hixson crowell

Infarma, v.18, n 3/4, 200616

EQUIVALNCIA FARMACUTICA ENTRE COMPRIMIDOS DEPROPRANOLOL COMERCIALIZADOS NO MERCADO NACIONAL

PATRIK OENING RODRIGUESHELLEN KARINE STULZERARIANE PINHEIRO CRUZTALIZE FOPPATEFILO MAZON CARDOSOMARCOS ANTONIO SEGATTO SILVA.

Laboratrio de Controle de Qualidade, Departamento de Cincias Farmacuticas, Centro de Cincias da Sade,Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC); Trindade, 88040-900, Florianpolis/SCAutor responsvel: P.O.Rodrigues. E-mail: patrikoening@yahoo.com.br

INTRODUO

As doenas cardiovasculares ocupam oprimeiro lugar como causa mortis, em todo o mundo,sendo prevenidas ou tratadas por uma classe amplade frmacos, a qual se inclui os antiarrtimicos, quefreqentemente so classificados segundo a suainfluncia sobre o potencial de ao cardaco. Osfrmacos da classe dos -bloqueadores apresentampropriedades antiadrenrgicas e, de modo geral, sousados para modificar, ou restabelecer, o ritmocardaco normal (Korolkovas, Frana, 2004). Um dessesagentes antiadrenrgicos o propranolol, -bloqueador no seletivo de efeito semelhante sobreos receptores beta-1 (cardaco) e beta-2 (brnquico emsculo liso vascular).

O bloqueio beta-1 diminui a freqncia cardacae a contratilidade miocrdica durante perodos deintensa atividade simptica, tal como exerccios,resultando na diminuio do dbito cardaco. Obloqueio beta-2 responsvel por vrios efeitosadversos do propranolol, incluindo broncoespasmos,hipoglicemia e vasoconstrio perifrica (Drugdex DrugEvaluation, 2004; Martindale, 2004; Goodman, Gilman,Hardman, 1997).

O propranolol usado sob a forma decloridrato, sendo encontrado no mercado nacionalna apresentao de comprimidos (10, 40, 80 mg),cpsulas (80, 160 mg), p (40 mg) e soluo injetvel(1 mg mL-1), sendo representado na Relao Nacionalde Medicamentos Essenciais de 2002 (Brasil, 2002)por comprimidos de 40 e 80 mg. quasecompletamente absorvido pelo trato gastrintestinal,porm sua biodisponibilidade afetada pelo efeitode primeira passagem.

Em mdia, apenas 25% do frmaco atinge acirculao sistmica e o pico de concentraoplasmtica acontece uma a duas horas aps a ingestooral, variando entre indivduos. metabolizado nofgado, e pelo menos um de seus metablitos (4-

hidroxipropranolol) biologicamente ativo. Osmetablitos so excretados na urina junto com cercade 0,5 % de propranolol no modificado. A meia-vidaplasmtica de 3 a 6 horas (Drugdex Drug Evaluation,2004; Martindale, 2004).

As caractersticas inerentes ao prprio frmaco(por exemplo, tamanho e porosidade da partcula,dispersibilidade e solubilidade no meio de dissoluo),bem como a natureza dos excipientes que compe aformulao e as tcnicas de fabricao empregadasna produo da forma farmacutica afetam adissoluo do frmaco e, conseqentemente, suabiodisponibilidade e bioequivalncia (Auton, 2002).Tal fato ressalta a importncia da avaliao dodesempenho das formas farmacuticas slidas,realizando testes in vitro que permitam visualizar a suacapacidade de liberar o frmaco veiculado em funodo tempo (Ansel, 1995; Porta, Yamamichi, Storpirtis,2002).

A Legislao Brasileira em vigor (Brasil, 2003;Brasil 2003a) estabelece que para um medicamentoser registrado como similar ou genrico necessrioque se comprove a equivalncia farmacutica emrelao ao medicamento de referncia indicado pelaAgncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA),conforme guia para realizao do estudo e elaboraodo relatrio de equivalncia farmacutica e perfil dedissoluo (Brasil, 2004). A comparao de perfis dedissoluo til nos casos em que se deseja conhecero comportamento de dois produtos antes de submet-los a ensaios de biodisponibilidade, para isentar asmenores dosagens desses estudos e nos casos dealteraes ps-registro.

