injúria endometrial em reprodução humana assistida

INJÚRIA ENDOMETRIAL

JANICE S M DOLABELA CHAGASInstituto Sapientiae

2013

INJÚRIA ENDOMETRIAL

Impacto da Lesão Endometrial Intencional nos Resultados Reprodutivos de Pacientes com Falha de Implantação.

INJÚRIA ENDOMETRIAL

Manipulação mecânica do endométrio para melhorar a receptividade endometrial.

A Injúria endometrial, no ciclo anterior à EOC, aumenta os resultados da FIV no ciclo subsequente em mulheres com falha de Implantação. (POTDAR et al., 2012)

Falha Reprodutiva

INFERTILIDADE

FALHA DE IMPLANTAÇÃO REPETIDA

ABORTAMENTO RECORRENTE

Perdas Gestacionais

70%

15%85%

MAKRIGIANNAKIS et al., 2011

Abortamento Clínico

Concepções espontâneas perdidas.

Falhas de Implantação e perdas pré-clínica

Perdas Gestacionais

GRAVIDEZ ESPONTÂNEA FIV

SANTOS et al., 2010

Perdas Gestacionais e FIV

(BOOMSMA, et al., 2009)

Perdas Gestacionais e FIV

(BOOMSMA, et al., 2009)

http://www.embriofert.com.br/clinica/resultados_fertility

http://www.embriofert.com.br/clinica/resultados_fertility

Fertility Press - Ano 5 - Nº15 - Abril a Junho de 2013

American Society for Reproductive Medicine

Revisões Sistemáticas: “Building Blocks” para a melhor prática

Cynthia Farquhar, M.D., M.P.H. Universidade de AucklandCo-ordinating Editor of the Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group

The ASRM/IFFS 2013 Meeting 

IMPLANTAÇÃO

SINGH et al. (2011)

Sequencia complexa de sinalização

GELLERSEN e BROSENS (2003); REVEL (2012)

Aquisição de ligantes de adesãoPerda de componentes inibitóriosCélulas estromais, epiteliais, endoteliais.Células imunológicas não residentes

JANELA DE IMPLANTAÇÃO

UM PERÍODO CURTO DE MÁXIMA RECEPTIVIDADE UTERINA

MARKERT et al. (2007)

Fatores embrionários e endometriais envolvidos

Dias 20 e 21 do ciclo menstrual

Modificado de STAUM-RAM & SHALEV (2005)

Aposição Aderência Invasão trofoblástica

SUCESSO DA IMPLANTAÇÃO

MAKRIGIANNAKIS et al., 2011; KOOT et al., 2012

Desenvolvimento embrionário adequado

RECEPTIVIDADE ENDOMETRIAL

Diálogo sincronizado entre tecidos maternos e embrionários

FALHA DE IMPLANTAÇÃO

Fracasso em 3 ciclos de FIV com transferência de embriões de boa qualidade. (MARGALIOTH et al., 2006

DIMINUIÇÃO DA RECEPTIVIDADE ENDOMETRIAL

Anomalias uterinas

Espessura endometrial

Doenças pélvicas

Estados de hipercoagulabilidade

Fatores imunológicos

Alteração na expressão de moléculas de adesão

OBJETIVOS

OBJETIVOSEstudar a associação entre Injúria Endometrial com a Taxa de Implantação e com a Taxa de Gravidez Clínica em TRA.

Investigar o impacto da Injúria Endometrial, nos resultados de FIV/ ICSI em pacientes com falha de Implantação.

MÉTODOS

MÉTODOS

Para esta revisão

realizou-se uma

busca nos banco de

dados eletrônico

s:

http://bvsms.saude.gov.b

r/php/index.php

; sub portal

http://decs.bvs.br

sub portal http://decs.bvs.br

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed, por artigos publicados no período de 2003 a

2013. http://scholar.google.com, utilizado

para complementar a busca.

RESULTADOS

Biópsia de endométrio

Explorar a possibilidade da injúria endometrial aumentar a taxa de implantação em pacientes de FIV.

