imunologiadas) sÍndromesmielodisplÁsticas · smd hipocelular transformação megaloblástica...

IMUNOLOGIA  DAS    

SÍNDROMES  MIELODISPLÁSTICAS  

Rodrigo  T  Calado  

Departamento  de  Clínica  Médica  

Faculdade  de  Medicina  de  Ribeirão  Preto  

Universidade  de  São  Paulo,  Ribeirão  Preto,  SP  

E-­‐mail:  rtcalado@fmrp.usp.br  

SMD

LMA

DMP

AA

PROCESSO IMUNE

CLONALIDADE CELULARIDADE DA MO

SMD HIPOCELULAR

Transformação megaloblástica Neutrófilos agranulares

IHQ para CD34 Aumento de células CD34+

Bennett & Orazi, Haematologica 2009

SMD HIPOCELULAR

Critérios para hSMD: •  Celularidade <30% se < 60 anos •  Celularidade <20% se > 60 anos Não representa uma categoria definida da OMS Melhor prognóstico? •  Mais jóvens •  Mais neutropênicos •  Mas trombocitopênicos •  Menor porcentagem de blastos

Calado, Seminars in Oncology 2011

SMD Mecanismos Imunes

Alterações de subpopulações linfocitárias na SMD

Chamuleau et al., Haematologica 2009

Controles SMD

SMD Mecanismos Imunes

Linfócitos autólogos apresentam citotoxicidade contra precursores hematopoéticos na SMD

Chamuleau et al., Haematologica 2009

Controles SMD

SMD Mecanismos Imunes

Distribuição do repertório Vβ de linfócitos T em indivíduos sadios

Kochenderfer et al., Blood 2002

Controles SMD

SMD Mecanismos Imunes

Kochenderfer et al., Blood 2002

Controles SMD

SMD Mecanismos Imunes

Expansão oligoclonal de linfócitos T

Sloand et al., Blood 2005

SMD Trissomia do 8 Mecanismos Imunes

linfócitos T preferencialmente depletam células com trisomia do 8

Sloand et al., Blood 2005

Expressão de WT1 em SMD trisomia 8

Sloand et al., Blood 2009

SMD Trissomia do 8 Mecanismos Imunes

Expressão de WT1 em SMD - FAB

SMD Trissomia do 8 Mecanismos Imunes

Cilloni et al., JCO 2003

Expressão de WT1 em SMD - IPSS

Cilloni et al., JCO 2003

SMD Trissomia do 8 Mecanismos Imunes

Linfócitos específicos anti-WT1

Sloand et al., Blood 2009

SMD Trissomia do 8 Mecanismos Imunes

Raaijmakers et al., Nature 2010

SMD E O “ESTROMA” Deleção seletiva de Dicer1 em osteoprogenitores

Raaijmakers et al., Nature 2010

SMD E O “ESTROMA” Deleção seletiva de Dicer1 em osteoprogenitores

Raaijmakers et al., Nature 2010

SMD E O “ESTROMA” Deleção seletiva de Dicer1 em osteoprogenitores

Raaijmakers et al., Nature 2010

SMD E O “ESTROMA” Deleção seletiva de Sbds1 em osteoprogenitores

mimetiza deleção de Dicer1

Calado & Young, NEJM 2009

SMD E A CÉLULA-TRONCO Deficiência da Telomerase e Encurtamento Telomérico

Levam a SMD

Disceratose congênita Anemia aplástica SMD LMA

Alter et al., Blood 2009

SMD E A CÉLULA-TRONCO

Incidência de SMD na disceratose congênita

Comprimento telomérico e evolução para SMD na AA

Scheinberg et al., JAMA 2010

SMD E A CÉLULA-TRONCO

Mutações da Telomerase São Fatores de Risco para SMD

Calado et al., ASH 2009

Pacientes (n=359)

4.5%

Controles (n=528)

1%

Mutação TERT

Associação com perda no braço longo dos cromossomes 7, 13 e ganho no braço longo dos cromossomos 3 e 13

SMD E TELÔMEROS

Calado & Young, NEJM 2009

Mecanismo para SMD no envelhecimento?

Calado, Seminars in Oncology 2011

SMD E IMUNOSSUPRESSÃO

Centro Praga (1998) St. Georges (2003) M.D. Anderson (2003) Alemanha (2009) Gifu, Japão (2003) Karolinska (2006) NIH (2007)

N 17 30 32 35 18 20

129

Tx

CsA

ATG

ATG+CsA

ATG

MP+CsA

ATG+CsA

ATG/ATG+CsA

% AR 94 62 58 68 56 85 40

% Resposta

82

50

16

34

33

30

30

Maiores Estudos de Imunossupressão Internacionais

Sloand et al., JCO 2010

SMD E IMUNOSSUPRESSÃO Alemtuzumab na SMD

Desenho do estudo

Um ou mais dos critérios: •  Dependência de transfusão •  Neutrófilos < 500 •  Plaquetas < 50K •  Hb < 9 ou Ret < 60K

HLA-DR negativo: •  Idade + Dep Tx < 58 HLA-DR positivo: •  Idade + Dep Tx < 72

Sloand et al., JCO 2010

SMD E IMUNOSSUPRESSÃO Alemtuzumab na SMD

Desenho do estudo

Sloand et al., JCO 2010

SMD E IMUNOSSUPRESSÃO Alemtuzumab na SMD Resposta Citogenética

Antes 46, XY, -7, +21 [10]/[20]

46, XX, t(3;8)(q26.1;q22), del(13)(q12q22)[7]/[20]

46, XX, del(13)(q12q22)[2]/[20]

46, XX, del(5)(q22q31)[9]/[20]

46, XY [20]

46, XX [20]

46, XX [20]

46, XX [20]

12 meses pós-Alemtuzumab

ANEMIA APLÁSTICA E IMUNOSSUPRESSÃO

CAVALO

COELHO

ANEMIA APLÁSTICA E IMUNOSSUPRESSÃO

Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Relapsed/Refractory Severe Acquired Aplastic Anemia

Clinical Trials Number: NCT01297972

Recrutando pacientes!

Contato:

Hospital das Clínicas da FMRP-USP

Dr. Diego Clé (diegocle@yahoo.com) Rodrigo Calado (rtcalado@fmrp.usp.br)

Telefone: (16) 3602-2294

ANEMIA APLÁSTICA E IMUNOSSUPRESSÃO