farmacologia do sistema nervoso central - medicina

Farmacologia do Farmacologia do Sistema Nervoso Sistema Nervoso

CentralCentral

Farmacologia do Farmacologia do Sistema Nervoso Sistema Nervoso

CentralCentral

Prof Massai de Souza OliveiraProf Massai de Souza Oliveira

Como ocorre a Como ocorre a comunicaçãocomunicação

entre os neurônios?entre os neurônios?

O que é potencial de O que é potencial de ação?ação?

VídeoVídeo

O que ocorre durante a O que ocorre durante a sinapse?sinapse?

Onde os fármacos Onde os fármacos podem atuar?podem atuar?

Quais são os principaisQuais são os principaisneurotransmissores neurotransmissores

cerebrais?cerebrais?

• GABA• GLUTAMATO• ACETILCOLINA• DOPAMINA• NORADRENALINA• SEROTONINA

OUTROS OUTROS NEUROTRANSMISSORESNEUROTRANSMISSORES

• Glicina• Adenosina e ATP• Melatonina• Óxido nítrico• Neuropeptídeos (endorfinas, substância

P,etc.)

GLUTAMATOGLUTAMATO

• SÍNTESE

Ciclo de Krebs

Glicose Glutamato

Glutaminase Glutamina Glutamato

• LOCALIZAÇÃO

GLUTAMATOGLUTAMATO

• RECEPTORES– NMDA (canais de Ca2+)– AMPA (canais de Na+ e K+)– Kainato (canais de Ca2+)– Metabotrópicos ((mgluR)

• IMPORTÂNCIA FARMACOLÓGICA– Excitotoxicidade (doenças

neurodegenerativas)– Epilepsia– Anestesia– Aprendizado e memória

Ácido Gama-Ácido Gama-aminobutírico (GABA)aminobutírico (GABA)

• SÍNTESE

Glutamato GABA

• LOCALIZAÇÃO

Glutamato descarboxilase

GABAGABA• RECEPTORES

– GABAa (canal de Cl-)– GABAb (receptor metabotrópico)

• INATIVAÇÃO– GABA transaminase

GABAGABA• IMPORTÂNCIA FARMACOLÓGICA

– Sedativos e hipnóticos;– Anestésicos;– Antiepilépticos;– Ansiolíticos;

Acetilcolina (Ach)Acetilcolina (Ach)• SÍNTESE

Colina + Acetil CoA Acetilcolina

• LOCALIZAÇÃO

Colina

acetiltransferase

AchAch• RECEPTORES

– Nicotínicos (canal de Na+)– Muscarínicos (receptor

metabotrópico)

• INATIVAÇÃO– – Acetilcolinesterase

AchAch• IMPORTÂNCIA FARMACOLÓGICA

– Aprendizado e memória– Doença de Parkinson– Regulação da pressão arterial

DOPAMINA (DA)DOPAMINA (DA)• SÍNTESE

Tirosina Dopa Dopamina

• LOCALIZAÇÃO

Tirosinahidroxilase

descarboxilase

DOPAMINA (DA)DOPAMINA (DA)• RECEPTORES

– D1 a D5 (receptor metabotrópico)

• INATIVAÇÃO– MAO (monoamino-oxidase)– COMT (catecol-o-metiltransferase)

DOPAMINA (DA)DOPAMINA (DA)• IMPORTÂNCIA FARMACOLÓGICA

– Doença de Parkinson– Antidepressivos– Psicoestimulantes– Abuso de drogas– Emese– Controle hormonal

NORADRENALINA (NA)NORADRENALINA (NA)• SÍNTESE

Dopamina Noradrenalina

• LOCALIZAÇÃO

Dopamina

Β-hidroxilase

NORADRENALINA (NA)NORADRENALINA (NA)

• RECEPTORES

– α1 e α 2 (receptor metabotrópico)

– β1 , β2 e β3

• • INATIVAÇÃO

– MAO (monoamino-oxidase)