Os estudos de dissoluo, aliados aocumprimento das Boas Prticas de Fabricao eControle de Qualidade, fornecem bases tcnicas ecientficas para a intercambialidade entre omedicamento teste e sua referncia (Storpirtis et al,2004). Dentro deste contexto, o presente trabalhoobjetivou avaliar a equivalncia entre formulaes de

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comprimidos de propranolol comercializadas nomercado nacional, analisando os perfis de dissoluoe aplicando diferentes modelos de anlise.

MATERIAL E MTODOS

Substncia Qumica de Referncia e AmostrasUtilizou-se como substncia qumica de referncia

(SQR) Propranolol com teor declarado de 99,7%.Foram analisadas quatro apresentaes decomprimidos de propranolol disponibilizadas nomercado nacional, designadas como R (referncia -Inderal), S (Similar), G1 (Genrico 1) e G2 (Genrico2) na concentrao de 40 mg.

Estudo do Perfil de DissoluoUm equipamento Nova tica, modelo 299 (Brasil),

foi utilizado para a avaliao do perfil de dissoluodos comprimidos de propranolol. As condiesexperimentais atenderam o preconizado pelaFarmacopia Americana (USP 26, 2003), utilizandoaparato 1, 100 rpm em meio HCl 1%. O estudo foirealizado com seis unidades de cada formulao,sendo os tempos de coleta 1, 5, 10, 15 e 30 minutos.As concentraes foram aferidas emespectrofotmetro UV/VIS Perkin-Elmer (EUA) nocomprimento de onda de 289 nm com auxlio de umacurva de calibrao previamente construdagarantindo linearidade no intervalo de 1 30 mg mL-1 (r2 = 0,9998). Os resultados foram avaliados pormodelos estatsticos, dependentes e independentes.Os modelos estatsticos utilizados foram a anlise devarincia (ANOVA) e ps-teste de Dunnett. O clculodos fatores de diferena (f1) e similaridade (f2)demonstrados pelas equaes 1 e 2 abaixo foramutilizados como modelos independentes de anlise.

Outros parmetros independentes utilizados nacaracterizao do perfil de dissoluo foram o tempode meia-vida (t50%), eficincia de dissoluo (ED) etempo de amostragem em 30 minutos, comopreconizado pela monografia do frmaco (Q30).

Como parmetros dependentes foram avaliadosa ordem/modelo cintico de dissoluo (tabela 1),assim como a constante (k) em que esta ocorre.

Tabela 1. Ordem/modelos decintica de dissoluo avaliados.

Ordem/modelo Equao

Zero ordem Q = Q0 - K0t

Primeira ordem ln Q = ln Q0 - K1t

Higuchi Mt = KHt1/2

Hixson-Crowell Q1/3 = Q01/3 - Kct

RESULTADOS E DISCUSSO

A absoro de frmacos veiculados em formasfarmacuticas de administrao oral, a exemplo doscomprimidos, depende da capacidade deste de se li-bertar da formulao e solubilizar em condies fisi-olgicas, bem como da sua permeabilidade ao longodo trato gastrintestinal.

A capacidade do frmaco de se libertar (dispo-nibilidade), avaliada atravs de estudos de dissolu-o, os quais permitem inferir sobre o perfil de libera-o de um frmaco de sua forma farmacutica de ori-gem atravs da anlise em tempos pr-determinados.Atravs dos dados obtidos possvel estimar par-metros importantes de disponibilidade do princpioativo, permitindo avaliar qualitativamente e quantita-tivamente uma determinada formulao.

Os estudos de dissoluo so amplamente uti-lizados para: (1) orientao do desenvolvimento denovas formulaes, (2) avaliao da influncia de al-teraes no processo de produo e/ou na formula-o, (3) controle de qualidade lote a lote de uma de-terminada especialidade, e (4) avaliao da equiva-lncia farmacutica entre apresentaes de diferen-tes fabricantes.

Os perfis de dissoluo das apresentaes depropranolol estudadas neste trabalho esto demons-trados na figura 1. Pode-se perceber que as formula-es apresentaram perfis de dissoluo distintos en-tre si, diferindo principalmente na velocidade de dis-soluo e quantidade mxima liberada.

