manual - imunologia dos transplantes
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IMUNOLOGIA DOS TRANSPLANTES
Transplantação
• Transferência de células
tecidos ENXERTOórgão
• De um local para outro
Por que transplantar?
• Busca da cura de doença por implante de enxerto (do doador) em indivíduo que precisa desse enxerto (receptor)
• Substituição de órgão não funcionante por órgão normal
Dificuldades para o sucesso da transplantação
• Técnica cirúrgica de remoção, manutenção e reimplante do enxertoDIFICULDADE SUPERADA!!!
• Falta de órgãos para transplantaçãoEUA, 2000: 73.000 pessoas aguardando transplantetempo médio de espera de um rim: 800 dias
DIFICULDADE SÉRIA!
• Resposta imunitária de rejeição ao enxertoPRINCIPAL BARREIRA!!!
Sistema imunitário
• Dispõe de mecanismos sofisticados e eficientes de conferir proteção contra agentes estranhos
• Esses mecanismos causam rejeição de tecido transplantado entre indivíduos que não sejam geneticamente idênticos
Tentativas históricas de transplantação• 1908, Alexis Carrel
troca de rins entre 9 gatos: fluxo urinário por 25 diasórgão transplantado pode funcionar no receptor!
• 1935, Russiatransplante de rim humano: rejeição imediata e morte(incompatibilidade ABO)
• Década de 1940, Peter Medawarvítimas de queimaduras na Segunda Guerraexperimentos: rejeição é decorrente de resposta imune ao enxerto!
• 1954, Bostontransplante renal entre gêmeos idênticos: sucesso
Hoje
• Rim
• Pâncreas
• Coração
• Pulmões
• Medula óssea
• Córnea
A lição da transfusão sanguíneaSistema ABO
Antígeno AnticorpoA anti-B
B anti-A
AB −O anti-A + anti-B
Compatibilidade ABO e transplante de órgãos
• Compatibilidade ABO é crítica• Endotélio vascular expressa antígenos ABO
vasos do enxertoalvo de ataque por ac do receptor
Relação entre doador e receptor
Rejeição primária
Rejeição secundária Rejeição secundária
Enxerto de pele
Rejeição dia 3
Rejeição dia 10
Doador
Receptor
Enxerto aceito Rejeição primária Rejeição secundária
7 dias
14 dias
3 dias
Antígenos da Transplantação
Histocompatibilidade vs Histoincompatibilidade
Células transplantadas reconhecidas como próprias
Células transplantadasreconhecidas como estranhas
Rejeição vigorosa
Desencadeada por quais ags?
Aceitação do enxerto
Enxerto singeneiconão rejeitado
Enxerto alogeneicorejeitado
Enxerto do pai não rejeitado por F1 híbrido
Enxerto de F1 híbrido rejeitado pelo pai
Enxerto
Rejeição
Antígenos da Transplantação
Codificados por genes
• polimórficos: ag que diferem entre indivíduos
da mesma espécie
• codominantes: F1(AxB) expressão de alelos A e B
tecidos de A e B vistos como próprios
Identificação dos antígenos de transplantação
Moléculas codificadas pelo MHC
Alvos de reações de rejeição
intensas e rápidas
Organização simplificada do
complexo principal de histocompatibilidade humano (HLA)
Moléculas de MHC são responsáveis por quase todas as reações intensas e rápidas de rejeição ao enxerto
De que forma moléculas de MHC alogenéicas são
apresentadas para as células T de um receptor de enxerto?
Apresentação direta
Apresentação indireta
Apresentação direta de antígeno alogenéico na transplantação
Célula T do receptor reconhece molécula de MHC não processada presente na superfície de APCs do enxerto
Bases moleculares do reconhecimento direto de MHC
alogenéicopelo TCR
Reconhecimento alogenéico ocorre sem a contribuição do peptídeo ligado à molécula de MHC do doador
Reconhecimento alogenéico ocorre com a contribuição do peptídeo ligado à molécula de MHC do doador
Molécula de MHC selfapresenta peptídeo estranho para a célula T, selecionada exatamente para reconhecer esse complexo
Apresentação indireta de antígeno alogenéico na transplantação
Peptídeo derivado de molécula de MHC alogenéica é apresentado por molécula de MHC self
(apresentação similar a de peptídeos derivados de antígenos protéicos estranhos convencionais)
Papel das APCs
APC do doador
Enxerto
Linfonodo
Ativação de T
aloreativas por
via direta
APC do receptor
Enxerto: transporta ags
Linfonodo
Ativação de T
aloreativas por
via indireta
APCs do doador migram para linfonodo regional e
estimulam células T aloreativas do receptor
APCs do receptor processam e apresentam peptídeos derivados do enxerto
Reconhecimento direto Reconhecimento indireto
APC
Enxerto
APC
Receptor
Quem reconhece o antígeno alogenéico?