– COMT (catecol-o-metiltransferase)

NORADRENALINA (NA)NORADRENALINA (NA)• IMPORTÂNCIA FARMACOLÓGICA

– Controle da pressão arterial– Controle do estado de humor– Sono/vigília– Estresse

SEROTONINA (5-HT)SEROTONINA (5-HT)• SÍNTESE

Triptofano 5-Hidroxi-triptofano 5-HT

• LOCALIZAÇÃO

Triptofanohidroxilase

5-OH triptofanodescarboxilase

SEROTONINA (5-HT)SEROTONINA (5-HT)• RECEPTORES

– 5HT1 a 5HT7 (receptor metabotrópico)

• INATIVAÇÃO– MAO (monoamino-oxidase)– COMT (catecol-o-metiltransferase)

SEROTONINA (5-HT)SEROTONINA (5-HT)• IMPORTÂNCIA FARMACOLÓGICA

– Antidepressivos– Antipsicóticos– Antieméticos– Ansiedade

Tratamento dos Tratamento dos Transtornos deTranstornos de

HumorHumor

Tratamento dos Tratamento dos Transtornos deTranstornos de

HumorHumor

O que é depressão?O que é depressão?O transtorno depressivo é uma

enfermidade que afeta o organismo(cérebro), o animo e a maneira depensar. Afeta a forma em que uma

pessoa come e dorme. Afeta a autoestima.

Morbi-mortalidadeMorbi-mortalidade

Os pacientes depressivos possuemuma taxa de mortalidade mais alta do

que a esperada, especialmente emrelação às doenças cárdio-vasculares

(Avery & Winokur, 1976; Roose eDalack, 1992).

Qual é a incidência?Qual é a incidência?• 1/3 da população

– Metade das mulheres– 1/4 dos homens

O que causa a O que causa a depressão?depressão?

• MULTIFATORIAL

• Fatores associados com distúrbio

de humor (FRASER et al., 2001):

– Genético

• História familiar

• Etnia (p.ex. asiáticos são mais

suscetíveis do que outras populações)

O que causa a O que causa a depressão?depressão?

• História médica

– Doença física

– Período pós-natal

– Tratamento medicamentoso

– Abuso de álcool

Condições médicas associadas Condições médicas associadas a sintomas depressivosa sintomas depressivos

(SCHATZBERG & NEMEROFF, 2002)(SCHATZBERG & NEMEROFF, 2002)

• Doenças cardiovasculares

– Miocardipatias

– Isquemia cerebral

– Insuficiência cardíaca congestiva

– Infarto do miocárdio

• Distúrbios neurológicos– Doença de Alzheimer– Esclerose múltipla– Doença de Parkinson– Traumatismos cranioencefálicos– Narcolepsia– Tumores cerebrais– Doença de Wilson

Condições médicas associadas Condições médicas associadas a sintomas depressivos a sintomas depressivos

• Distúrbios endócrinos– Hipotireoidismo e Hipertireoidismo– Doença de Cushing, Doença de

Addison– Hiperparatireoidismo e

Hipoparatireoidismo– Hipoglicemia– Feocromocitoma– Tumor carcinóide– Insuficiência ovariana e testicular

• Doenças infecciosas– Sífilis– Mononucleose– Hepatite– AIDS– Tuberculose– Gripe– Encefalite

• Deficiências nutricionais– Ácido fólico– Vitamina B12– Piridoxina (B6)– Riboflavina (B2)– Tiamina (B1)– Ferro

• Câncer

Medicamentos que podem Medicamentos que podem causar depressãocausar depressão

(FRASER (FRASER et al.et al., 2001)., 2001).