(BARASH et al., 2003)

Estudo prospectivo

American Society for Reproductive MedicinePipelle de Cornier

Pacientes: n=134 (boas respondedoras) e falha em 1 ou mais ciclos de FIV

Intervenção: FIV foi precedido por biópsias endometriais repetidas, em 45 pacientes selecionados aleatoriamente.Resultados: Rates of implantation (27.7% vs. 14.2%, P = .00011), Clinical pregnancy (66.7% vs. 30.3%, P = .00009), and Live Births per ET (48.9% vs. 22.5%, P = .016) (more than twofold higher in the experimental)

Pacientes: n=134 (boas respondedoras) e falha em 1 ou mais ciclos de FIV

Intervenção: FIV foi precedido por biópsias endometriais repetidas, em 45 pacientes selecionados aleatoriamente.

Resultados: • TX DE IMPLANTAÇÃO : (27.7% vs. 14.2%, P = .00011)

• TX DE GRAVIDEZ CLÍNICA: (66.7% vs. 30.3%, P = .00009)

Mais do que duas vezes superior no grupo experimental

CONCLUSÃO:O tratamento de Fertilização in Vitro que é precedida por uma biópsia do endométrio duplica a chance bebê em casa. (BARASH et al., 2003)

Objetivos:

Avaliar a influência da injúria endométrial em um grupo selecionado de pacientes com falha de implantação de alta ordem.

Raziel et al. (2007)

Pacientes: n=117 com Falha de Implantação de Alta ordem

Métodos: N = 63. A biópsia do endométrio (Pipelle de Cornier) foi realizada 2 X, na fase lútea (dias 21 e 26) do ciclo anterior à EOC. Quando GnRH agonista foi iniciado.

Resultados: Taxa de Implantação: 11% vs 4% (P =.02)

Gravidez clínica: 30% vs 12% (P=.02)

Gravidez em curso: 22% vs 8% (P=.07)Raziel et al. (2007)

O Pipelle foi inserido através do orifício cervical e avançou suavemente até encontrar resistência.

O êmbolo foi tracionado para criar sucção, e a amostra do endométrio obtido ao mover o Pipelle para cima e para baixo em 2-3 cm dentro da cavidade uterina.

O procedimento foi repetido ao menos 4X. O dispositivo foi rodado 360 ° para assegurar a abordagem de toda cavidade uterina.

Raziel et al. (2007)

A BIÓPSIA ENDOMETRIAL PARECE SER EFICAZ E SEGURA E PODE MELHORAR A TX DE GRAVIDEZ CLÍNICA EM PACIENTES COM FALHA DE IMPLANTAÇÃO, NOS CASOS DE ICSI .

Conclusão:

Raziel et al. (2007)

Objetivos: Verificar a possibilidade da injúria endométrial no ciclo de EOC aumentar a Tx de Implantação após FIV.

Estu

do

pros

pect

ivo

Pacientes: (n = 121) FIV. Mulheres com eco endometrial irregular ao ultra-som: (hiperecogênico)

(ZHOU et al., 2008)

Resultados: Tx de Implantação: (33.33% vs. 17.78%) Tx de Gravidez Clínica: (48.33% vs. 27.86%) Tx de nascidos vivos por TE (41.67% vs. 22.96%)

Conclusão:LESÃO NO ENDOMÉTRIO DE PACIENTES PARA FIV PODE AUMENTAR A TX IMPLANTAÇÃO DO EMBRIÃO, A TX DE GRAVIDEZ CLÍNICA E A TX DE NASCIDOS VIVOS EM TRA. (ZHOU et al., 2008)

Objetivos:Avaliar a eficácia e segurança da injúria endometrial realizada antes FIV-TE

Revisão

sistem

ática e M

etanálise

Seleção:Estudos controlados e randomizados, comparando modalidades de Injúria Endometrial intencional, antes FIV-TE

NASTRI et al (2013)

Taxa de Gravidez Clínica no grupo de intervenção por mulher alocada.

