htlv barreiras do tratamento i simpósio estadual de htlv – rj

Barreiras do Tratamento

I Simpósio Estadual de HTLV – RJRio de Janeiro, setembro de 2012

Augusto César Penalva de Oliveira Instituto de Infectologia Emílio Ribas

Universidade de Campinas

PACIENTES COM TSP/HAMTratamento Específico

- Plasmaferese- Pentoxifilina - Antirretrovirais- Fosfomicina - Interferon-alfa- Vitamina C, 2012 - Ácido Valpróico- Ciclosporina-A , 2012 - Interferon-beta- Rolipram - RTx- Heparina - MABs –

CD25/IL15- Danazol - Tetramethylnaphtalene - Corticóides

- Plasmaferese- Pentoxifilina - Antirretrovirais- Fosfomicina - Interferon-alfa- Vitamina C - Ácido Valpróico- Ciclosporina-A - Interferon-beta- Rolipram - RTx- Heparina - MABs –

Strategic Managing of Antiretroviral Treatment

SMART Neurology Substudy(Neurology, 2010)

Strategic Timing of Antiretroviral Treatment

START Neurology Substudy

1981 | generation of short DNA fragments to sequence “shotguns”

1987 development of commercial DNA sequencing technology

1995 | HAART

1997 | Luminex

1992 | Microarray

New techniques – 20th century

The discovery curve for human virus species.Cumulative number of species reported to infect humans (black circles and line).

M. E. J. Woolhouse et al. 2008

On average, more than two new species of human virus are reported every year

…the process of virus discovery is far from complete

Virus Discovery – 20th century

PNAS March 29, 2005 vol. 102 no. 13 4729–4734

Virology and Retrovirology – 21th centuryAdvances in virology

PLoS ONE | 2010 v 5 Issue 7 | e11345

Metagenomic - Pan-viral MicroarraysKnown viruses can be detected on the microarray, as well as novel viruses with at least some degree of relatedness to known viruses.

X-Ray- structural images of virus and proteins

Pyrosequencing and high throughput sequencing – thousand of virus genomes sequenced in hours

New techniques – 21st century

Virology and Retrovirology – 21th century

3 2 6 | N AT U R E | V O L 4 6 8 | 1 1 N O V E M B E R 2 0 1 0

Advances in virology

November 2007 | Volume 3 | Issue 11 | e165

Am J Reprod Immunol 2010; 64: 255–264

Advances in virology

JOURNAL OF VIROLOGY, June 2009, p. 6098–6105 Vol. 83, No. 12

Interferon-α

Imunomodulador, antiviral

Multicêntrico, duplo-cego

48 pacientes - 28dias

0.3, 1 e 3 MU

– Excelente 66% - 3MU

Izumo. Neurology 1996

Antiretrovirais

AZT+3TC vs placebo

16pacientes, 24 semanas

Sem efeito significante

(Taylor. Retrovirology 2006)

IMPACTO DOS ART SOBRE O HTLV

Estudos in vitro mostraram inibição da replicação do HTLV-I pelos análogos nucleosídeos inibidores da RT;

CARGA PROVIRAL DE HTLV-I APÓS USO DE AZT+3TC

Machuca, JAIDS, 2000

Ácido valpróico

Inibidor histona-deacetilase: ativa expressão gene viral,

expõe células infectadas sistema imune

(Lezin. Blood 2007)

FMUSP – LIM56/IMTSP

Medular desmyelinization / TSP/HAM

Quando? Quem?

ÁRVORE FILOGENÉTICA DA FAMÍLIA RETROVIRIDAE

Transmissão inter-espéciesEvolução dos Retrovírus

HIV-1 R

NA (c/m

PrimaryInfection

ChronicInfection

AdvancedInfection

HIV entersinto the CNS

HIV persistsin the CNS

HIV may causeneuropathologyand dementia

HIV and the CNS

HIV-1 R

NA (c/m

PrimaryInfection

ChronicInfection

AdvancedInfection

HIV entersinto the CNS

HIV persistsin the CNS

HIV may causeneuropathologyand dementia

HIV and the CNS

McArthur. Ann Neurol 2010;67:699-714

Prevalence of HANDin cART-treated suppressed patients

Simioni S. et al., AIDS 2009

HAND está associado com nadir de CD4

Ellis et al, 17th CROI 2010, Abstract 429

CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS•

• Inibidores da transcriptase reversa podem atual sobre o HTLV-I (AZT, DDI, D4T)

• Raltegravir (Soriano, 2012)

• Ensaios clínicos em pacientes com TSP/HAM, usando ARV, deveriam ser realizados

• A carga viral do HTLV-I pode ser um marcador de atuação dessas drogas.

• Quando?