• Cardiovasculares– Β-bloqueadores– bloqueadores dos canais de cálcio– digoxina– metildopa– estatinas

• Hormônios– Corticosteróides– Estrogênios– Progestogênios

• Antibacterianos– Sulfonamidas– Ciprofloxacina

• Medicamentos com ação sobre o SNC– Álcool– Anfetaminas (abstinência)– Amantadina– Benzodiazepínicos– Carbamazepinas– Levodopa– Fenotiazinas– Rimonabanto

• Outros– Dissulfiram– Interferon-α– Isotretinoína– Mefloquina– Metoclopramida– AINES– α-bloqueadores

Quais são os sintomas?Quais são os sintomas?

• Manifestações psicológicas

• Manifestações físicas

Suicídio e DepressãoSuicídio e Depressão• 20-40% de pacientes com transtorno

afetivo exibem comportamentos suicidas não fatais, incluindo pensamentos suicidas

• 15% de pacientes hospitalizados por depressão tentam suicídio

• 15% de pacientes com depressão primária severa com ao menos 1 mês de duração cometem suicídio

Qual é o tratamento?Qual é o tratamento?

• Psicoterapia

• Eletroconvulsoterapia (ECT)

• Farmacoterapia

• Terapias alternativas

Quais são as alterações cerebrais que ocorrem na depressão?

• Teoria monoaminérgica

Teoria do BDNFTeoria do BDNF• Fator neurotrófico derivado do

cérebro

Tratamentos Tratamentos farmacológicosfarmacológicos

• Antidepressivos Tricíclicos (ATC)

• Inibidores Seletivos da Recaptação de

Serotonina (ISRS)

• Inibidores da Monoaminoxidase (IMAO)

• Novos antidepressivos

Probabilidade de Probabilidade de RecorrênciaRecorrência

• <60% para 1 episódio prévio

• 60-90% para 2 episódios prévios

• >95% para 3 ou mais episódios

Angst et al., 1973; Keller et al., 1992

ANTIDEPRESSIVOS ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOSTRICÍCLICOS

Antidepressivos Antidepressivos TricíclicosTricíclicos

• Amitriptilina (Tryptanol)• Clomipramina (Anafranil)• Doxepina• Imipramina (Tofranil)• Trimipramina• Desipramina• Nortriptilina (Pamelor)• Protriptilina

FarmacocinéticaFarmacocinética

• Metabolização hepática

– CYP 2D6,

– CYP 1A2,

– CYP 2C19, e

– CYP 3A4

Mecanismo de açãoMecanismo de ação• Hipótese monoaminérgica

Efeitos colateraisEfeitos colaterais• Efeitos anticolinérgicos

– Boca seca – Retenção urinária– Visão turva– Fluxo lacrimal– Constipação intestinal– Confusão mental– Glaucoma de ângulo fechado

Efeitos colateraisEfeitos colaterais

• Fototoxicidade

• Síndrome da interrupção

– Deve-se diminuir em 10-15% da dose

a cada 1-2 semanas;

SÍNDROME DE SÍNDROME DE INTERRUPÇÃOINTERRUPÇÃO

• Tontura, náuseas, vômitos, fadiga,

letargia,

• Sintomas gripais (dores e calafrios)

e distúrbios sensoriais e do sono.

• Sintomas psicológicos – ansiedade,

irritabilidade e crise de choro

Usos clínicos dos ATCUsos clínicos dos ATC

• Depressão

• TOC

• Transtorno do pânico

• TDAH

Interações Interações medicamentosasmedicamentosas

• CYP

• IMAO

• ↑ efeitos dos anti-hipertensivos;

• ↑ efeitos dos depressores do SNC

• ↑ efeitos do warfarin

– Deslocamento das prot. plasmáticas

INIBIDORES SELETIVOS INIBIDORES SELETIVOS DADA

RECAPTAÇÃO DE RECAPTAÇÃO DE SEROTONINASEROTONINA

INIBIDORES SELETIVOS INIBIDORES SELETIVOS DADA

RECAPTAÇÃO DE RECAPTAÇÃO DE SEROTONINASEROTONINA

Inibidores Seletivos da Inibidores Seletivos da Recaptação da Serotonina Recaptação da Serotonina

(ISRS)(ISRS)