SUB-GRUPO: O MOMENTO DO REALIZAÇÃO DA INJÚRIA

Taxa de nascidos-vivo por mulher alocada

SUB-GRUPO: INJÚRIA NO CICLO PRÉVIA À EOC

(NASTRI et al., 2012)

PRINCIPAIS RESULTADOS:

n= 591 - 5 estudos

Aumento significativo na Tx de Gravidez Clínica (4 Estudos, Peto OR 2.61; 95% CI 1.71 to 3.97; I² = 0%)

Aumento significativo na Tx de Nascidos-vivos(2 Estudos, Peto (OR 2.46; 95% CI 1.28 to 4.72; I²= 0%)

Conclusão:

Injúria Endometrial realizada no cicloa anterior á TE aumenta Tx de gravidez clínica e de nascidos vivos nos tratamentos com TRA.

Não deve ser feita a injúria endometrial no dia da punção de oócitos. Pode haver redução da Tx de gravidez clínica e de gravidez em curso..

Objetivos:Comparar a influencia do

injuria endometrial

nos resultados

dos ciclos de FIV

subsequente vs grupo

controle (sem intervenção).

Revisão sistemática

e Metanál ise

Seleção:(n = 901)

2 Estudos randomizados e controlados .

+6 estudos não

Randomizados.

Tx de gravidez clínica: 8 estudos incluídos na revisão sistemática.

(EL-TOUKHY et al., 2012

.

(EL-TOUKHY et al., 2012)

Tx de gravidez clínica: 4 estudos que incluíram pacientes com falha prévia em

FIV.

RESULTADOS PRINCIPAIS:

Aumento na Taxa de gravidez clínica • 2 estudos randomizados (n= 193)

(RR, 2.63, 95% CI1.39–4.96, P = 0.003

• 6 estudos não randomizados (n= 708).(RR 1.95, 95% CI 1.61–2.35, P < 0.00001).

A realiação da injúria endometrial antes de iniciar o tratamento de FIV pode melhorar a chance de implantação do embrião e as taxas de sucesso.

EL-TOUKHY et al., 2012

CONCLUSÃO:

Histeroscopia diagnóstica

ESTUDO PROSPECTIVO RANDOMIZADO

Objetivo: Determinar se o diagnóstico e tratamento da patologias uterinas com Histeroscopia ambulatorial melhora os resultados nas pacientes com Falha Recorrente em FIV.Pacientes: n=420 patients (≥ 2 falhas de FIV):Grupo I (n = 211) - Sem Histeroscopia ambulatorial Gropo II (n = 210) - Histeroscopia ambulatorial

(Demirol e Gurgan, 2004)

TAXA DE GRAVIDEZ CLÍNICA: Grupo I, Grupo IIa 2 Grupo IIb ( 21.6%, 32.5% and 30.4% ) Group I and Group IIa (21.6% vs 32.5% P = 0.044) Group I and Group IIb (21.6% vs 30.4% P = 0.044)

(DEMIROL e GURGAN, 2004)

TAXA DE GRAVIDEZ CLÍNICAGrupo IIa vs Ilb – sem diferença estatística

(DEMIROL e GURGAN, 2004)

CONCLUSÃO:Paciente com falha recorrente na FIV e com HSG normal, devem ser avaliada por Histeroscopia antes de iniciar outro ciclo de FIV, para aumentar a Taxa de Gravidez Clínica (DEMIROL e GURGAN, 2004)

ESTUDO PROSPECTIVO RANDOMIZADO

Objetivo:

Avaliar se o diagnóstico e tratamento de anormalidades da cavidade uterina com Histeroscopia nas pacientes em tratamento de FIV tem valor para melhora os resultados de gravidez clínica, em pacientes com falha de implantação.

