ineficÁcia terapÊutica no tratamento...

INEFICÁCIA TERAPÊUTICA NO  TRATAMENTO ONCOLÓGICO

Fernando MetonSupervisor Médico de Pesquisa Clínica

INCA

Potenciais conflitos de interesseResolução CFM nº

1.595/2000

Consultoria

MedInsight & Evidências

Pierre Fabre

Financiamento de pesquisas

Roche

FAPERJ, INCA/MS, SwissBridge Foundation

Palestras, atividades educacionais e treinamento

Roche, Merck, Pierre‐Fabre

Participação em empresas

Instituto COI de Educação e Pesquisa

Clínicas Oncológicas Integradas

Objetivos

• Ensaios Clínicos• Polifarmácia: interação medicamentosa

• Resistência aos quimioterápicos

• Compliance: aderência ao tratamento

• Farmacogenética: variabilidade entre  indivíduos

• Terapia‐alvo: tratamento individualizado

Qual tipo de estudo tem maior poder  de análise de eficácia e segurança de  novas drogas?

a)

Estudos retrospectivos

b)

Estudos observacionais

c)

Série de casos

d)

Ensaios clínicos

e)

Estudos de Caso‐controle

Fase Pré‐clínica

ESTUDOS IN VITRO

ESTUDOS EM ANIMAIS

Desenvolvimento de novas drogas

Fase ClínicaFase de  desenvolvimento

SÍNTESE

PURIFICAÇÃO

FORMULAÇÃO

Fase I

Fase II

Fase III

Fase IV

Descobrimento e Desenvolvimento da droga

3,000 ‐

10,000

1000

5 ‐

10

2

1

Avaliação pós‐marketing

Testes Pré‐clínicos (Animais)

Desenvolvimento 2 ‐

5 Testes Clínicos (Humanos)

Quantidade de Substâncias

Anos

IV

III

II

I

FASES

0123456789101112131415

Lançamento no mercado

PesquisaBásica

SínteseFormulação

Fonte:

Tese de mestrado: Avaliação crítica da pesquisa clínica no Brasil, Faculdade de 

Medicina de Botucatu, 2001. 

Ensaios Clínicos

Fase I

Fase III

Fase IV

Fase IIDesenho de 

estudo

Time to Progression (TTP)

Time to Treatment Failure (TTF)

Progression Free Survival (PFS)

Disease Free Survival (DFS)

Overall Survival (OS)

Disease Specific Survival (DSS)

Overall response rate

(ORR)

Parcial response (PR)

Stable disease (SD)

Compleate response (CR)

Freedon from treatment failure (FFTF)

Pathologic compleate response (pCR)

Estudo de Fase III

• Estudos de eficácia– Sobrevida global– Sobrevida livre de doença– Sobrevida livre de progressão

• Estudos de não‐inferioridade

Avaliação de resposta

• Resposta Tumoral (RECIST)– RC: desaparecimento de todas as lesões tumorais– RP: redução maior que 30% na soma dos maiores 

diametros das lesões‐alvo, sem novas lesões– DE: redução menor que 30% ou crescimento não mais que 

20% na soma dos maiores diametros das lesões‐alvo– PD: aumento maior que 20% na soma dos maiores 

diametros das lesões‐alvo

Caso Clínico

• Paciente 50 anos, masculino

• Câncer de reto metastático para fígado

• Realizado QT• 4 lesões:

– Lesão 1: 4,0 x 2,0 cm– Lesão 2: 5,0 x 3,0 cm– Lesão 3: 4,5 x 4,0 cm– Lesão 4: 6,0 x 4,0 cm

Caso ClínicoPRÉ‐QT PÓS‐QT

Lesão 1 4,0 cm 4,2 cm

Lesão 2 5,0 cm 5,1 cm

Lesão 3 4,5 cm 5,0 cm

Lesão 4 6,0 cm 6,0 cm

TOTAL 19,5 cm 20,3 cm

19,5 cm –

100%

20,3 cm – X 

X = 104,1% (aumento em 4,1%)DOENÇA ESTÁVEL

METODOLOGIA

DATA

  DO ÓBITO

GRUPO TESTE

GRUPO CONTROLE

DATA

  DO ÓBITO

GRUPO TESTE

GRUPO CONTROLE

70%

10%

20%

30%

65%

5%

RESISTÊNCIA À QUIMIOTERAPIA

categorias:

‐

Resistência primária ou intrínseca

‐

presente no início do tratamento 

‐

Resistência secundária ou adquirida

‐

após exposição aos agentes 

citotóxicos e possivelmente resultado da seleção de populações celulares 

tolerantes. 