• Citalopram (Cipramil, Alcytam, Procimax)

• Fluoxetina (Prozac)

• Fluvoxamina (Luvox)

• Paroxetina (Aropax)

• Sertralina (Zoloft)

• Escitalopram (Lexapro)

• Venlafaxina (Efexor)

• Fluoxetina tem t½ maior

• ↑ t1/2

– Proteção contra “síndrome de

interrupção”

– Cuidado na hora da troca do

medicamento por um IMAO

Mecanismo de açãoMecanismo de ação• Inibição da recaptação de 5-HT

• Agitação, ansiedade, transtorno do

sono,tremor;

• Cefaléia

• Alterações da motilidade do TGI

• Fototoxicidade

Efeitos colateraisEfeitos colaterais• Hiponatremia – ↓ secreção de ADH

– Fatores de risco:• Idosos;• Mulheres;• ↓ Peso corpóreo;• ↓ função renal;• Co-morbidades (HA, diabetes,

hipotireoidismo, câncer, infarto)• Uso de medicamentos (diuréticos, AINES,

carbamazepina, quimioterapia)• Calor

SÍNDROME SÍNDROME SEROTONINÉRGICASEROTONINÉRGICA

• Dor abdominal, diarréia, sudorese, febre,taquicardia, elevação da PA, confusão mental, mioclonias, aumento da atividade motora, irritabilidade, hostilidade e alteração de humor;

• Pode ocorrer hiperpirexia, choque cardiovascular ou morte.

ESQUEMA DE ESQUEMA DE RETIRADARETIRADA

• Fluoxetina – geralmente

desnecessário

• Sertralina – ↓ 50mg*

• Paroxetina - ↓ 10mg*

• Citalopram - ↓ 10mg*

• Venlafaxina - ↓ 25-50mg*•* a cada 1-2 semanas

Usos clínicos dos ISRSUsos clínicos dos ISRS

• Depressão

• TOC

• Anorexia e bulimia nervosa

• Transtorno de pânico

Usos clínicos dos ISRSUsos clínicos dos ISRS

• Fobia social

• TEPT

• Distúrbio disfórico pré-menstrual

• CYP

• IMAO

• ↑ efeito do warfarin

INIBIDORES DAINIBIDORES DAMONOAMINOXIDASEMONOAMINOXIDASE

Mecanismo de açãoMecanismo de ação

• Inibição irreversível da MAO

– Fenelzina

– Tranilcipromina (Parnate)

• Inibição reversível da MAO

– Moclobemida (Aurorix)

• Ganho de peso, desejo de

carboidratos;

• Edema, cãibra;

• Disfunção sexual

• Retenção urinária, boca seca,

constipação intestinal

• Desorientação, cefaléia;

• Hipotensão ortostática;

• Hipoglicemina

• TIRAMINA

• SIMPATOMIMÉTICOS e ESTIMULANTES

• Hipertensão, cefaléia occiptal, palpitações, náuseas, vômitos, calafrios, sudorese e inquietação

• Pode ocorrer hiperpirexia, hemorragia cerebral e morte (0,01% p/ tranilcipromina)

RESTRIÇÕES ALIMENTARES PARA RESTRIÇÕES ALIMENTARES PARA PACIENTES QUE USAM IMAOPACIENTES QUE USAM IMAO

NÃO SELETIVOSNÃO SELETIVOS• Alimentos a serem evitados durante a

terapia com IMAO e por 2 semanas após a suspensão da medicação:– Queijos maturados– Carnes maturadas ou fermentadas (p.ex.

salsicha, salame,lingüiça)– Extrato de carne– Chucrute– Molho de soja– Chope ou cerveja de barril, incluindo as

não-alcoólicas– Vinhos

Alimentos segurosAlimentos seguros• Bebidas alcoólicas com moderação

(exceto chopp ou cerveja de barril)• Queijos frescos (p.ex. cream cheese,

queijo minas,ricota, quantidades moderadas de muzzarela)