ESTUDO PROSPECTIVO RANDOMIZADO

Pacientes:

n= 520 Grupo I (n = 265) Sem Histeroscopia Grupo II (n = 255) Histeroscopia ambulatorial - Grupo IIa (n = 160) Achados Normais - Grupo IIb (n = 95) Achados Anormais

Foi observado diferença estatística:

Taxa de Gravidez Clínica: Grupo I vs Grupo IIa (26.2 vs 44.44%, P < 0.05)

Grupo I and Grupo IIb (26.2 vs 39.55%, P < 0.05),Rama Raju et al. (2006)

CONCLUSÃO:

Rama Raju et al. (2006)

Pacientes com falhas recorrentes de FIV e resultados de HSG normais devem ser avaliadas com histeroscopia antes de iniciar mais ciclos de FIV, para aumentar a taxa de gravidez clínica.

Objetivo: Examinar o impacto da histeroscopia ambulatorias nos resultado dos ciclos subsequentes de FIV

Rev

isão

sis

tem

átic

a e

Met

anál

ise

SELEÇÃO ( 1966 a 2007)

MEDLINE; EMBASE; ISI Conference Proceedings; Cochrane Library; ISRCTN Register and Meta-register; National Research Register

EL-TOUKHY, et al., 2008

Pacientes n=1691 Todos os estudos

compararam o resultado do tratamento de FIV após histeroscopia

ambulatorial no ciclo anterior ( GRUPO DE

ESTUDO) com GRUPO CONTROLE (não foi

realizada histeroscopia)

ResultadosOs 5 estudos

mostraram evidência de beneficio da OH

aumentar a Taxa de Gravidez no ciclo de

FIV subsequente. ( RR= 1.75, 95% CI 1.51–2.03)

EL-TOUKHY, et al., 2008

Resultado da análise dos 5 estudos incluídos na revisão sistemática.

n = 1691

EL-TOUKHY, et al., 2008

Resultado de 4 estudos que incluíram um Grupo de pacientes com achados

histeroscópicos normais.

n = 1691

EL-TOUKHY, et al., 2008

EL-TOUKHY, et al., 2008

É necessário a confirmação deste achado através de estudos clínicos randomizados robustos que podem ser úteis para orientar a prática clínica futura.

Histeroscopia ambulatorial pode estar associada a um melhor resultado reprodutivo em TRA, quando realizada imediatamente antes de iniciar um ciclo de FIV.

CONCLUSÃO:

OBJETIVO: Avaliar achados histeroscópicos em mulheres após a 2ª falha de implantação em ciclos de FIV, e estimar o efeito da histeroscopia na chance de obter uma gravidez.

Estudo Caso Controle.

n = 414 pairs

TX GRAVIDEZ CLÍNICA: 35% vs 25.1%, P.002, 95% CI: 0.46–0.84.

TX GRAVIDEZ EM CURSO 28.9% vs 21.9%, p5.02, 95% CI: 0.50–0.94

...em um fenômeno paradoxal; a Taxa de Implantação e a Taxa de Gravidez Clínica foram maiores entre o grupo I ( sem Histeroscopia) e grupo II( Histeroscopia não revelou patologia). Por quê?

ESTUDO CONTROLADO PROSPECTIVO RANDOMIZADO

n = 220

27.2%,vs 35.7% vs 42.8% (P ≤0.05).

Injúria Endometrial em local específica, induzida por biópsia única realizada durante histeroscopia.Local:10-15 mm do fundo, na linha média endométrio posterior no ciclo.Momento: D4-D7 do curso de EOC.

n = 30

Injúria Endometrial em local específica, induzida por biópsia única na histeroscopia, realizada durante o ciclo de FIV, melhora os resultados clínicos em pacientes com FIR.

Histeroscopia diagnóstica

Biópsia de endométrio

conclusão: biópsia endometrial única realizada durante a histeroscopia (D4–D7), aumenta a tx implantação, a tx de gravidez clínica e tx de nascidos vivos vs histeroscopia sem biópsia do endométrio.