A apresentao similar de propranolol (S) apre-sentou uma rpida dissoluo inicial tendo liberadopraticamente 95% do princpio ativo em 5 minutos.Para liberar esta mesma proporo de frmaco a apre-sentao R levou 20 minutos, enquanto que G2 gas-tou 25 minutos para a mesma concentrao liberada.Entretanto, a apresentao genrica G1 mesmo aofinal dos 30 minutos de ensaio, preconizados pela Far-macopia Americana, havia liberado somente 82% depropranolol, evidenciando estes valores diferenasmarcantes entre os perfis de dissoluo das formula-es.

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A aplicao de modelos cinticos de dissoluo

permite inferir mais detalhadamente sobre diferenas

nos perfis de dissoluo de medicamentos. O modelocintico de dissoluo de uma forma farmacutica

avaliado atravs da linearizao dos dados de dissolu-

o de acordo com parmetros dependentes do tempo

e/ou porcentagem de frmaco liberada. A escolha do

modelo cintico mais adequado ocorre atravs da ava-

liao do coeficiente de correlao de Pearson, onde omodelo mais ajustado aquele prximo da perfeita li-

nearidade. A linearizao dos perfis de dissoluo das

apresentaes estudadas apresentada na tabela 2.

Tabela 2. Linearizao dos perfis de dissoluo, ajustados de

acordo com o coeficiente de correlao de Pearson.

Ordem/ModeloApresentao

Primeira ordem Zero ordem Higuchi Hixson-Crowell

R 0,9883 0,9978 0,9776 0,9922

S 0,9987 0,9606 0,8296 0,9912

G1 0,9997 0,9992 0,9943 0,9999

G2 0,9889 0,9986 0,9803 0,9931

Figura 1. Perfis de dissoluo das apresentaes de comprimidos de propranolol.

A aplicao da anlise de varincia (ANOVA) aos

dados da dissoluo mostrou que somente a apre-

sentao S diferia da referncia R (p

19Infarma, v.18, n 3/4, 2006

Tabela 3. Parmetros cinticos de dissoluo das apresentaes de propranolol: constantede liberao (k), meia-vida de dissoluo (t

50%), Q

30 min e Eficincia de Dissoluo (ED).

Apresentao K t50%

(min) Q30 min

(%) ED (%)

R 4,60 min-1 7,9 110 74

S 0,19 mg min-1 < 1 99 93

G1 0,07 mg/ 100 mL min-1 13,1 82 50

G2 5,11 min-1 7,9 104 64

A Farmacopia Americana institui que para

comprimidos de propranolol, no ensaio de dissolu-

o, no menos que 75% do frmaco tenha sido libe-

rado em 30 minutos. De acordo com esse parmetro

de qualidade, todas as apresentaes mostraram-se

adequadas, sendo que somente a apresentao ge-

nrica G1 possuiu uma liberao em 30 minutos mui-

to inferior as demais formulaes e assim prxima ao

valor limite institudo pelo compndio.

Ainda de acordo com a tabela 3, possvel ve-

rificar a Eficincia de Dissoluo (ED) das apresenta-

es estudadas. A ED vem, nos ltimos anos, sendo

utilizada como um parmetro de confiana na avalia-

o da equivalncia farmacutica entre formulaes

(Costa, Lobo, 2001; Anderson et al, 1998). Este par-

Figura 2. Eficincia de Dissoluo (ED) das apresentaes estudadas.

j era esperado, uma vez que este se adapta melhor a

sistemas de liberao prolongada.

Os modelos cinticos calculados para a libera-

o de frmacos geralmente no so utilizados como

parmetros isolados de caracterizao da liberao,

sendo avaliados junto a outros como a constante de

liberao (k), que calculada de acordo com cada mo-

delo, pelo tempo de meia-vida (t50%

) e pela quantidade

liberada no tempo mximo de teste, no caso Q30min

,

como apresentado na tabela 3. Percebe-se que as

constantes de liberao so distintas entre as formu-

laes, exceto entre R e G2 que apresentam valores

muito prximos. O tempo de meia-vida (t50%

) confirma

a semelhana entre as cinticas de dissoluo de R e

G2 com 50% do frmaco liberado em aproximadamen-

te 7,9 minutos para ambas apresentaes. O valor de

t50%

da apresentao S mostrou-se abaixo de 1 minu-

to, dado sua grande velocidade de dissoluo.

metro avaliado atravs da rea sobre a curva do

perfil de dissoluo, sendo expresso em porcentagem.

