icterícia no pré-termo o kernicterus é devastador, porém, evitável paulo r. margotto ...

Icterícia no pré-termo

O Kernicterus é devastador, porém, evitável

Paulo R. Margottowww.paulomargotto.com.brpmargotto@gmail.com.br Prof. do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da

Saúde (ESCS) – Hospital de Ensino-Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF

21ª Jornada de UTI (Neonatal e Pediátrica) da Maternidade Sinhá Junqueira (28-29/9/2012)

4ª Jornada de UTI (Pediátrica e Neonatal) da SPSPRibeirão Preto

Congresso de Cooperativismo em Pediatria (12/10 a 13/10/2012, João Pessoa, PB)

“Kernicterus é somente prevenível, mas a severa hiperbilirrubinemia é prevenível e tratável” (Buthani VK, Johnson L, 2006)

Definição da Academia Americana de Pediatria (AAP)

Encefalopatia Bilirrubínica agudaManifestações agudas da toxicidade da bilirrubina nas 1as semanas

KernicterusSequelas clínicas permanentes da toxicidade bilirrubínica

AAP, 2004www.paulomargotto.com.br

Icterícia no pré-termo

Toxicidade da bilirrubina a gânglia basal e diversos núcleos do tronco cerebral

Gânglia Basal (globus pallidus) Núcleos Subtalâmicos Córtex HipocampalCerebelo Córtex

Maisels (2002), Hallamek (1997), Volpe (1995);Vaz (2010)

Áreas de maior uso de O2

Déficit aprendizado/memória

Redução do crescimento dos neuritos

Icterícia no pré-termo

Fatores que predispõem: Hipoglicemia - Acidose Hipotermia - Hipoxia Infecção Bacteriana - Hipoalbuminemia Drogas: Benzoatos, ceftriaxona, sulfixazol,

ibuprofeno (competição da albumina/bilirrubina) Prematuridade (<35 semanas: maior risco!)

Icterícia no pré-termo

Controvérsia: elevações modestas na bilirrubina total (BT) podem contribuir para formas sutis de disfunção do sistema nervoso central em crianças prematuras?

Govaert (2003), Holanda 5 pré-termos (25 a 29 semanas):BT:8,7-11,9mg%

Desenvolveram achados clássicos de kernictrerus na Ressonância Magnética

(nível de albumina sérica nestes bebês era muito baixo (1,4 a 2,1 g/dl)

Moll, 2011 (Alemanha) Dois RN de extremo baixo peso desenvolveram sequelas

clínicas neurológicas e achados na RM de encefalopatia crônica bilirrubínica com BT de 7,5 e 9,9 mg/dl.

Icterícia no pré-termo

Os correntes guidelines são apropriados para estes recém-nascidos?

Em (A), hemorragia subependimal. Em (B), com 50 dias de vida, hiperecogenicidade bilateral e simétrica em ambos globos pálidos (setas) (Govaert e cl. Pediatrics. 2003 Dec;112(6 Pt 1):1256-63)

A

B

Icterícia no pré-termo

RNT (39sem e 5dias);84 hs de vida. Deu entrada na EM de Pediatria com 84 hs-Bilirrubina de 57mg%, Opístótono, Hipertonia. Exsanguineo (2)Deficiência de glicose 6 fosfato?

(Paulo R. Margotto/HRAS-junho de 2006)

Icterícia no pré-termo

Sugama, 2001(Japão):detectado coreoatetose e achados clássicos de kernicterus na RM em 2 pré-termos de 34-35 semanas, BT 13,1mg% e 14,7 mg% (não criticamente doentes)

Icterícia no pré-termo

Recentes estudos com grandes populações de recém nascidos com muito baixo peso ao nascer sugerem a relação:Elevações

modestas de BT

Disfunção do desenvolvime

nto neurológico

(DDN)

Análise retrospectiva de RN de muito baixo peso ao nascer, nascidos entre 1994-1997, com picos de BT entre 5 e 12 mg/dl. Estes níveis de BT foram diretamente correlacionados com o risco de: (Oh, 2003)

(1): morte ou disfunção do desenvolvimento neurológico (OR: 1,068; IC=95%: 1,03-1,11)(2): comprometimento auditivo (OR: 1.138; IC 1,00-1,30)(3): índice de desenvolvimento psicomotor <70 (OR: 1,057; IC 1,00-1,12)

No entanto: outros estudos não sugerem neurotoxicidade com baixos níveis de bilirrubina!