• Iogurte fresco• Salmão defumado e peixe branco• Alimentos assados que contenham

fermento

Drogas a serem evitadas durante a Drogas a serem evitadas durante a terapia com IMAO e por 2terapia com IMAO e por 2

semanas após a suspensão da semanas após a suspensão da medicação:medicação:

• Todas as drogas simpaticomiméticas e estimulantes, incluindo:– Anfetaminas e derivados– Buspirona– Medicamentos para emagrecer– Efedrina e pseudoefedrina– Isoproterenol

• Levodopa e dopamina• Anestésicos locais que contenham

vasoconstritor• Meperidina e derivados• Metilfenidato• Outros antidepressivos• Fenilefrina

Drogas a serem evitadas durante a Drogas a serem evitadas durante a terapia com IMAO e por 2terapia com IMAO e por 2

semanas após a suspensão da semanas após a suspensão da medicação:medicação:

TRAZODONA / TRAZODONA / NEFAZODONANEFAZODONATRAZODONA / TRAZODONA / NEFAZODONANEFAZODONA

Donaren / SerzoneDonaren / Serzone

TrazodonaTrazodona

• Metabolizado pela CYP2D6

– Metabólitos ativos

• ISRS fraco

• Antagonista 5-HT1A, 5-HT1C e 5-HT2

• mCPP – agonista 5-HT

• Hidroxinefazodona – ISRS fraco e

antag. 5-HT2

• ↑ Sedação (H1);

• ↑ Hipotensão (α1) (trazodona);

• Priaprismo

• Insuficiência hepática (nefazodona)

– avaliação periódica da função hepática

• Inibe a CYP 3A3/4 (nefazodona)

• Potencializa os efeitos de outros

depressores do SNC (p.ex. álcool);

• Drogas pró-serotoninérgicas –

“síndrome serotoninérgica”

• Antihipertensivos

BUPROPIONABUPROPIONABUPROPIONABUPROPIONA

ZybanZyban

BupropionaBupropiona

• Farmacocinética

– Metabólitos ativos

• Hidroxibupropiona

• Treo-hidrobupropiona

• Eritro-hidrobupropiona

• ??????

• Inibição da recaptação de DA e NA

• Agitação, insônia;

• Supressão do apetite;

• Sintomas psicóticos

– ↑ DA

• Convulsão

• Reação anafilática

InteraçõesInterações

• Agonistas dopaminérgicos

• Carbamazepina

– ↓ [ ]s bupropiona

• ↑ [ ]s valproato de sódio

Usos clínicos da Usos clínicos da bupropionabupropiona

• Vantagens

– Não causa disfunção sexual;

– Não causam efeitos cardiovasculares;

• Desvantagens

– Risco de convulsão

– Necessidade de 2 doses ao dia

Usos clínicos da Usos clínicos da bupropionabupropiona

• Tabagismo?

O uso da bupropiona + nicotina

transdérmico (28%) não difere do uso

da nicotina transdérmico + psicoterapia

(22%) na proporção de pessoas que

pararam de fumar após 1 ano (SIMON, 2004).

MIRTAZAPINAMIRTAZAPINAMIRTAZAPINAMIRTAZAPINA

Remeron SoltabRemeron Soltab

MirtazapinaMirtazapina

• Farmacocinética

– CYP2D6, 1A2, 3A4

• Bloqueio dos receptores α2 – pré-

sináptico

– ↑ liberação de 5‐HT e NA

• Antagonista 5-HT2A, 5-HT2C e 5-

• Sonolência, sedação;

• Boca seca;

• ↑ apetite

• Ganho de peso

• ↑ ALT e colesterol

• Agranulocitose (?)

