filgastrim - biosimilar - hemo 2018 | de 31 de outubro a...
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Filgastrim - BiossimilarFelipe PinhoDiretor Médico Biofarmacêuticos LATAM
Unidade Comercial / Franquia
O que é um biossimilar?
1. Um biossimilar é um produto biológico com qualidade, segurança e eficácia comparáveis a um produto de referência
2. O médico e o paciente podem esperar o mesmo perfil de segurança e eficácia para as indicações aprovadas desde de que tenho o status de biosimilar concedido por agencias regulatórias internacionalmente reconhecidas.
3. ‘Biossimilar’ é um termo regulatório que se refere a um produto que foi aprovado através de vias regulatórias rigorosas (Brasil, UE ou EUA)
Documento de Informações Consensuais da Comissão Europeia. What you need to know about Biosimilar Medicinal Products 2013 [online]. Disponível em: http://ec.europa.eu/DocsRoom/documents/8242/attachments/1/translations/en/renditions/native [Acessado em 18 de março de 2016].
Unidade Comercial / Franquia
Os biológicos são diferentes de pequenas moléculas e têm diferentes formas terapêuticas
Observação: Ilustrações sem escala. MoA, modo de ação..Kozlowski S, et al. N Engl J Med 2011;365(5):385–8; Revers L & Furczon E. Canadian Pharmacists Journal 2010;143(3):134–9; Revers L & Furczon E. Canadian Pharmacists Journal 2010;143(4):184–91.
Paracetamol Filgrastim (um fator de crescimento) Anticorpo (mAb)
Molécula pequena Proteína(sem açúcares)
Glicoproteína(com açúcares variáveis)
Feito utilizando células de mamíferos Mistura de variáveis Quatro cadeias,1330 aminoácidos 150.000 Da Ligação ao receptor, funções efetoras
Feito utilizando bactérias Substância única principal Uma cadeia, 175 aminoácidos 18.803 Da Ligação apenas ao receptor
Síntese química Substância única 151 Da MoA ambíguo
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Biossimilares são biológicos aprovados para os quais foi demonstrada alta similaridade a um produto de referência
Principais exigências pra biossimilaridadeEstrutura e função idênticas/similares
– Estrutura primária (sequência de aminoácidos) idêntica– Estrutura de ordem superior similar – Alta qualidade– Mesmas funções biológicas
1. PK/PD equivalente
2. Eficácia clínica e segurança comparáveis
3. Mesma apresentação, dose (concentração) e modo de administração
Um biossimilar é um produto biológico com qualidade, segurança e eficácia comparáveis a um produto de referência
European Medicines Agency (EMA). Guideline on similar biological medicinal products. CHMP/437/04 Rev 1/2014 [online]. Disponível em: URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/10/WC500176768.pdf [Acessado em 18 de março de 2016]; US Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Referência Product 2015 [online] Disponível em: w.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM291128.pdf [Acessado em 18 de março de 2016]; EMA Questions and answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products).WC500020062. [online]. Disponível em: URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2009/12/WC500020062.pdf [Acessado em 18 de julho de 2016]
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Comparação da abordagem de desenvolvimento
Foco diferente entre o desenvolvimento do originador e do biossimilar
Analítica
Pré-clínica
PK/PD
Clínica
O principal objetivo é determinar o efeito clínico
Originador
Clínica
PK/PD
Pré-Clínica
AnalíticaO principal objetivo é determinar a similaridade;
Estabelecimento de ponte científica à experiência clínica do originador.
Biossimilar
Métodos analíticos oferecem as ferramentas mais sensíveis para estabelecer a ponte científica
No final, ambas as abordagens oferecem o mesmo nível de confiança em relação à segurança e à eficácia do produto
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Tecnologia habilitadora: métodos analíticos de última geração permitem a caracterização estrutural e funcional profunda dos biológicos
Windisch J. EGA's perspective on the draft quality guideline, 2013 [online] Disponível em:: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Presentation/2013/11/WC500154191.pdf [Acessado em 18 de março de 2016]Slide gerado pela/pertencente à Sandoz (18 de novembro de 2014).