Icterícia no pré-termo

Estes dados conflitantes levaram a Rede de Pesquisa Neonatal a realizar um ensaio clínico randomizado em bebês com muito baixo peso ao nascer: (Morris, 2008)

Fototerapia profilática -

agressiva (iniciada 23h +/- 9h após o

nascimento)

Fototerapia conservadora (BT

≥8mg%)

Entre os sobreviventes, quando comparado com fototerapia conservadora, a fototerapia agressiva

produziu uma diminuição significativa no deficiente neurodesenvolvimento, perda auditiva,

deficiência grave e atetose

Icterícia no pré-termo

≥.

Morris, 2008

Icterícia no pré-termoNO ENTANTO....

Aumento na mortalidade em recém-nascidos com peso ao nascer entre 501 e 750 g

que recebeu fototerapia agressiva, e isso deve ser equilibrado com o benefício aparente desta

terapia!

Morris, 2008

Fototerapia agressivaDiminuição da ocorrência de kernicterus, de necessidade de

exsanguineotransfusão e das complicações

neurológicas,

Amento de 5% na

mortalidade de bebês de 501-750g

Icterícia no pré-termo

RR 1.05 (IC 0.90 to 1.22)No entanto: análise post hoc

Estimou probabilidade de 89% de incremento na mortalidade nesse grupo.

Morris, 2008

Tyson, 2012: 1974 RN <1000g -fototerapia agressiva -fototerapia conservadora:12-36 horas RR de morte nos RN entre 501-750g: 1,19 (IC a 95%:1,01-1,39Probabilidade estimada de 99% de aumento

de mortalidade

Icterícia no pré-termo

Para estes RN deveríamos usar menor irradiânciaPrecisamos começar a pensar na fototerapia como uma droga que

deve ser administrada na dose adequada É necessário também questionar o uso da fototerapia profilática X terapêutica,

(diferem quanto ao tempo de tratamento)-Hansen, 2012-

Fototerapia

As razões para esses achados não estão claras

Mas os neonatos imaturos e muito pequenos possuem pele gelatinosa e fina, onde a luz vai penetrando facilmente e alcançando mais profundamente o subcutâneo;

Esta é uma evidencia que a fototerapia pode causar injuria oxidativa nas membranas celulares e DNA do prematuro;

Icterícia no pré-termo

Maisels, 2012

Amamentação ao Seio: Alterou a História Natural da Icterícia O pico da bilirrubina é atingido com 96 h (não mais com 72h) Os níveis de risco: não antes de 7 dias 59 de 61 RN c/ Kernicterus (Johson e

Bhutani):amamentavam Inadequada ingesta – Circulação enterohepática da

bilirrubina

RN próximo ao termo: - Alta nas 1ª 48 h de vida (nos anos 60- 70: 3 a 4 dias)

Icterícia no pré-termoPor quê a volta do kernicterus?

RN próximo do termo: “prematuros bilirrubínicos” 35, 36, 37 semanas

Sistema de Conjugação de bilirrubina imatura Não se alimentam/vigorosamente

(ingerem menos calorias) Risco de 5% para bilirrubinas > 20mg% x 1%

(RN 40 sem) Se receberam alta com 48h: • Revisão com 2 – 3 dias e não com 1 – 2 sem

Newman (1999), Maisels (2002)

Icterícia no pré-termoPor quê a volta do kernicterus?

Anos 40 e 50: Alta freqüência/associada a eritroblastose e ocasionalmente a Doença

Hemolítica ABO - Uso de Exsanguineotransfusão (ET) significativa do KernicterusAGORA: -Uso de Imunoglobulinas Rh: prevenção da sensibilização -Uso de fototerapias mais potentes Significativa da realização da Exsanguineotranfusão (T): RNT e

RNPT 1957 – 1961/1980 – 92: 43/10000 – 5/10000 < 1500g: 1983 (Holanda): ET - 2,8% 1985 – 1989 (Carolina): ET – 0,24% 1988 – 1997 (Michigan): ET – 0%

Maisels (2002), Maisels (2001), Valaes (1996), Keenan (1983)

Icterícia no pré-termoPor quê a volta do kernicterus?

Poland (2002): 2 publicações influenciaram o modo de pensar dos Pediatras sobre icterícia

1983 (Watchko e Oski): Bil > 20mg% - vigintifobia (Bilirrubina > 20 mg% - em RNT saudável – sem fundamento) 1992 (Newman e Maisels): Bilirrubina entre 0 – 29,2mg% semcorrelação com o desenvolvimento neurocomportamental (no RN a termo- ET > 25 mg%) 1994 – AAP – ET > 25 mg% a 30 mg% para RNT saudáveis s/

hemólise Aparente desvio do Pediatra - RN com hemólise oculta - RN prematuro - RN não se alimentando adequadamenteTratados como iguais

Icterícia no pré-termoPor quê a volta do kernicterus?

