpressão gênica e elevam aativação de vias de sinalização eperda da expressão de E-caderina;-Relacionado a formação dascélulas-tronco tumorais emcarcinomas.

Câncer - Hallmarks

Cellular Energetics

Warbur effect: Células tumorais fazem muita glicólise seguida de fermentação do ácido lático

Câncer - Hallmarks

Hallmarks of cancer: the next generation. Douglas Hanahan e Robert Weinberg, 2012

Câncer - Terapias

Jornada do paciente

Diagnóstico

Possibilidade de biópsia,Investigação molecular

Cirurgia

Tratamentos adjuvantes

Doença metastática ou localmente avançada

Terapias sistêmicas:1L, 2L, 3L

Quimioterapia, terapia-alvo, imunoterapia

Radioterapia

Doença localizada

Tratamentos neoadjuvante

Câncer - Terapias

Biomarcadores

Necessidade de identificar a história daquele tumor: quais mutações ele carrega? Quais proteínas são diferencialmente expressas?

Câncer - TerapiasBiomarcadores

Chen et al., J Exp & Clin Cancer Res, 2019

Novas possibilidades: Terapia Celular

Novas possibilidades: Terapia Celular

Novidades...

Conceitos:

hallmarksoncogênesemutaçãoPredisposição genética supressores de tumor e oncogenesambienteCélula tronco tumoral imunoterapiashistória do câncer maligno

benignomicroambiente tumoralmetastasetumor maligno, tumor benigno (com substantivo)neo antígenosreparo de dnaproliferação/ divisão celulargenes driversBRCAP53PARP1CAR T cellquantidade de mutações