• Células T CD4+• Células TCD8+
Evidências• experimentais
• humanos: reação mista de linfócitos
Reação mista de linfócitos(MLR)
receptor doador
receptor
receptor
receptor
receptor
Doador APC (célula estimuladora)
Doador célula alvo
MHC I
Doador célula estimuladora
MHC II
Ativação de células T alorreativas ocorre por via direta
Coestimulação na ativação de linfócitos T aloreativos
B7 em APCs
Importante para a ativação de T aloreativas
Bloqueio de B7
Estratégia para evitar rejeição de enxerto
Início da rejeição ao enxerto
Células T efetoras ativadas destroem o enxerto, rapida e especificamente
APCs do doador migram a partir doenxerto para os linfonodos regionais
Mecanismos efetoresda rejeição a enxerto
Efetuação da resposta de rejeição a aloenxertos
• Células T CD4+• Células T CD8+
• Anticorpos
Levam a tres padrões de rejeiçãoHiperaguda
AgudaCrônica
Rejeição Hiperaguda
• Ac circulantes pré-existentes no receptor
• Reação com ag endoteliais do enxerto
• Ativação do complemento
• Trombose, hemorragia
oclusão trombótica e hemorragia,
minutos após anastomose dos vasos
Rejeição hiperaguda de um transplante renal
1. Anticorpos circulantes pré-existentes no receptor
Alcançam o rim transplantado
2. Reação com antígenos endoteliais do enxerto
Ativação do complemento
3. Afluxo de neutrófilos
Liberação de enzimas líticas
4. Destruição de células endoteliais
Adesão de plaquetas á parede vascular lesada
Trombose, hemorragia
Oclusão trombótica e hemorragia, minutos após a anastomose dos vasos
Rejeição hiperagudado enxerto
“Anticorpos naturais”
Aloanticorpos IgM, como os específicos para antígenos ABO
Antígenos ABO são expressos em células endoteliais
Dificuldade superada em alotransplanteshumanos
Constitui um importante problema na xenotransplantação
Rejeição Aguda
Linfócitos T aloreativos para MHC
reagem com MHC do endotélio e parênquima
TCD8+Lise celular direta
TCD4+ Liberação de citocinas
Recrutamento/ativação celular
NECROSEna primeira semana do transplante
Rejeição aguda do enxerto
TCD8+ reagem com aloantígenos
nas células endoteliais
no parênquima
Células TCD4+
secreção de citocinas
reações DTH
Aloanticorpos
ligação a parede vascular
ativação do complemento
Lesão tecidual inflamação aguda
necrose transmural de vasos
não há oclusão de vasos
Rejeição crônica“arterioesclerose do enxerto”
Progressos no controle da rejeição aguda
Rejeição crônica causa mais frequente de rejeição de transplantes
Linfócitos TCD4+ aloreativos
Reação DTH
Macrófagos induzidos a secretar fatores de crescimento de células musculares lisas
• Macrófagos secretam fatores de crescimento para células musculares lisas
• Células musculares lisas proliferam e causam espessamento da parede de artérias do enxerto
• Fibrose e perda da arquitetura e função do órgão transplantado
Ocorre em períodos > 6 meses/ 1 ano
Oclusão arterial por proliferação das células
musculares lisas da íntima
Rejeição crônica
Hiperaguda Aguda Aguda Crônica
Glomérulo Interstício e túbulos
Artéria Vaso
Prevenção e Tratamento da Rejeição ao Alotransplante
Meta: indução de tolerância específica no doador
Sobrevivência do enxerto, sem imunossupressão farmacológica
Enquanto isso...
Drogas Imunossupressoras
que inibem a atividade matadora de linfócitos (ciclosporina)
que matam os linfócitos em proliferação (micofenatode mofetila)
Anticorpos específicos para estruturas de superfície de células TAntiCD3
AntiCD-25
Drogas anti-inflamatórias: corticosteróides
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