Maior atenção: Bilirrubina entre 6-8 mg%: 20 – 40% não vêem icterícia (o olho é relativamente insensível ao amarelo) TcB (Bil transcutânea):-BiliChek (menor acurácia >15mg% e <35sem); -JM 103: sobrestima; menor acurácia <35sem) Estimativa Bilirrubina: Extensão Caudal

Face: 5mg% Tórax: 10 mg% Abdômen: 12mg% Palmar e Solar: > 15 mg%

Maisels (2002), Gartner (2001), Poland (2002), Porter (2002),Stevenson,2004

Icterícia no pré-termoAVALIAÇÃO

ICTERÔMETRO

Paula Cristina Margotto

Bilgen H et al, 1998r=0,83 (bilirrubinômetro)r=0,78 (icterômetro)

Icterícia no pré-termoAVALIAÇÃO

Bilirrubina Total(BT),Bilirrubina Direta (BD)? Há evidência que é a BI livre que é neurotóxica

(altos níveis podem produzir kernicterus) Na ausência de icterícia obstrutiva, a BI é melhor estimada pela medida da

BT Calcular a BI descontando da BT a BD, pode ser enganoso

(altos níveis de BI pode aumentar em 10% a BD)

Diretrizes da AAP: BT tem sido relatado kernicterus em RN com: BT de 18mg% e BD de 4,1mg%; BT de 27mg% e BD de 8,7mg%

Buthani V, 2006

Icterícia no pré-termoAVALIAÇÃO

Assim, não descontar da BT a BD (exceção: BD maior que 50% da total)

Relação BT/Albumina: correlação com a medida da BL

A BL está em função da BT e Albumina e aumenta assim que a relação BT/A aumenta

Icterícia no pré-termoAVALIAÇÃO

Ahlfors, 1994

Albumina sérica e relação bilirrubina/albumina:

Considerar albumina sérica < 3g%: fator de risco para diminuir nível para a fototerapia

Se considerar exsanguineotransfusão

A relação B/A deve ser usada com a bilirrubina total e outros fatores na decisão

Atualmente, não há recomendações que podem ser feitas em relação à utilização de Bilirrubina Livre no manejo dos lactentes < 35 semanas.

É provável que seja adequado tratar aqueles com baixos níveis de albumina em níveis mais baixos de BT.

Buthani V, 2004 , Maisels, 2012C V Hulzebos et al2008

Icterícia no pré-termoAVALIAÇÃO

Relação entre Bilirrubina Total e a Albumina sérica

Wennberg RP et al, 2005

Kernicterus, ainda um desafio

≥ 38 sem 8,0

35 – 36,6 sem ou hemólise≥ 38 sem se alto risco ou doença hemolítica

ou deficiência de G6PD7,2

35 – 36 sem alto risco ou doença hemolítica ou deficiência de G6PD 6,8

Relação BT/Albumina (Indicação de exsanguineotransfusão:analisar em conjunto com os

níveis de BT)

Icterícia no pré-termo

....avaliem o risco na alta!

Icterícia no pré-termo

Bhutani,1999

Icterícia no pré-termo

Tratamento da Hiperbilirrubinemia neonatal nos RN Diretrizes da Academia Americana de Pediatria para fototerapia

Icterícia no pré-termo

Tratamento da Hiperbilirrubinemia neonatal nos RN Diretrizes da Academia Americana de Pediatria para ET

Icterícia no pré-termo

Os níveis de Bil Total Sérica que definem intervenção em RNPT (≥ 35 sem)

Risco para DNIB* (segundo AAP**)

Nível de Bil. Total Plasmática até 48 h (mg

%)

Nível de Bil. Total Plasmática ≥ 96 h (mg

%)Fototerapia Exsanguineo Fototerapia Exsanguineo

Alto Risco para DNIB em RN de 35 – 37 sem IG)

11 18 15 19

Moderado Risco (35 – 37 sem IG

sem risco de DNIB)13 20 18 22,5

Baixo Risco (RN de termo sem risco para DNIB)

15 22 21 25

Tratamento da Hiperbilirrubinemia neonatal nos RN ≥ 35 sem

DNIB* : Disfunção Neurológica induzida pela Bilirrubina. Fatores de Risco: Anemia hemolítica iso-imune, deficiência de G6PD, letargia significativa, sepse, acidose, asfixia, instabilidade da temperatura e nível sérico de albumina < 3.0 g/dl

A Academia Americana de Pediatria reconhece a necessidade, mas NECESSITA DE MAIS EVIDÊNCIAS

A recomendação é baseado em consenso.

