medicamentos hipolipidêmicos i – introdução do ponto de vista clínico, os lípides...

Medicamentos Hipolipidêmicos

I – IntroduçãoDo ponto de vista clínico, os lípides biologicamente mais relevantes são os fosfolipídeos, o colesterol, os triglicerídeos (TG) e os ácidos graxos;Os lipídios (colesterol e triglicerídeos) são transportados no sangue pelas lipoproteínas;As lipoproteínas, que permitem a solubilização e o transporte dos lípides, são complexos macromoleculares de lipídios e proteínas;

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I – Introdução

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• Responsáveis pelo transporte dos lipídeos no Plasma

• Estrutura básica:Estrutura básica: núcleo apolar:triglicerídes + ésteres de colesterol

Fosfolipídio

Colesterol não esterificado

Apoproteína

superfície polarsuperfície polar

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I – Introdução Risco aterogênico: hiperlipidemia (hipercolesterolemia) e baixos níveis de HDL-C. Risco CP: LDL-C, HDL-C, tabagismo, hipertensão, DM-2, idade, história familiar de eventos prematuros. Pacientes com HDL-C baixo (<40 mg/dL) também devem ser tratados para prevenção de acidentes vasculares cerebrais e coronariopatias. Hipertrigliceridemia grave (> 1000mg/dl) requer tratamento para evitar a pancreatite. Síndrome metabólica: resistência a insulina, obesidade, hipertensão, baixos níveis de HDL-C e risco moderadamente elevado de CP.

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I – IntroduçãoA formação da placa aterosclerótica inicia-se com a agressão do endotélio vascular devida a fatores de risco como a elevação de lipoproteínas aterogênicas (LDL e VLDL);A alteração da concentração plasmática dessas lipoproteínas está relacionada ao aumento do risco de cardiopatia isquêmica (altas concentrações de lipoproteínas de baixa densidade ricas em colesterol – LDL-C);Agentes fibrinolíticos, antiplaquetários, inibidores da aterogênese;

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I – Introdução1. Depósito de LDL Colesterol no endotélio

vascular + Disfunção endotelial causada por fatores de risco;

2. Expressão de moléculas de adesão e entrada de monócitos no espaço intimal;

3. Englobamento de LDL oxidadas: formação de células espumosas;

4. Liberação de mediadores inflamatórios, com amplificação do processo;

5. Formação da placa de ateroma.

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I – Introdução

Os macrófagos captam a LDL oxidada formando as

células esponjosas Macrófago

Célula Espumosa

Espécies ativas do oxigênio Vitaminas

LDL oxidada

LDLH2O2, etc. E, C, A

-+

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Acumulo de lipídios modificados

Ativação das células endoteliais

Migração das células inflamatórias

Ativação das células inflamatórias

Recrutamento das células musculares lisas

Proliferação e síntese da matriz

Formação da capa fibrosa

Ruptura da placa

Agregação das plaquetas

Trombose

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I – Introdução

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Placa de Ateroma• Fatores que desestabilizam a placa

– Cigarro– Álcool– Radicais Livres– Pressão Arterial elevada

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Conseqüências da AteroscleroseDoença Arterial Coronária (DAC)• Angina de peito• Insuficiência Cardíaca• Arritmias• Infarto agudo do miocárdio (IAM)

Acidente Vascular Cerebral (AVC)

Doença Vascular Periférica

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I – IntroduçãoEstudos epidemiológicos mostraram que existem inúmeros fatores de risco de doença ateromatosa:

Inalterados (história familiar de cardiopatia isquêmica);Alterados (tabagismo, obesidade, sedentarismo, concentrações plasmáticas aumentadas de colesterol total ou LDL-colesterol ou baixas concentrações de lipoproteínas de alta densidade (HDL-C);

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As lipoproteínas LDL apresentam semelhança estrutural com o plasminogênio, competindo com a ligação destes aos seus receptores; também podem ativar plaquetas;

A conseqüência é a menor produção da enzima fibrinolítica plasmina, inibição da fibrinólise e promoção da trombose;

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As lipoproteínas se classificam em: lipoproteínas de alta densidade (HDL), lipoproteínas de baixa densidade (LDL), lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) e quilomícrons;Lipoproteínas Função

Quilomícrons Sintetizada no intestino após as refeições. Principal carreador dos triglicerídeos da dieta

VLDL (densidade muito baixa)

Produzida no fígado. Principal carreador dos triglicerídeos endógenos

LDL (densidade baixa)

Gerada pela VLDL na circulação. Principal carreador do colesterol

HDL (alta densidade

Função protetora. Transporta colesterol dos tecidos para o fígado para serem excretados

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Metabolismo de lipoproteínas

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Metabolismo de lipoproteínas

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As hiperlipoproteinemias podem ser primárias (genética) ou secundárias (diabetes, alcoolismo, insuficiência renal crônica, hepatopatia e medicamentos – isotretinoína, diuréticos tiazídicos, antagonistas beta);

As hiperlipoproteinemias fortemente associadas à ateroesclerose são: Tipo IIa (LDL aumentada) e Tipo IIb (LDL+ VLDL).

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II – Terapia Medicamentosa

Devem ser associados a outras abordagens terapêuticas (controle da dieta alimentar, outros fatores

de risco de doenças CV).