Estrutura Primária
Funções Biológicas
Glicosilação
Combinação de atributosMVDA, algoritmos matemáticos
Variantes de tamanho
Variantes de carga
Estrutura de Ordem Superior
Ex. de atributos:
Estrutura primária Massa Pontes de
dissulfeto Cisteínas livres Estrutura de ordem
superior Heterogeneidade
de N e C-terminal Glicosilação Glicação Fragmentação Oxidação Desaminação Agregação Partículas Ligação
direcionada Funções efetoras
de Fc
Ex. de métodos:
MS Mapeamento
peptídico Método de Ellman CGE SDS-PAGE CD, FT-IR Troca de H-D RMN, Raio X HPLC HPAEC IEF 2AB NP-HPCL FFF AUC DLS MALLS Bioensaios SPR
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Os métodos analíticos estão cada vez mais sensíveis na detecção de diferenças: exemplo de espectrometria de massa (1990–2011)
Ano Limite de detecção para peptídeos (pmol)
1990 1001993 101997 12000 0,12003 0,012005 0,0012008 0,00012011 0,00001
van Duijn E 2010. J Am Soc Mass Spectrom;21(6):971–8. Slide adapted from Mire-Sluis T 2012. Regulatory Implications CASSS Mass Spec [online]. Disponível em: URL: http://c.ymcdn.com/sites/www.casss.org/resource/resmgr/Mass_Spec_Speaker_Slides/2012_MS_Mire-SluisTony.pdf [Acessado em 23 de março de 2016].
~ 0,3 L
~ 3.000.000 L
Espectrometria de massa
Aumento de 10 milhões de vezes
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Em geral, o biossimilar deve corresponder proximamente ao produto original em todos os níveis
1. STRUCTURE 2. FUNCTION
3. PHARMACODYNAMICS 4. EFFICACY & SAFETY
DP: produto medicamentosoDa Silva A ,et al 2014; Leuk Lymphoma;55(7):1609–17; McCamish M & Woollett G, 2012. Clin Pharmacol Ther;91(3):405–17; Visser J, et al 2013. BioDrugs; 27(5):495–507; Weigang-Köhler K, et al 2009. Onkologie;32(4):168–74.
rituximabe originator batch
Estrutura Função1 2
Farmacodinâmica Eficácia e segurança3 4
Filgrastim Originador Filgrastim Biossimilar (Zarzio®)
Lote originador de rituximabe
Lote clínico de GP2013DP
Tempo (min)
% li
se e
spec
ífica
Semana do Estudo
Contagem absoluta de neutrófilos
Hem
oglo
bina
(g/d
L)
Tempo após a administração (h)
Biossimilar (n=60)Controle ativo (n=34)
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O desenvolvimento clínico confirma a biossimilaridade
Pré-clínica PK/PD EficáciaSegurança Pós-aprovação1 2 3 4
Toxicologia, eficácia e segurança
adaptadas em modelos de
espécies relevantes
Estudo de Fase I para demonstrar a equivalência de PK/PD em uma
população sensível
Estudos de Fase III adaptados
desenhados para demonstrar a
biossimilaridade, mas não a segurança
e eficácia de novo
Dados adicionais após o longo prazo
do produto
McCamish M & Woollet G. Mabs 2011;3(2):209–17; McCamish M & Woollett G. Clin Pharmacol Ther 2012;91(3):405–17.Slide gerado pela/pertencente à Sandoz (18 de novembro de 2014).