Escolha do Escolha do AntidepressivoAntidepressivo

• 1. Resposta ou tolerância aos ADs

em usoanterior;

• 2. Gravidade dos sintomas;

• 3. Presença de doenças ou

problemas físicos;

Doenças ou Problemas Doenças ou Problemas FísicosFísicos

• Cardipatias– Excluem os ATC;

• Disfunções sexuais– Excluem ISRS;– Favorecem trazodona;nefazodona,

mirtazapina, bupropiona;• Epilepsia

– Excluem maprotilina,clomipramina,bupropiona;

• Obesos– Excluem ATC, mirtazapina

• 4. Idade– Idosos:

• evitar AD com efeitos anticolinérgicos;• Atividade interferência com CYP450• Sertralina, citalopram, reboxetina e

nortriptilina são drogas de escolhas

• – Infância:– Sertralina, fluoxetina são seguras

• 5. Sintomas associados ao quadro

depressivo

– Ansiedade e insônia – amitriptilina,

mirtazapina;

• 6. Gravidez

• 7. Aleitamento

• 8. Co-morbidades psiquiátricas:

– TP – clomipramina, imipramina,

paroxetina,sertralina;

– TOC – ISRS;

– TAG – venlafaxina, paroxetina,

sertralina,imipramina;

• 9. Uso concomitante de outras

drogas

• 10. Preço

Orientações aos Orientações aos PacientesPacientes

• A depressão NÃO é uma falha de personalidade ou uma fraqueza de caráter.

• Todos os antidepressivos são igualmente efetivos.

• A maioria dos pacientes que recebem antidepressivos experimentarão alguns efeitos colaterais inicialmente.

• A resposta aos antidepressivos é retardada (4-6 semanas).

• Os antidepressivos devem ser tomados durante pelo menos 6-9 meses.

• Os antidepressivos NÃO são substâncias que causam dependência.

• Não parar de tomar a medicação de forma de forma abrupta sem o conhecimento do médico

• Boca seca– Orientar a ingerir água frequentemente (se

nãohouver contra-indicação), mascar chiclete ou

bala sem açúcar;– Boa higiene oral;

• Sedação– Tomar a medicação preferencialmente

antes de dormir;– Não dirigir ou operar máquinas perigosas

quando sentir a sedação

• Visão turva

– Tranqüilizar o paciente afirmando que este sintoma deve desaparecer após algumas semanas;

– Não dirigir até a visão voltar normalizar;

– Retirar pequenos itens do caminho de rotina em casa para evitar quedas;

• Constipação– Ingerir alimentos ricos em fibras,– Ingerir bastante líquido, se não

houver contraindicação;– Encorajar o paciente a aumentar os

exercícios físicos, se possível;

• Hipotensão ortostática– Instruir o paciente a levantar‐se

lentamente de uma posição deitada ou sentada;

– Monitorar a PA com freqüência;– Evitar banhos de chuveiros ou de

banheira longos e quentes;• Fotossensibilidade

– Utilizar protetor solar

• Ganho de peso– Orientar a uma dieta saudável e

menos calórico (procurar um nutricionista);

– Aumentar a atividade física, se possível;

• Insônia– Administrar a dose pela manhã;– Evitar bebidas com cafeína;

• Priaprismo (trazodona)– Se a ereção for muito prolongada,

procurar o serviço de emergência;

Transtorno BipolarTranstorno BipolarTranstorno BipolarTranstorno Bipolar

LítioLítioLítioLítio

Carbolitium®Carbolitium®Carbolim®Carbolim®Litiocar®Litiocar®

Neurolithium®Neurolithium®

IndicaçõesIndicações

• Episódio de mania aguda;

• Episódio de depressão maior no

• Transtorno ciclotímico;

IndicaçõesIndicações

• Profilaxia de episódios maníacos;

• Redução do risco de suicídio;

• Potencializador de antidepressivos

em episódios depressivos unipolar;

• Rápida absorção por VO;

• Não sofre metabolização;

• Excreção renal;

• t1/2=18-24 horas;

Dosagem plasmática Dosagem plasmática de Lide Li

Mecanismo de açãoMecanismo de ação• ???????????????• Há inúmeras hipóteses:

– Interferência no metabolismo do IP3;– Alteração dos níveis de

neurotransmissores (serotonina, noradrenalina, dopamina, GABA, acetilcolina)

– Inibição das enzimas adenilato ciclase;

Efeitos colateraisEfeitos colaterais• Acne• Aumento do apetite e ganho de

peso;• Edema;• Gosto metálico;• Polidipsia e poliúria;• Tremores finos.

