mediadores inflamatorios

Mediadores Químicos da Mediadores Químicos da

InflamaçãoInflamação

Estímulos (micros, trauma, Ag-Ac, calor)

Reação Complexa no Tecido Conjuntivo

Resposta Inflamatória

Reação dos Vasos Sanguíneos

Acúmulo de Líquidos e Leucócitos

Moléculas de AdesãoMoléculas de Adesão

• Aderência e migração leucocitária

• Mediadores modulam expressão superficial/avidez

• Selectinas, Imunoglobulinas e Integrinas

• Selectina E (ELAM-1 - Endotélio)

• Selectina P (Endotélio/Plaquetas)

• Selectina L (Leucócitos)

• ICAM-1 e VCAM-1 (Endotélio)

• LFA-1 e MAC-1 x α4β1 e α4β7 (Leucócitos)

Resposta Protetora

Livrar Organismo causa/consequências da lesão

Infecções seguiriam / feridas não cicatrizariam

Defesas reduzidas (doenças/drogas)

Micros não patogênicos

Patologias

Resposta Protetora

Atuar impropriamente

Substâncias externas inócuas (pólen) (Reações de

Hipersensibilidade)

Tecidos próprios - Doenças Crônico-Degenerativas

Lesão – Processo patológico

• Aguda

• Curta Duração

• Exsudação de Líquidos e PP (Edema)

• Migração de Leucócitos (Neutrófilos) (vênulas)

• Crônica

• Duração mais Longa

• Linfócitos/Macrófagos

• Angiogênese, Fibrose e Necrose Tecidual

Estímulo Inflamatório

Mediadores Químicos

Resposta Vascular e Celular do Processo

Inflamatório

Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios

• Aminas Vasoativas

• Sistema Complemento

• Sistema das Cininas

• Via de Coagulação

• Via Fibrinolítica

•Metabólitos do AA

• PAF

• CK

• NO

Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios - Fatores - Fatores

Químicos derivados do Plasma ou Células Químicos derivados do Plasma ou Células

a partir de Estímulo Inflamatórioa partir de Estímulo Inflamatório

• ORIGEM PLASMÁTICA OU CELULAR

• ATUAÇÃO SOBRE UM OU VÁRIOS TIPOS DE CÉLULAS ALVO

• ATIVIDADE LIGAÇÃO R ESPECÍFICOS NAS CÉLULAS ALVO

• ESTIMULA LIBERAÇÃO DE OUTROS MEDIADORES

• CURTA DURAÇÃO E EFEITO NOCIVO

Mediadores Químicos da Inflamação

• Aminas VasoativasAminas Vasoativas

• HistaminaHistamina

• Principal mediador de fase aguda

• Pulmão, Pele, TGI

• Mastócitos, Plaquetas e Basófilos

• Trauma, Frio, Calor, RI, SC (C3a e C5a), CK

(IL-1, IL-8)

• Dilatação Arteriolar e Permeabilidade

Vascular (Vênulas) (R-H1)

• Constrição de grandes aa

• Contração Íleo, Brônquios, Útero

• Redução de Fluxo de Ar Asma

• Anafilaxia na gravidez - Aborto

• Tríplice reação de Lewis

• Eritema, Pápula, Vermelhidão

Circundante

• Prurido

• Aminas VasoativasAminas Vasoativas

• SerotoninaSerotonina

• Ações semelhantes à Histamina

• Plaquetas e Mastócitos (roedores)

• Plaquetas agregam (colágeno, trombina,

Ag-Ac)

• Sistema ComplementoSistema Complemento

• Componentes Inativos (C1 a C9)

• Clivagem C3: Clássica ou Alternativa

• C3a, C5a (C4a)

• Anfilatoxinas

• VD, Permeabilidade Vascular

(Histamina - Mastócitos)

• Sistema ComplementoSistema Complemento

• C5a

• Quimiotático (neutrófilos, monócitos,

eosinófilos, basófilos)

• Adesão endotélio (ativa leucócitos, avidez

das integrinas)

• C3b

• Opsoninas (Fagocitose por Neutrófilos/Mg)

• Sistema Cinina - Peptídios VasoativosSistema Cinina - Peptídios Vasoativos

• BradicininaBradicinina

• Efeitos semelhantes à HistaminaEfeitos semelhantes à Histamina

• VD, PV (PGIVD, PV (PGI22 e NO) e NO)

• Contração m. liso Intestino / Útero)Contração m. liso Intestino / Útero)