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Principais considerações para os desenhos de estudos de Fase III
Originador BiossimilarPopulação de pacientes Qualquer Sensível e homogênea
Desenho clínico Superioridade versus padrão de tratamento
Comparativo versus inovador (estudos de equivalência terapêutica)
Desfechos do estudo
Dados de desfechos clínicos (sobrevida global e livre de progressão) ou substitutos aceitos/ estabelecidos
Marcadores farmacodinâmicos sensíveis e clinicamente validados; taxa de resposta objetiva
SegurançaPerfil de risco/benefício aceitável versus padrão de tratamento
Perfil de segurança similar ao inovador
Imunogenicidade
Perfil de risco/benefício aceitável versus padrão de tratamento
Perfil de imunogenicidade similar ao inovador
Extrapolação Não permitida Possível, se justificada prIME Podcast Series 2013: A Focus on Biosimilar Antibodies, conjunto de slides de referência [online]. Disponível em::https://www.youtube.com/watch?v=VwNWUzyuJuw [Acessado em 22 de março de 2016].
1. Dados analíticos de Zarzio®
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Analítica abrangente para avaliar a comparabilidade
Atributo molecular Métodos EP2006Produto de referência
Composição, estrutura primária
Mapeamento peptídico (LC-MS), impressão digital de massa de peptídeos (MALDI-MS), MALDI-TOF, sequenciamento
Estrutura de ordem superior,conformação
Espectroscopia CD UV distante e próxima, estabilidade térmica, RMN, SPR, ELISA
Polaridade, carga, isoformas
RP-HPLC, CEX
Tamanho, agregados,condições físicas
SDS-PAGE/Coomassie, SEC, AF4, AUC
Ligação Ensaios celulares, SPR, ELISA
Atividade biológica Ensaios celulares, ensaio In vivo
Referência = Neupogen®
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Mapeamento peptídicovs. referência aprovada na UE• Não foram detectados peptídeos adicionais ou ausentes
• Estrutura primária de aminoácidos e pontes de dissulfeto idêntica
140120100806040200
0 5 10 15 20 25 30 35Min
mAU
G8G12 G9+G10 G11
G1G5
(S-S)G6
G2+G3 G7G4
(S-S)
Zarzio®
Referência(Neupogen®)
Sörgel F et al. BioDrugs 2010;24(6):347–57.
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Cromatogramas líquidos de alto desempenho de fase reversa: vs. referência aprovada na UE e EUA• Os padrões de pico nos mapas peptídicos de Zarzio® e da referência
filgrastim (Neupogen®) foram comparáveis em todas as amostras
DP: produto medicamentosa biossimilar; NEU: produto medicamentoso de referência na UE filgrastim; NUS: produto medicamentoso de referência nos EUA filgrastim
Sörgel F et al. BioDrugs. 2015;29(2):123–31.
Lote
Lote
Lote
Lote
Lote
Lote
Padrão de referência
Pico
bra
nco
Unidade Comercial / Franquia
195 200 205 210 215 220 225 230 235 240 245 250
Determinação de estrutura de ordem superior: espectroscopia CD UV: vs. referência aprovada na UE
• Luz polarizada circularmente é utilizada para avaliar a estrutura de ordem superior• Os espectros no intervalo de UV próximo distante refletem a estrutura secundária e terciária da
proteína• Os espectros de UV próximo e distante de Zarzio® e da referência são praticamente sobreponíveis,
apresentando alta comparabilidade da estrutura secundária e terciária
UV próximo UV distante
Zarzio®
Referência
spc.
Ellip
. [m
deg/
((g/L
)cm
)]
1
0
-1
-2
-3
-4
-5
-6
-7
-8
250 260 270 280 290 300 310 320 330 340
spc.
Ellip
. [m
deg/
((g/L
)cm
)]
6000
5000
4000
3000
2000
1000
0
-1000
-2000
-3000
Zarzio®
Referência
Comprimento de onda [nm]
Comprimento de onda [nm]
Sörgel F et al. BioDrugs 2010;24(6):347‒57.
Unidade Comercial / Franquia
Espectros de ressonância magnética nuclear vs. referência aprovada na UE
• RMN spectrum can be considered a structural fingerprint of the protein• Zarzio® shows similar RMN spectrum as referência• Demonstrates comparable secondary and tertiary structure
Intensidade relativa
ppm11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 -1
Zarzio®
Intensidade relativa
ppm11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 -1
Referência
Sörgel F et al. BioDrugs 2010;24(6):347‒57.