Icterícia no pré-termoE para os recém-nascidos <35 semanas?

Devido ao aumento da mortalidade relatada em crianças com peso 501-750 g, parece prudente iniciar a fototerapia com níveis mais baixos de irradiância e apenas aumentar seus níveis se para aumentar a área de superfície do lactente exposto à fototerapia, ou se a BT continua a subir;

Maisels, 2012

FOTOTERAPIA TRANSFUSÃO

IDADE GESTACIONAL

(semanas)

BILIRRUBINA TOTAL SÉRICA

PARA O INÍCIO DE FOTOTERAPIA

(mg/dL)

BILIRRUBINA TOTAL SÉRICA

(mg/dL)

< 28 0/75-6 11-14

28 0/7 – 29 6/7 6-8 12-14

30 0/7 - 31 6/7 8-10 13-16

32 0/7 - 33 6/7 10-12 15-18

34 0/7 - 34 6/7 12-14 17-19

Tabela. Sugestão de uso de fototerapia e de transfusão em crianças pré-termo < 35 semanas de

idade gestacional.

Icterícia no pré-termo Maisels, 2012

As decisões sobre o tratamento devem ser estar de acordo com os caprichos do médico assistente

OU

Os bebês estariam melhor assistidos com condutas mais uniformes?

Icterícia no pré-termo

Hansen 2012

Use o nível mais baixo de bilirrubina total sérica (BT)para crianças com maios risco de toxicidade pela bilirrubina.

Após a decisão de início da fototerapia ou da transfusão, as crianças são consideradas clinicamente instáveis se elas apresentam uma ou mais das seguintes condições:

pH< 7,15 Hemocultura positiva nas primeiras 24h Apneia e bradicardia que requerem reanimação

cardiorrespiratória nas 24h prévias Hipotensão que requer tratamento nas 24h prévias Ventilação mecânica durante a amostragem sanguínea

Maisels, 2012

Icterícia no pré-termo

Recomendações de transfusão em todas as crianças: sinais de encefalopatia bilirrubínica aguda Hipertonia Arqueamento Opistótono Choro inconsolável

Esses sinais raramente ocorrem em recém-nascidos de extremo baixo peso

Descontinuar a fototerapia quando BT estiver 1–2 mg/dL abaixo do nível que estava no início.

AVALIAR O NÍVEL DE ALBUMINA SÉRICA DE TODAS AS CRIANÇAS.

Maisels, 2012

Icterícia no pré-termo

Em 2004: Academia Americana de Pediatria Fase inicial: letargia, hipotonia. Sucção débil Fase intermediária: moderado estupor,

irritabilidade e hipertonia. Pode apresentar febre e choro estridente que pode se alternar com sonolência e hipotonia

Com tratamento agressivo esta fase pode ser reversível!

-6 RN (2 com hipersinal no globus pallidus) foram neurologicamente normais

(Hansen TW, 2009)

Icterícia no pré-termo

• Uso de Albumina: Tratamento de Choque• Hosono S et al (Japão): 2001

• 58 RN (39,4 sem; peso: 3245 g):

• 20 – fototerapia apenas• 38 – fototerapia + albumina (1g/Kg) – 2h

• Resultado:

• Sem diferença na Bilirrubina Total• Menor nível de bilirrubina livre no grupo com albumina (de 0,4 µg% → 0,2 µg%)

• Potencial evocado (6 meses): Anormal: 3 (albumina) x 6 (fototerapia)

Shapiro SM, 2006

Icterícia no pré-termo

Outras Intervenções (ao nascer!)

Gamaglobulina endovenosa: 1g/kg, podendo ser repetida com 24 hs (em 4 hs para reduzir os efeitos da hiperviscosidade!)

Bloqueio de receptores Fc do Sistema reticuloendotelial - ↓velocidade de hemólise

Associar com fototerapia eficaz 1g EV (única): Exsanguineotransfusão: RR 0.28, IC a 95%:0.17,

0.47 Usamos no RN com doença hemolítica com CD +, incluindo a

forma anêmicaComplicação relatada: aumento de enterocolite necrosante (≥34sem)

Ergaz eArad (1993), Kappsa (2001);Elalphy (2011), Figueras-Aloy (2010)

Icterícia no pré-termo

FOTOTERAPIA Fototerapia intensiva: irradiância >30µw/cm2/nm Efeito do tipo de luz e distância