• Fenótipo de

resistência á

múltiplas drogas (MDR): 

foi identificado pela primeira vez, em linhagens de células tumorais, em 

pacientes com câncer tratados com drogas antitumorais. Observou‐se 

nestas células um aumento da expressão transcricional de uma proteína 

de membrana denominada de glicoproteína P (Pgp), (BEBAWY, 2001). 

Farmacocinética Compliance

Polifarmácia

Liquido

I.V.

VeiaTecido

s

MetabolismoFigado

Absorção

Mal absorção

Metabolismo

(Biodisponibilidade)

Fração 

disponível

Distribuição

Vômitos 

GIT

Desintegraçã

oSolubilização

Residuos não soluveis

Particulas

Oral

Comprimidos ou capsulas

Polifarmácia

Tamoxifeno vs.

antidepressivos

Tarceva vs.

ciprofloxacino

Interação medicamentosa

Terapia‐alvo

FARMACOGENÉTICA

Termo usado para designar o estudo da  variabilidade na resposta aos 

medicamentos, devido à

hereditariedade(Vogel, 1959)

Pitagoras 510 a.C.

G6PD

Ras Ras e a integrae a integraçção de mão de múúltiplas vias ltiplas vias  de sinalizade sinalizaççãoão

Grb2

GAP

Shc

Ras

Akt

PI3K

MAPK

Extracellular

Intracellular

Various cellular effects

CrystalCrystal

Van Cutsem et al. 2

CrystalCrystal

Van Cutsem et al. 2

Resistência secundária às drogas‐alvo

Clark J, et al. PLoS Medicine Vol. 2, No. 3, e75 doi:10.1371/journal.pmed.0020075 

Estrutura selvagem do 

EGFR

Estrutura com a mutação 

T790M do EGFR

EMEA  Approval of Gefitinib for Patients with  EFGR Mutation

Anil Potti et al., N Engl J Med 355; 6, 2006Anil Potti et al., N Engl J Med 355; 6, 2006

A genomic strategy to refine prognosis in  early stage non‐small cell lung cancer 

Biologia molecular do câncerBiologia molecular do câncer

•• Não hNão háá evidências de vantagem da QT adjuvante evidências de vantagem da QT adjuvante para estpara estáágio IAgio IA

•• Cerca de 25% desses pacientes vão apresentar Cerca de 25% desses pacientes vão apresentar recidivarecidiva

•• Ser capaz de identificar o perfil genSer capaz de identificar o perfil genéético desse tico desse subgrupo pode ter implicasubgrupo pode ter implicaçções clões clíínicasnicas

Bases clBases clíínicasnicas

Potti et al., N Engl J Med  2006

ResultadosResultados

Potti et al., N Engl J Med  2006

Potti et al., N Engl J Med  2006

ResultadosResultados

RCR, 58 anos

•

2003: CDI T1N0 mama D, RE+, RP+, HER‐2 (‐)

Tratamento conservador + tamoxifeno

•

2005: CDI T1(1,3 cm)N0 multifocal mama E

grau 3, RE+, RP+, HER‐2 (‐)

Mastectomia bilateral c/reconstrução

Câncer de mamaCâncer de mama

Câncer de mamaCâncer de mama

Hormonioterapia

Câncer de mama Câncer de mama ––

AdjuvantAdjuvant

HormonioterapiaQuimioterapia →

Câncer de mama Câncer de mama ––

AdjuvantAdjuvant

Sørlie et al. Proc Natl Acad Sci 2001

Câncer de mama Câncer de mama ––

subtipos molecularessubtipos moleculares

Paik S. N Negl J Med 2004

Oncotype DX

LN (‐), RH (+)

%          Recorrência à

distância

Escore baixo (<18)

51

7%

Escore intermed (18‐31)

22

14%

Escore alto (≥31)

27

30%

Paik S. N Engl J Med 2004

Câncer de mama Câncer de mama ––

Oncotype DXOncotype DX

Sobrevida livre recorrência à

distância

Tam

Tam + QT

Escore baixo  

96%

95%

Escore alto 

60%

88%*

Paik S. SABCS 2004 # 24

Oncotype DX no NSABP BOncotype DX no NSABP B‐‐2020

Câncer de mama Câncer de mama ––

AdjuvantAdjuvant

Oncotype DX = 57

Câncer de mama Câncer de mama ––

AdjuvantAdjuvant

Quimioterapia

Câncer de mama Câncer de mama ––

AdjuvantAdjuvant

Conhecimento do mecanismo de 

patogênese do câncer e aplicação 

clínica, visando uma conduta 

oncológica mais racional

Estudos área básica

Estudos clínicos

AplicarConfirmar

Investigar

PESQUISA TRANSLACIONAL EM ONCOLOGIAPESQUISA TRANSLACIONAL EM ONCOLOGIA

Guimarães DP.: Guimarães DP.: OncolOncol

Mol,  2004Mol,  2004