O espectro de RMN pode ser considerado uma impressão digital estrutural da proteínaZarzio® apresenta espectro de RMN similar à referênciaDemonstra estrutura secundária e terciária comparáveis
Unidade Comercial / Franquia
Espectros de ressonância magnética nuclear vs. referência aprovada na EU e EUA• Os espectros de Zarzio® e da referência RMN correspondem a um alto grau
• Sem trocas ou ampliação inesperada dos sinais
* Sinal de 2,2,3,3-d4 Sódio 3-(trimetilsilil) propionato (d4-TSP).
** sinais entre 3,4 e 3,9 ppm correspondem aos componentes da formulação, ou seja, não são relacionados à proteínappm: partes por milhão
Sörgel F et al. BioDrugs. 2015;29(2):123–31.
Produto medicamentoso biossimilar (lote DP1)
Produto medicamentoso originador nos EUA filgrastim (lote NUS1)
Produto medicamentoso originador na UE filgrastim (lote NEU1)
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Determinação de ligação ao receptor por espectroscopia de ressonância plasmônica de superfície: vs. referência aprovada na UE
• Constantes de taxa cinética (kon e koff) similares para Zarzio® e a referência• Nenhuma diferença na constante de dissociação de equilíbrio (KD)• Zarzio® e a referência apresentam afinidade altamente comparável ao receptor de G-CSF
Sandoz, dados em arquivo; Sörgel F et al. BioDrugs 2010;24(6):347‒57.
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Espectroscopia de ressonância de superfície: v vs. referência aprovada na UE e UEA (Neupogen®)
• Não foram detectadas diferenças nas constantes de taxa de cinética (kon e koff) ou na constante de dissociação de equilíbrio (kd)
DP: produto medicamentoso biossimilar; NEU: produto medicamentoso de referência na UE filgrastim; NUS: produto medicamentoso de referência nos EUA filgrastim; RU: unidades de ressonância
Sörgel F et al. BioDrugs. 2015;29(2):123–31.
2. Dado clínicos de PD/PK para Zarzio®
Unidade Comercial / Franquia
Fase I: Visão geral do programa de estudos na UE
Estudo EP06-101 EP06-102 EP06-103 EP06-105
Tipo de estudo Randomizado, duplo-cego, cruzamento duplo
Randomizado, duplo-cego, cruzamento duplo
Randomizado, duplo-cego, cruzamento duplo, 2 grupos de dose
Randomizado, duplo-cego, cruzamento duplo
N° de voluntários 40 26 56 24
Idade (intervalo), raça, gênero
25-45 anos,100% Caucasianos52,5% homens
23-39 nos100% Caucasianos54% homens
21-54 anos100% Caucasianos59% homens
21-53 anos100% Caucasianos54% homens
Dose 10 µg/kg 5 µg/kg 5 µg/kg 1 µg/kg
Frequência de administração
Múltiplas injeções SC por 7 dias
Única injeção IV Múltiplas injeções SC por 7 dias
Única injeção IV
Objetivos Primário: bioequivalência de PK
Secundários: PD, segurança, tolerância local
Primário: bioequivalência de PK
Secundários: PD, segurança
Primário: bioequivalência de PD
Secundário: Segurança, tolerância local, PK
Primário: bioequivalência de PD
Secundário: Segurança, tolerância local,
European Public Assessment Report (EPAR)
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/000917/WC500046528.pdf Gascon P et al. Ann Oncol. 2010;21:1419‒29.
Unidade Comercial / Franquia
Zarzio® por 7 dias
Referência por 7 dias
n = 16 voluntários
n = 16 voluntários
Zarzio® por 7 dias
Referência por 7 dias
Tempo de washout de 28 dias
Desenho cruzadoExemplo: Estudo EP06-101, n = 32 voluntários saudáveis
• Cada voluntário recebeu Zarzio® e a referência (Neupogen®)• O desenho cruzado reduz a variabilidade entre os voluntários – uma abordagem comum
para estudos de bioequivalência de PK/PD
Fase I: exemplo de desenho de estudo
Gascon P et al. Ann Oncol. 2010;21:1419‒29.
