glutamato e gaba - university of são paulo

Glutamato e

GABA

• [Glu] no encéfalo (1930s)

• Dietas de glutamato e glutamina no tratamento de distúrbios

de aprendizado e epilepsia (1940s)

• Injeção de glutamato no encéfalo ou carótida produz convulsão

(Hayashi, 1954)

• Glu (como o GABA) deprime potenciais de campo na medula

in vivo (1960s)

Histórico Glutamato (1930-1960s)

• Glutamato como transmissor ???

• Receptor “hipotético” responderia a vários aminoácidos

• Vários inibidores da enzima de glutamato não afetavam

a atividade

• Eram necessárias altas concentrações para observar efeitos

Histórico Glutamato (1960s)

• Ligantes

Histórico Glutamato (1960s)

• Estudos sobre a recaptação do glutamato

• Liberação de glutamato dependente de cálcio

• Via de síntese e recaptação pela glia

• Estudos de morte neuronal por glutamato

• Diversidade de receptores e classificação

Histórico Glutamato (1970s)

Histórico Glutamato (1980s)

• Glutamato na transmissão sináptica e receptores NMDA na LTP

• O alto influxo de Ca2+ gerado pela ativação do receptor NMDA

• Interesse clínico

Glutamato

Presente em neurônios e células gliais, no citosol ou mito-

côndria de corpos celulares e processos

Aproximadamente 90% dos neurônios do encéfalo usam Glu

(alto consumo de glicose e O2 “alimenta” - repolarização)

10-15 mmol/g de tecido (substância cinzenta) e 4-6 mmol/g de

tecido (substância branca)

Formado a partir do metabolismo de glicose e aminoácidos

Glutamato

Cadeia Carbônica

Glicose a-cetoglutarato

Grupo Amina

Glutamato

Síntese

Aminoácidos: leucina, isoleucine, valina, alanina

Ciclo da Glutamina

Sinapse glutamatérgica

Glutamina sintetase

Glutaminase

Sinapse glutamatérgica

Transportadores de Glutamato

VGLUTs (antiporte de glutamato e H+) VGLUT 1, VGLUT 2 e VGLUT 3

Gradiente (ATPase) e pH Zinco junto com glutamato

EAATs (transporte dependente de Na+) EAAT1, EAAT2, EAAT3 e EAAT 4

Sinapse glutamatérgica

Sinapse glutamatérgica

Receptores ionotrópicos

Receptores ionotrópicos

Receptores ionotrópicos

Receptores metabotrópicos

Glutamato

Receptores

Receptores

Receptores NMDA

Receptores NMDA

Potenciais excitatórios

Receptores AMPA

Receptores AMPA

Receptores

Sinapse glutamatérgica

LTP

LTP

Sinapse glutamatérgica

LTP

Sinapse glutamatérgica

Sinapse glutamatérgica

LTD

Sinapse glutamatérgica

LTD

Sinapse glutamatérgica

Glutamato e morte neuronal

• GABA (Roberts & Awapara, 1950)

• Dados eletrofisiológicos (1950-1965): GABA como neuro-

transmissor

• Doenças neurológicas e psiquiátricas: retardo mental, epilepsia,

distúrbios de sono, dependência de drogas, ansiedade, esqui-

zofrenia, dicinesias

• Potencial terapêutico

• Receptores GABAA e o efeito de anestésicos gerais

Histórico GABA (1950-atual)

[GABA] no encéfalo

Formado a partir do metabolismo de glicose e aminoácidos

Glutamato como precursor

GABA

GABA

Síntese e degradação

GAD65 e GAD67

Sinapse gabaérgica

Receptores ionotrópicos

GABAA

Receptores ionotrópicos

GABAA

Receptores ionotrópicos

GABAA

Receptores metabotrópicos

GABAB