Medular desmyelinization / TSP/HAM

CARGA PROVIRAL DE HTLV-I APÓS USO DE AZT+3TC

Machuca, JAIDS, 2000

Antiretrovirais

AZT+3TC vs placebo

16pacientes, 24 semanas

Sem efeito significante

(Taylor. Retrovirology 2006)

Fisiopatogênese da mielopatia causada pelo HTLV-I (TSP/HAM)

CARACTERÍSTICAS DA PROTEÍNA TAX DO HTLV-I

Fatores transcripcionaisde transativação

N FkBC REBSR F

G enes ce lulares de trans-repressão

p18lckD NA pol beta

Inativação funcionalp16p53M AD 1TG F-beta sinal

RESUMINDO

Célula T CD4infectada

Célula T CD8Específico Viral

infectada

Específico Viral

Peptídeo ViralMHC classe II

Microgliaativada

INF- g

CélulaInfectada

Peptídeo Viral

classe I

Sangue Periférico SNC

RANTES e MIP-1 alpha

Desregulação Imune na TSP/HAM

Citocinas pró-inflamatórias estão implicadas na patogênese da TSP/HAM (IL-2 e INF-g)

-quimiocinas podem contribuir para o dano da célula neuronal (MIP-1a e RANTES)

Conclusões da Carga Proviral

A TSP/HAM pode ser considerada uma doença imune mediada. Tanto citocinas pró-inflamatórias, quanto beta-quimiocinas podem ter uma ação importante na patogênese;

A carga proviral pode estar relacionada no início do desenvolvimento da TSP/HAM;

Carga proviral dos assintomáticos e dos pacientes com TSP/HAM

Assintomático TSP/HAM

p<0,0001

Carga proviral

x104 c

Análise da carga proviral longitudinal dos indivíduos assintomáticos

0 17 meses 29 meses 39 meses 48 meses

assintomáticoAnálise Longitudinal

Análise da carga proviral longitudinal dos pacientes com TSP/HAM

0102020

20202100

0 17 meses 29 meses 39 meses 48 meses

TSP/HAMAnálise Longitudinal

Dosagem de citocinas por ELISA

Produção de INF-g pelas CMN entre indivíduos controle, pacientes infectados pelo HTLV-1 assintomático e com TSP/HAM. Valores em média e percentil 25-75%.

Grupo Espontâneo (pg/mL) PHA (pg/mL)

Controle 106 (0 - 177) 1044 (264 – 1044)

HTLV-1 assintomático 1089 (9 – 1989) 1888 (895 – 2681)

TSP/HAM 1764 (805 – 2681) 1734 (717 – 1734)

Espontâneo Estímulo PHA

Controle Assintomático TSP/HAM

p=0,0005p<0,0001

p=0,008

p=0,02p=0,006

*p<0,0001 *p=0,0002

INF- gama

Dosagem de beta-quimiocinas pelo ensaio ELISA

Produção de RANTES pelas CMN entre indivíduos controle, pacientes infectados pelo HTLV-1 assintomático e com TSP/HAM. Valores em média e percentil 25-75%.

Grupo Espontâneo (pg/mL) PHA (pg/mL)Controle 1147 (848 – 1329) 1247 (885 – 1451)

HTLV-1 assintomático 1531 (985 – 1894) 1563 (962 – 1911)

TSP/HAM 1493 (1029 – 1842) 1648 (1162 – 1967)

3000 Espontâneo Estímulo PHA

p=0,001

p=0,009p=0,006

p=0,001

Controle assintomático TSP/HAM

RANTES

Doenças Associadas ao HTLV-1

• Leucemia de células T (ATL - <5%);• Paraparesia Espástica Tropical / mielopatia

associada ao HTLV-I (TSP/HAM, PET - <5%);

Manifestações orais

• 112 pacientes – 35,2% TSP/HAM

• Xerostomia (26,8%), Candidíase (20,8%), • Fissura de língua (17,9%), Perda papilar (10%).

• HAM/TSP – 3x > risco de xerostomia (Martins et al. Oral Dis., 2010)

Manifestações de pele e mucosas

Grau de Depressão (BDI)

Pacientes com HAM/TSP (n=63)*

Pacientes Assintomáticos

(n=67)*

Mínimo 18 (28,5%) 41 (61,1%)

Leve 8 (12,6%) 11 (16,4%)

Moderado 25 (40,3%) 9 (13,5%)

Grave 12 (19%) 6 (8,9%)

Freqüência de Depressão

* p<0,001

Grau de Ansiedade (BAI)

Pacientes com HAM/TSP (n=63)*

Pacientes Assintomáticos

(n=67)*

Mínimo 15 (23,8%) 43 (64,1%)

Leve 13 (20,6%) 7 (10,4%)

Moderado 20 (31,7%) 10 (14,9%)

Grave 15 (23,8%) 7 (10,4%)

Freqüência de Ansiedade

* p< 0,01

Síndrome intermediária

Manifestações menores – ligadas ao HTLV? Evolutivas – ANI/HIV ?

Marcadores – virológicos/imunológicos? Seriam melhores preditores – ampliação

binômio – Assintomático/Doença clássica? Indicadores de tratamentos precoces?

Basic sciences

epidemiology clinical

Tomorrow’s advances will require a combination of small, tightly focused groups and large, multidisciplinary teams.

2011 >

IMPROVEMENT• New techniques• Process info• Dataming• Info sharing• Training virologists

Tratamento

Precoce Combinado, adaptado as fases evolutivas Drogas específicas – ativas e de fácil adesão

e baixa toxicidade Marcadores – indicação/monitorização Determinação de tempo/estratégia

Necessidade

Percepção do problema e racional estratégico Investimento setores público e privado Programas continuados de desenvolvimento

de dados e produtos (JORGE) Estruturação de programas - Suporte de atenção e geração de dados

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