Unidade Comercial / Franquia
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36
Conc
entra
ção
(/L)
Parâmetro de PK Proporção (%) e IC 90%AUC 99,68 [96,94–102,47]
Cmax 99,83 [95,76–101,98]
Zarzio®
Referência
• Dose: Dose única de 5 µg/kg IV (infusão de 30 min.)• Curvas praticamente sobreponíveis para Zarzio® e a referência• Zarzio® e a referência apresentam bioequivalência após uma única dose IV
Tempo após a administração (h)
Fase I: Resultados de PK do Estudo EPO6-102 equivalentes para Zarzio® e referência G-CSF
Sandoz, dados em arquivo; Gascon P et al. Ann Oncol. 2010;21:1419‒29.
Referência = Neupogen®
Unidade Comercial / Franquia
0.0
10.0
20.0
30.0
0 20 40 60 80 100 120
ANC
(103 /µ
l)
ANC Proporção (%) e IC 90%
AUEC0-last 99,42 [94,51–104,59]
Zarzio®
Referência
• Dose: Dose única de 5 µg/kg IV (infusão de 30 min.)• Curvas de ANC praticamente sobreponíveis para Zarzio® e a referência• Zarzio® e a referência apresentam farmacodinâmica comparável após uma única dose IV
AUEC: área sob s curva de efeito sobre o ANC-tempo
Tempo após a administração(h)
Fase I: Resultados de PD do Estudo EPO6-102 comparáveis para Zarzio® e a referência G-CSF
Gascon P et al. Ann Oncol. 2010;21:1419‒29.
Referência = Neupogen®
Unidade Comercial / Franquia
• Dose: 5 µg/kg SC por 7 dias• Curvas para ANC e células CD34+ praticamente sobreponíveis para Zarzio® e a referência• Zarzio SC e a referência apresentam bioequivalência
Zarzio®
Referência
0
10
20
30
40
50
60
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220Tempo após a administração (h)
ANC
(103
/µL)
Zarzio®
Referência
01020304050607080
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220Tempo após a administração (h)
CD
34+
(/µL)
Desenvolvimento de contagem absoluta de neutrófilos (ANC)
Desenvolvimento de células CD34+
Fase I: Resultados de PD do Estudo EPO6-103 equivalentes para Zarzio® e a referência G-CSF
Sandoz, dados em arquivo; Gascon P et al. Ann Oncol. 2010;21:1419‒29.
Referência= Neupogen®
Unidade Comercial / Franquia
Desenvolvimento de contagem absoluta de neutrófilos (ANC)
Desenvolvimento de células CD34+
Platô após a 5a injeção: o spcPara mob. De células Estaminais é de 5 injeções
0
10
20
30
40
50
60
70
80
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220Tempo após a administração (h)
CD
34+
(/µL)
Zarzio®
Referência
• Dose: 10 µg/kg SC por 7 dias• Contagem de CD34+ = marcados substituto para eficácia em mobilização de células estaminais• Curvas para ANC e células CD34+ praticamente sobreponíveis para Zarzio® e a referência
Fase I: Resultados de PD do Estudo EPO6-101 similares para Zarzio® e a referência G-CSF
Zarzio®
Referência
0
20
40
60
80
100
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220
ANC
(10E
3/µL
)
Tempo após a administração (h)
Sandoz, dados em arquivo; Gascon P et al. Ann Oncol. 2010;21:1419‒29.