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2.1 – Inibidores da HMG-CoA redutaseSão as estatinas (sinvastatina, pravastatina,

rosuvastatina atorvastatina e lovastatina);A HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A)

redutase é a enzima que limita a velocidade de síntese de colesterol;

Conseqüência: inibição da síntese hepática de colesterol resulta em aumento da depuração das LDL, redução das concentrações plasmáticas de LDL-colesterol (20-55%), aumento do gene do receptor de LDL-C e diminuição da produção hepática de VLDL.

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2.1 – Inibidores da HMG-CoA redutaseSão as estatinas (sinvastatina, pravastatina,

rosuvastatina e atorvastatina);

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2.1 – Inibidores da HMG-CoA redutase

Outros efeitos: aumentam a produção de NO, inibem a infiltração de monócitos na parede arterial, desempenha papel antiinflamatório, reduzem a agregação plaquetária e diminuem a susceptibilidade das LP a oxidação.

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2.1 – Inibidores da HMG-CoA redutase

Efeitos adversos: Bem tolerados. Distúrbios TGI, insônia e erupções cutâneas; mais raros (miosite grave, rabdomiólise, hepatite e angioedema);

Avaliação dos níveis séricos de creatinofosfoquinase (CPK), na associação a outros fármacos predisponentes, e de transaminases (TGO e TGP).

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2.1 – Inibidores da HMG-CoA redutase

Interações: miopatiaFibratos (genfibrosila), digoxina, ciclosporina, varfarina: inibem a metabolização hepática

Devem ser tomadas a noite: síntese de colesterol máxima entre 12 e 2h. (exceto atorvastatina e rosuvastatina).

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2.1 – Inibidores da HMG-CoA redutase

Associações: resinas sequestradoras de ácidos biliares (colestipol, colestiramina): redução LDL-C aumenta 20-30%.

Niacina: aumenta risco de miopatia.

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2.2 – EzetimibaÉ um inibidor da absorção do colesterol que

atua na borda em escova das células intestinais inibindo a ação da proteína transportadora do colesterol;

Empregada em associação com as estatinas;

Monoterapia quando em pacientes intolerantes à estatina;

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2.2 – EzetimibaÉ empregada em dose única diária;

A alimentação não interfere em seu efeito (pode ser administrada a qualquer hora do dia);

Não interfere na absorção de gorduras e vitaminas lipossolúveis;

Evitar seu uso em pacientes com doença hepática aguda.

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2.3 – Resinas de Ligação de Ácidos Biliares (resinas de trocas)

Representantes: colestiramina, colestipol

Seqüestram ácido biliares do intestino, impedindo a sua reabsorção e recirculação êntero-hepática; o resultado consiste em redução da absorção do colesterol exógeno e aumento do metabolismo do colesterol endógeno em ácidos biliares no fígado; este processo resulta em maior expressão de receptores de LDL nos hepatócitos e aumento da remoção das LDL do sangue e redução de LDL-colesterol plasmático (25%);

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2.3 – Resinas de Ligação de Ácidos Biliares (resinas de trocas)

Pode ocorrer aumento indesejável de triglicerídios; pode diminuir a absorção de vitaminas lipossolúveis;

São utilizadas em associação com estatinas ou isoladas; efeitos adversos: toxicidade sistêmica baixa. Constipação, distensão abdominal em altas doses;

Interferem na absorção de alguns medicamentos: clorotiazida, digoxina, furosemida, propranolol e warfarin (ingerir uma hora antes ou 4-6 horas depois);

Disponível a granel, utilizar com suco de fruta.

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2.4 – FibratosRepresentantes: bezafibrato, ciprofibrato,

genfibrozil, fenofibrato e clofibrato;

São fármacos derivados do ácido fíbrico;

Reduzem as VLDL circulantes e, conseqüentemente, triglicerídeos;

Indicados no tratamento da hipertrigliceridemia;

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2.4 – FibratosCausam redução moderada nas LDL (10%) e aumento

das HDL (10%);

Mecanismo não está esclarecido: interação com receptores ativados pelo proliferador peroxissômico (PPAR)

Efeitos adversos: mialgia, astenia, litíase biliar, diminuição da libido, erupção cutânea, prurido, cefaléia e perturbação do sono; quando associados com estatinas podem surgir casos de rabdomiólise (evitar esta associação).

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2.5 - Outros AgentesÁcido nicotínico – reduz a ação da lipase tecidual nos

adipócitos, levando à menor liberação de ácidos graxos livres para a corrente sangüínea; reduz a produção hepática de triglicérides, aumenta HDL-C, (30%) reduz LDL-C (30%);Vitamina do complexo B hidrossolúvel (NAD ou NADP). Pode ser associado com estatinas e resinas; Efeitos adversos (rubor, palpitações, distúrbios TGI); rubor devido às prostaglandinas; altas doses (hepatopatia, intolerância à glicose, precipitação de gota).

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2.5 - Outros AgentesÁcidos graxos ômega-3 (óleo de peixe) –

reduzem a síntese hepática dos triglicérides; dependendo da dose podem aumentar discretamente HDL-C; terapia adjuvante ou em substituição aos fibratos e estatinas.

2.6 – Interações medicamentosasEstatinas e fibratos (genfibrozil) – rabdomiólise; estatinas e ácido nicotínico.