A Eficincia de Dissoluo das formulaes

apresentada na tabela 3 e figura 2. Pode-se perceber

uma razovel semelhana entre os valores de ED das

apresentaes R e G2, demonstrando mais uma vez

sua semelhana. O valor apresentado por S deixa cla-

ro que esta apresentao possui uma grande veloci-

dade de dissoluo, com uma ED muito prxima a

100%. J o medicamento genrico G1 com uma pe-

quena eficincia de dissoluo, confirma sua lenta

cintica de liberao. A aplicao do teste de Dun-

nett (tabela 4) confirma a equivalncia entre as apre-

sentaes R e G2 (p>0,05) e a inequivalncia entre S

e G1 com a sua referncia (p

Infarma, v.18, n 3/4, 200620

de distino entre formulaes no que tange ao estu-

do de equivalncia farmacutica.

Dentre as amostras analisadas, somente uma

mostrou-se intercambivel apresentando semelhan-

a qualitativa e quantitativa no perfil de dissoluo

em comparao com a apresentao referncia. Den-

tre as amostras no intercambiveis, constam uma

similar e outra genrica. A no equivalncia da apre-

sentao genrica denota um problema de ordem le-

gal, uma vez que este tipo de medicamente ampa-

rado na lei n 9.787, de 10 de fevereiro de 1999 que

garante a sua intercambialidade.

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem a Coordenao de Aper-

feioamento de Pessoal de Nvel Superior (CAPES) pe-

las bolsas de mestrado concedidas e a Universidade

Federal de Santa Catarina (UFSC) pelo apoio logstico

institucional.

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Grupos f1 f2

R x S 54,95 19,01

R x G1 34,95 31,92

R x G2 6,25 64,56

De acordo com os dados dos fatores f1 e f2,

existe uma grande diferena entre os perfis de disso-

luo das apresentaes S e G1 em relao a sua for-

mulao de referncia (R). No entanto, confirmando

resultados anteriores, a apresentao G2 mostrou-se

equivalente R, apresentando fatores de diferena e

semelhana dentro dos limites aceitveis.

CONCLUSO

Os resultados demonstram que os mtodos de

anlise do perfil de dissoluo aplicando funes es-

tatsticas e modelos dependentes e independentes

so adequados no estudo e inferncia da equivaln-

cia farmacutica entre formulaes. Entretanto, a

anlise de varincia (ANOVA) aplicada diretamente nos

dados do perfil de dissoluo no demonstra poder

Tabela 4. Teste de mltipla comparao deDunnett aplicado ao estudo comparativo

da Eficincia de Dissoluo.

Comparaes Diferena mdia Valor de P

R x S -18,61 P < 0,01

R x G1 25,09 P < 0,01

R x G2 4,72 P > 0,05

Em 1996, os fatores de diferena (f1) e seme-

lhana (f2) foram pela primeira vez, aplicados com-

parao de perfis de dissoluo de formas farmacu-

ticas slidas para administrao oral (Moore, Flanner,

1996). Efetivamente os fatores f1 e f2 resultam de cl-

culos matemticos simples que do origem a um va-

lor numrico absoluto que determina o grau de dife-

rena e semelhana entre dois perfis de dissoluo.

Sempre que em estudos, adequadamente deli-

neados, o fator f1 se apresenta superior a 15, os per-

fis em causa so considerados diferentes. Por outro

lado, so considerados semelhantes perfis de disso-

luo que quando comparados resultem em valores

de f2 entre 50 e 100. Os valores de f1 e f2 calculados

para as formulaes de comprimidos de propranolol

esto expressos na tabela 5.

Tabela 5. Anlise dos fatores de diferena (f1)

e semelhana (f2) entre as formulaes

estudadas em relao a sua referncia.

21Infarma, v.18, n 3/4, 2006

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