Referência = Neupogen®
Unidade Comercial / Franquia
Fase I: perfis de segurança e tolerabilidade comparáveis para Zarzio® e a referência G-CSF
• Não foram observadas diferenças relevantes na severidade, tipo ou padrão de EAs entre Zarzio® e a referência aprovada nos EUA
• Não foram detectados anticorpos anti-filgrastim em nenhum dos voluntários
Zarzio®, N=26 Referência, N=26
Número de voluntários com pelo menos um TEAE (n [%])
13 [48,1%] 14 [51,9%]
Número de TEAEs relacionados ao tratamento (n) 25 23
TEAEs mais frequentemente reportados (n [%])
Hematoma no local da injeção 1 [3,7%] 2 [7,4%]
Eritema no local da injeção 2 [7,4%] 0
Hematoma no local de punção do vaso 2 [7,4%] 0
Aumento da resposta da frequência cardíaca ortostática 5 [18,5%] 4 [14,8%]
Dorsalgia 3 [11,1%] 2 [7,4%]
Mialgia 0 2 [7,4%]
Cefaleia 3 [11,1%] 3 [11,1%]
Infecção do trato respiratório superior 0 2 [7,4%]
TEAE: evento adverso emergente do tratamento
Sörgel F et al. BioDrugs. 2015;29(2):123–31.Referência = Neupogen®
3. Eficácia clínica de Zarzio®: neutropenia induzida por quimioterapia
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Estudo clínico confirmatório EP06-301• Estudo aberto, de único braço, multicêntrico
• 170 pacientes virgens para quimioterapia com câncer de mama de alto risco em estágio II ou estágio III / IV
• Quimioterapia: 4 ciclos de doxorrubicina 60 mg/m2 e docetaxel 75 mg/m2 a cada 3 semanas
• Injeção SC em bolus diária de Zarzio® a partir do dia 2 de cada ciclo de quimioterapia por até 14 dias ou até a ANC alcançar 10 x 109/L após o nadir.
• Dose diária total de 300 µg (30 MIU) ou 480 µg (48 MIU), dependendo se o peso corporal é <60 kg ou ≥60 kg
Gascon P et al. Ann Oncol. 2010;21:1419‒29.
Unidade Comercial / Franquia
Estudo clínico confirmatório EP06-301Desfechos de segurança:
• Incidência, ocorrência e severidade de eventos adversos
• Detecção de formação de anticorpos anti-G-CSF
Desfechos de eficácia:
• Incidência e duração de neutropenia grau 4
• Incidência de neutropenia febril
Gascon P et al. Ann Oncol. 2010;21:1419‒29.
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Estudo clínico confirmatório: segurança• Os dados de segurança para Zarzio® foram consistentes com o
perfil de segurança bem conhecido da classe de G-CSF:– A incidência de 21% de dor musculoesquelética (8,8% de dor nos
ossos) com Zarzio® está em consonância com a incidência reportada com a referência
• Boa tolerabilidade local
• Nenhum dos pacientes desenvolveu anticorpos anti-G-CSF em nenhum momento durante o estudo
Informações de Prescrição de Neupogen® nos EUA – http://www.neupogen.com/pdf/Neupogen_PI.pdf Zarzio® EPAR – http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/000917/WC500046528.pdf
Gascon P et al. Ann Oncol. 2010;21:1419‒29.
Unidade Comercial / Franquia
Típico observar onadir após o ciclo 1
ANC: Saudável 3-5 x 109/L, CIN grau 4 0,5 x 109/L, CIN grau 3 1 x 109/L, CIN grau 2 1,5-1 x 109/L
ANC média por ciclo e por dia
0
5
10
15
20
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12Dia do ciclo
ANC
(x 1
09/L
)
Ciclo 1Ciclo 2Ciclo 3Ciclo 4
Estudo clínico confirmatório: eficácia
FN = 6% no ciclo 1Sem FN nos ciclos subsequentesConsistente com Holmes + Green
http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/zarzio/zarzio.htm
Green MD et al. Ann Oncol. 2003;14:29‒35; Holmes FA et al. J Clin Oncol. 2002;20:727‒731; Gascon P et al. Ann Oncol. 2010;21:1419‒29.
Unidade Comercial / Franquia
Obrigado
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