• DorDor

• Sistema de CoagulaçãoSistema de Coagulação

• Ativação de Ativação de TrombinaTrombina

• Formação de Formação de FibrinaFibrina

• TrombinaTrombina - - Aderência Leucocitária,

Proliferação de Fibroblastos

Coágulo de FibrinaCoágulo de Fibrina

• Sistema Fibrinolítico – Sistema Fibrinolítico – Contrabalança

Cascata de Coagulação clivando Fibrina

• Plasmina

• Lise do coágulo

• Produtos de Degradação de Fibrina

• Cliva C3 (C3a)

• Metabólitos do AAMetabólitos do AA

• Eicosanóides - PGs, TXs e LTsEicosanóides - PGs, TXs e LTs

• Não são encontrados pré-formados

• 1930: sêmen – contração uterina

• Próstata - Prostaglandinas

• Família de compostos

• Muitos tecidos

• Principal Fonte: Ácido Araquidônico

• Esterificado fosfolipídios membrana

• Ativação de PLA2

• Plaquetas – Trombina

• Neutrófilos – C5a

• Fibroblastos - Bradicinina

• Ativação de PLA2

• Mastócitos – Reações Ag-Ac

• Lesão Celular – Trauma, Queimadura

• AA livre substrato para:

• COX (PGs e TX)

• Lipoxigenases (LT)

Metabólitos do Ácido AraquidônicoMetabólitos do Ácido Araquidônico

Isoformas da COXIsoformas da COX

COX-1COX-1

• Constitutiva

• Mucosa gástrica,

plaquetas, rins,

endotélio vascular

• Pequenas

quantidades de PGs

• Homeostase

• Não inibida por GC

COX-2COX-2

• Induzida

• Neutrófilos, monócitos,

macrófgos, cels endoteliais

• CK, LPS, ERRO

• Grandes quantidades de PGs

• Sítios Inflamatórios

• Inibida por GC

• COX-3

• Produto do gene da COX-1

• Córtex cerebral (humano, cães)

• Paracetamol, Dipirona – Inibição Seletiva

• Aspirina, diclofenaco – Inibição Potente

• Resposta para Enigma Farmacológico

• COX-3

• Paracetamol – inibe COX cerebral

• Desenvolvimento de analgésico potentes

(opióides)

• Expressão de COX-3 fisiológicas e

patológicas

ESTÍMULOS FISIOLÓGICOSESTÍMULOS FISIOLÓGICOS ↓ ↓

COX-1COX-1TXATXA22 PGI PGI22 PGE PGE22

↓↓ ↓↓ ↓↓PLAQ. ENDOTÉLIO RINSPLAQ. ENDOTÉLIO RINS

ESTÔMAGOESTÔMAGO

ESTÍMULOS ESTÍMULOS INFLAMATÓRIOSINFLAMATÓRIOS

↓ ↓

COX-2 COX-2 PROTEASES PGs PROTEASES PGs OUTROS MEDIADORESOUTROS MEDIADORES

↓ ↓ ↓

INFLAMAÇÃOINFLAMAÇÃO

• COX-2 - Efeitos AI das DAINES

• COX-1 - PGs citoproteção gástrica, fluxo

renal, agregação plt

• Efeitos colaterais - ulcerações, hemorragia

mucosa gástrica, redução fluxo sanguíneo renal,

alt. coagulação sanguínea

• Inibição COX-1 x Efeitos Colaterais

• Drogas seletivas COX-2 - Menos Efeitos

colaterais / Eficácia Terapêutica

Estudos “Knockouts”

• COX-1 deficientes

• Não desenvolveram ulceração espontânea (AA)

• Alteração RI aguda (edema de pata)

• Plt não agregaram

• COX-2 deficientes

• Nefropatia

• RI normal (edema de pata)

Estudos “Knockouts”

• Fisiologia celular

• Processo inflamatório

• Efeitos colaterais gástricos somente

inibição das PGs?