AAP,2004Bilitron

Special Blue

Icterícia no pré-termo

BILITRON-Usa o Super Led (light emitting diode)-lâmpadas focadas no espectro azul-5 super Leds azuis (nitrito de índio e gálio)-irradiância:4-50 µw/cm2/nm (distância central:30 cm)-pico de espectro:450nm (vida média: 20.000 horas; halógena:2 mil horas)

Icterícia no pré-termo

Trident A, De Luca (Maio/2012): LED x Outras fototerapias 511 RN

Média de queda da BT:LED: 0,19mg%/h Outras: 0,18mg%/h

Heterogeneidade improvável

RN ≥35 semanas

Icterícia no pré-termo

• Fototerapia • A Academia Americana de Pediatria recomenda:

Realizar a medida da irradiância periodicamenteHá uma relação direta entre irradiância e a taxa da queda de bilirrubina

www.paulomargotto.com.br Tan, 1996

Icterícia no pré-termo

Donneborg et al (2010):112 RN ≥33 semanas 59 RN; supina/prona cada 3 hs 53 RN: supina

Icterícia NeonatalFototerapia

•Mudança de posição a cada 3 horas(supina / prona)

Sem diferenças significativas na diminuição da bilirrubina total entre os dois grupos

Nota: para transformar micromol/L em mg%, basta multiplicar por 0,585

-Umidificação não diminuiu a irradiância que chega ao paciente, como fator isolado 

-O embaçamento da cúpula da incubadora diminui a irradiância que chega ao paciente em fototerapia

O desembaçamento da cúpula da incubadora é eficiente como medida de não

dispersão da irradiância

Icterícia no pré-termoAvaliação da interferência da umidificação de

incubadoras na eficácia da fototerapia

Pereira VS, Zaconeta CAM, 2011

CONCLUSÕES Devemos evitar que

esta cena aconteça ! (obs: tem um RN dentro dessa incubadora)

Carvalho, M (2010):umidificação de 80% e ≥90%aumento da névoa e condensação de água nas paredes da incubadora

Icterícia no pré-termo

Possíveis efeitos adversos relacionados à fototerapia

perda de peso instabilidade térmica rash cutâneo Íleo( 63,4% 26/41) quando comparados com

aqueles que não receberam fototerapia (9,1 % 1/11) p=0,001.

Raghavan K et al, 2005

Icterícia no pré-termo

Muito precoce Realizada até 12 h de vida nas seguintes condições: Hb < 12,5% Htc < 40% Coombs direto + BT > 5 mg% no sangue de cordão Aumento da BT de 0,5 mg%/h, na doença hemolítica por Rh  Precoce: Realizada desde o nascimento até 24 horas de vida de acordo

com os níveis de bilirrubina Horas de vida BT

<12 >10

12-18 >12

18-24 >14

Icterícia no pré-termo

Consultem:

Monografia:Avaliação da interferência da umidificação de incubadoras na eficácia da fototerapia (Apresentação) Autor(es): Vinícius Santana Pereira

Encefalopatia bilirrubínica (Kernicterus): Aspectos fisiopatológicos e clínicos Autor(es): Paulo R. Margotto

Hiperbilirrubinemia neonatalAutor(es): Paulo R. Margotto, Liu Campelo Porto, Ana Maria C. Paula

Consultem artigos integraisAn approach to the management

 of hyperbilirubinemia in the preterm infant less than 35 weeks of gestation.Maisels MJ, Watchko JF, Bhutani VK, Stevenson DK.

J Perinatol. 2012 Sep;32(9):660-4

Does aggressive phototherapy increase mortality while decreasing profound impairment among the smallest and sickest newborns?

Tyson JE, Pedroza C, Langer J, Green C, Morris B, Stevenson D, Van Meurs KP, Oh W, Phelps D, O'Shea M, McDavid GE, Grisby C, Higgins R.

J Perinatol. 2012 Sep;32(9):677-84. doi: 10.1038/jp.2012.64

Icterícia no pré-termo

Hansen, 2012

Editorial-Fototerapia para o pré-termos extremo-Haja luz - mas deveria ser menos?Autor(es): Hansen TWR . Apresentação:

Uma abordagem para o manejo da hiperbilirrubinemia no prematuro menor que 35 semanasAutor(es): Maisels MJ, Watcho JF, Buthani VK and Stevenson DK . Apresentação: Amanda A. Rocha, Aline N. Batista, Larissa R. S. de Oliveira, Jeanne B. da Silveira , Paulo R. Margotto

Icterícia no pré-termo

Haja luz - mas deveria ser menos!

Como é comum em ciência, importantes questões continuam sem respostas (Hansen 2012)

O Kernicterus é devastador, porém, evitável