ESTUDO PILOTO PROSPECTIVO CONTROLADO RANDOMIZADO

OBJETIVOS: Determinar se a Injúria Endometrial com Pipelle aumenta a tx de Gravidez no ciclo FIV subseqüente em pacientes com insucesso prévio e submetidas a Histeroscopia no 7º a 10º dia do ciclo prévio a FIV.PACIENTES: n = 100 (Grupo de Intervenção vs Grupo controle

NARVEKAR et al. (2010)

GRUPO DE INTERVENÇÃO Biópsia endometrial 2X, (Pipelle) ciclo anterior à FIV:- 1ª: Entre o 7º a 10º (no dia da histeroscopia)- 2ª: Entre o 24º a 25º dia ciclo anterior à FIVRESULTADOS:

Tx de gravidez Clínica: (32.7% vs 13.7%, (P = 0.01).

Taxa de Implantação : (13.07% vs 7.1%,  P = 0.04).

NARVEKAR et al. (2010)

COMENTÁRIOS DOS AUTORES:

Não houve efeito da histeroscopia diagnóstica:

A histeroscopia diagnóstica grupo controle na fase folicular pode ter causado lesão endometrial.A injúria induzida por Pipelle é mais profunda. A injúria induzida na fase lútea no Grupo de intervenção poderia ter resultado na melhoria do resultado da gravidez. NARVEKAR et al. (2010)

CONCLUSÂO:

A tx de Implantação de gravidez clínica e a tx de Gravidez Clíníca aumentam após a BIÓPSIA do endométrio no ciclo prévio ao ciclo de FIV em pacientes com embriões de boa qualidade.Este fenômeno pode ser devido à decidualização endometrial induzida injúria ela a regulque determina a expressão de genes que codificam mediadores que agem localmente.

NARVEKAR et al. (2010)

Prospectively Randomized Revisão sistemática e Metanálise

Objetivo:Levantamento na literatura de estudos que comparam a eficácia da Injúria endometrial vs não intervenção em mulheres com RIF submetidas a FIV. (POTDAR et al, 2012)

Prospectively Randomized Estudos Prospectivos randomizados ou Prospectivos não randomizados (1980 a 2012)

Injúria por BIÓPSIA ENDOMETRIAL Injúria por HISTEROSCOPIA.

O desfecho primário - Taxa de Gravidez Clínica

(POTDAR et al, 2012)

TAXA DE GRAVIDEZ CLÍNICA: Injúria endometrial (histeroscopia e biópsia endometrial) vs grupo

controle.

TX DE IMPLANTAÇÃO :Injúria endometrial (histeroscopia e biópsia endometrial) vs grupo

controle.

CONCLUSÃO

Prospectively Randomized

A injúria endometrial induz alterações no endométrio que favorecem a implantação do embrião em mulheres submetidas à TRA. (POTDAR et al., 2013).

A injúria endometrial aumenta a Taxas Implantação e Taxa de Gravidez Clínica, possivelmente por melhor a receptividade endometrial. (NASTRI et al., 2012)

CONCLUSÃO

Prospectively Randomized

A Injúria Endometrial no ciclo precedente à EOC para FIV, pode melhorar a Taxa de Gravidez Clínica em pacientes com falha repetida de implantação. ( POTDAR et al., 2013).

CONCLUSÃO

Prospectively Randomized

Questões ainda sem respostas:

Seleção das pacientes Fase do ciclo menstrual idealTécnica para a intervenção Frequência, local e nº de biópsias Papel da histeroscopia diagnóstica

CONCLUSÃO

CONCLUSÃO

Prospectively Randomized

Mais estudos devem ser feitos para explorar esta hipótese, incluindo vias de expressão de genes induzidos por injúria endometrial única ou múltipla. (ZHOU et al., 2008, POTDAR et al., 2013).O uso generalizado será elucidado por Estudos randomizados bem conduzidos abordando as deficiências metodológicas e as questões clínicas não resolvidas que envolvem sua aplicação.

Obrigada!

American Society for Reproductive Medicine

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