• Contribuição ainda carece de estudos

DAINESDAINES

• Ação preferencial COX-1

– Aspirina, Diflunisal, Indometacina, Sulindaco,

Diclofenaco, Piroxicam,

• Seletivos COX-2

– Meloxicam, Nimesulide, Celecoxib, Rofecoxib,

Etoricoxib, Valdecoxib

• Aspirina

– Eficácia analgésica: PG

Nociceptor

Nociceptor sensibilizado

Bradicinina

Serotonina

Histamina

Térmico

Mecânico

• PGE2

– Ação Hiperalgésica

BK PGE2 BK + PGE2

• Antes da Aspirina

BK PGE2 BK + PGE2 Estímulo inflamatório

• Depois da Aspirina

BK PGE2 BK + PGE2 Estímulo inflamatório

• Produtos da via da COXProdutos da via da COX

• Plaquetas - TXA2

• Endotélio - PGI2

• Macrófagos - PGE2

• Mastócitos - PGD2

• Ações dos ProstanóidesAções dos Prostanóides

• TXA2 (TP)

• VC

• Agregação Plaquetária

• PGI2 (IP)

• VD

• Inibe Agregação Plaquetária

• Inibe Liberação de Renina

• PGE2 (EP 1, 2, 3)

• Broncoespasmo

• Broncodilatação

• VD

• Secreção de muco

• Contração útero gravídico e TGI

• PGD2 (DP)

• VD

• Inibe agregação plaquetária

• Prostanóides x InflamaçãoProstanóides x Inflamação

• PGE2, PGI2 e PGD2PGE2, PGI2 e PGD2

• VD e sinergismo com Histamina/Bradicinina

(arteríolas pré-capilares)

• Potencializam PV da Histamina/Bradicinina

(vênulas pós-capilares)

• Ação VD combinada – Eritema e Fluxo

Sanguíneo

• Limiar da dor

• Sensibilizam fibras C aferentes

• Potencializam efeito álgico de

bradicinina

• Hiperalgésicas

• PGE: febre

• Ações AI

• Liberação de enzimas lisossomais e

geração de espécies reativas do O2

(neutrófilos)

• Liberação de histamina (mastócitos)

• Inibe ativação de Mg e produção de CK

• Leucotrienos x InflamaçãoLeucotrienos x Inflamação

• LTB4 (Neutrófilos)

• Quimiotático (Neutrófilos e Macrófagos)

• Regulação Crescente das Moléculas de

Adesão (Neutrófilos)

• Liberação de CK

• Leucotrienos x InflamaçãoLeucotrienos x Inflamação

• LTC4, LTD4 e LTE4 (SRS-A) (Eosinófilos,

Mastócitos, Macrófagos)

• Espasmógeno

• Secreção de Muco

• Condutância das Vias Áereas

Usos clínicos dos Inibidores Usos clínicos dos Inibidores de Leucotrienosde Leucotrienos

• Agentes AntiasmáticosAgentes Antiasmáticos

– Antagonistas dos receptores do LTDAntagonistas dos receptores do LTD44

• ZafirlucasteZafirlucaste

– Asma sensível ao AASAsma sensível ao AAS

– Antagonistas dos receptores do LTDAntagonistas dos receptores do LTD44

• Montelucaste (SingulairMontelucaste (Singulair®®))

– Profilaxia e tratamento crônico da asmaProfilaxia e tratamento crônico da asma

– Inibidores da 5-lipoxigenase - Inibidores da 5-lipoxigenase - ZileutinaZileutina

– Bloqueia broncoespasmo induzido por AgBloqueia broncoespasmo induzido por Ag

– Pode inibir a inflamação tardia (LTBPode inibir a inflamação tardia (LTB44))

Dor InflamatóriaDor Inflamatória

Lesão / Injúria Celular

Sensibilizam nociceptor

Mediadores Inflamatórios (PG) e

Aminas Simpaticomiméticas

Limiar de Excitabilidade e Facilita Atividade Algogênica

Hiperalgesia

HiperalgesiaHiperalgesia

• AMPc e Ca - Regulam Nociceptores

• NA e DA estimulam síntese neuronal

de AMPc

• GMPc - Regulam Nociceptores

(Doadores de NO)

Monócitos / Macrófagos

Citocinas

Componente Eicosanóide da

Sensibilizam nociceptor

Componente simpático da dor

NA ou Dopamina

Monócitos / Macrófagos

PG Componente Simpático da Dor

IL-6 IL-8

IL-1, IL-6 IL-8

Componente Simpático da Hiperalgesia

Componente PG da Hiperalgesia

FebreFebre

Temperatura Normal (Hipotálamo)

Equilíbrio perda x produção de calor

IL-1α/TNFα (Macrófagos)

PGE2 (Hipotálamo)

Calor, Frio, Lesão, Infecção

IL-1β/IL-6 (Macrófagos)

PGF2α (Hipotálamo)

CRF (Estimula Centro Termorregulador)

• Fator de ativação Plaquetária (PAF)Fator de ativação Plaquetária (PAF)

• Neutrófilos (fagocitose)Neutrófilos (fagocitose)

• Macrófagos / eosinófilos (ativados)Macrófagos / eosinófilos (ativados)

• Mastócitos / basófilos (Ag)Mastócitos / basófilos (Ag)

• Plaquetas (trombina) Plaquetas (trombina)

• Ações - PAFAções - PAF

• VD, PV, Eritema, Pápula, HiperalgesiaVD, PV, Eritema, Pápula, Hiperalgesia

• Quimiotático - Neutrófilos / Monócitos e Quimiotático - Neutrófilos / Monócitos e

Eosinófilos (asma)Eosinófilos (asma)

• Síntese de prostanóides (FLA2) Síntese de prostanóides (FLA2)

• Agregação plaquetária (TXA2) Agregação plaquetária (TXA2)

• CitocinasCitocinas

• PolipetídiosPolipetídios

• Sintetizados após ativação celular Sintetizados após ativação celular

• Linfócitos / Macrófagos ativadosLinfócitos / Macrófagos ativados, células , células

endoteliais, fibroblastosendoteliais, fibroblastos

• Imune / InflamatóriaImune / Inflamatória

• IL-1, TNF (IL-1, TNF (αα e e ββ ), IL-6, IL-8), IL-6, IL-8

IL-1 e TNFIL-1 e TNF--αα

LPS, Ag-Ac, toxinas, lesões físicas, processos LPS, Ag-Ac, toxinas, lesões físicas, processos inflamatóriosinflamatórios

Ativação de macrófagos e outras célulasAtivação de macrófagos e outras células

IL-1 / TNFIL-1 / TNF

Autócrina, parácrina, endócrinaAutócrina, parácrina, endócrina

EndotélioEndotélio Leucócitos Leucócitos FibroblastosFibroblastos

Síntese de Síntese de moléculas de moléculas de

adesão, outras adesão, outras CK, PGs, NOCK, PGs, NO

Ativação de Ativação de leucócitos - leucócitos -

avidez de avidez de ligação das ligação das integrinasintegrinas

Proliferação, Proliferação, síntese de síntese de colágeno, colágeno, colagense, colagense,

proteases, PGEproteases, PGE

IL-1 e TNF-IL-1 e TNF-αα

Respostas sistêmicas de fase agudaRespostas sistêmicas de fase aguda

Infecção, injúria celularInfecção, injúria celular

Febre, sono, neutrofilia, liberação de ACTH, Febre, sono, neutrofilia, liberação de ACTH,

corticoesteróides, efeitos hemodinâmicos do choque corticoesteróides, efeitos hemodinâmicos do choque

(TNF) - hipotensão, redução RV, taquicardia(TNF) - hipotensão, redução RV, taquicardia

Principais efeitos de IL-1 e TNFPrincipais efeitos de IL-1 e TNF

• Óxido Nítrico - NOÓxido Nítrico - NO

•1980 - Furchgott

• EDRF - relaxamento mm lisa vascular

• Propriedades físicas e biológicas do NO

• Gás (endotélio, macrófagos, neurônios)

LL --aa rrgg iinn iinn aa ++

NN OO++

CC ii ttrruu ll iinn aa

GG MM PP cc

NN OO SS

NADPH NADP

LL--NN AAMM EE

LL--NN MM MM AA

LL --NN OO RR GG

LL --NN IIOO

Guanililciclase

55 --GG MM PP cc(inativo)

Fosfodiesterase

AAzz uu ll dd ee MM eettiillee nn oo

MY5445

NN iittrroo vvaassoo dd iillaa ttaa dd oorreess

((NN iittrroo pp rruu ssss iiaattoo ddee

SS óóddiioo ,, SS IINN ))

Mediadores Inflamatórios

• NO

• Neutrófilos, macrófagos, sinoviócitos,

condrócitos

• Relaxamento vascular, NT, atividade tumoricida

e microbicida, reduz agregação plaquetária,

patologias (AR, choque séptico)

• NOS

• Endotelial (NOS1), neuronal (NOS3) e induzida

(NOS2)

NOSNOS

Isoformas ConstitutivasIsoformas Constitutivas

• Picomoles NO

• Curto período

• Ca-calmodulina dependente

• Endotélio vascular, plaquetas, cérebro

• Homeostase (relaxamento vascular, agregação plaquetária,

regulação PA, NT)

Isoforma InduzidaIsoforma Induzida

• Nanomoles NO

• Longos períodos

• Ca-calmodulina independente

• Macrófagos, cels endoteliais, cels da glia

• LPS, CK

• Fisiopatológicos

• Inibida por GC

Obrigada

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