• Alteração do ECG;

• Diabetes insipidus;

• Fadiga e fraqueza muscular;

• Glomerulopatia;

• Hipotireoidismo;

Contra-indicaçãoContra-indicação

• Insuficiência renal grave;

• Bradicardia sinusal;

• Arritmias ventriculares graves;

• ICC;

• Gravidez (categoria D) e

amamentação

InteraçõesInterações• ↑ Li2+

– IECA e Antag. ATII– AINES– Diuréticos

• Tiazídicos, (p.ex. hidroclorotiazida, clortalidona)

• Polpadores de K (p.ex. amilorida, espironolactona)

InteraçõesInterações• ↓ Li2+

– Antiácidos contendo Na+– Teofilina, cafeína, aminofilina– Diuréticos

• Osmóticos (p.ex. manitol)• De alça (p.ex. furosemida,

bumetanida)• Inibidores da anidrase carbônica

(p.ex. acetazolamida)

InteraçõesInterações

• Bloqueadores de canais de Ca2+

• Nifedipina

• Anlodipina

• Etc.

POTENCIALMENTE FATAL

PrecauçõesPrecauções

• Exames clínicos e laboratoriais

antes de iniciar o tratamento:

– Dosagem de creatinina, uréia,

eletrólitos, T4 livre,

• TSH, hemograma, teste de

gravidez;

– ECG

• Retirada gradual

– 25% da dose em uso por mês;

• Uso de AINES ou diuréticos podem

aumentar os níveis de Li;

• Utilizar métodos contraceptivos

(mulheres);

• Aumentar os cuidados com a

higiene bucal;

PrecauçõesPrecauções• Dosagem sanguínea do lítio:

– Ajuste da dosagem,– Deve ser realizado frequentemente,– A coleta do sangue deve ser

realizada 12 após a última tomada do medicamento.

Orientações ao Orientações ao pacientepaciente

• Tomar a medicação regularmente, mesmo que esteja se sentindo bem;

• Não deve ter uma dieta hipossódica;

• Evitar bebidas com cafeína, que promovem um aumento do débito urinário;

• Avisar o médico se ocorrer vômito ou diarréia;

• Como reconhecer os sintomas de intoxicação:– Náuseas e vômitos persistentes;– Diarréia intensa;– Ataxia (falta de coordenação dos

movimentos)– Visão turva;– Zumbidos no ouvido;– Tremores crescentes;– Confusão mental;

• Carregar um cartão ou outra

identificação declarando que está

fazendo uso de lítio;

Tratamentos Tratamentos farmacológicos dasfarmacológicos das

desordens de desordens de ansiedadeansiedade

Tratamentos Tratamentos farmacológicos dasfarmacológicos das

desordens de desordens de ansiedadeansiedade

ANSIEDADEANSIEDADE

“A ansiedade é um mecanismo de

defesa do organismo frente a

estímulos que representam perigo

ou ameaça à sobrevivência, ao

bem-estar ou à integridade física”.

“Um certo nívelde ansiedadeé considerado

normal ecom funçãoadaptativa”.

Classificação dos Classificação dos transtornos detranstornos de

ansiedadeansiedade• Distúrbio de ansiedade

generalizada (2-3%);• Transtorno do pânico (2-6%);• Transtorno obsessivo-compulsivo

(2-3%);• Fobia específica; medo irracional

associado com objetos específicos (aranhas, cobras, etc.)

• Fobia social (1-2%);

Classificação dos Classificação dos transtornos detranstornos de

ansiedadeansiedade• Agorafobia sem distúrbio do pânico;• Distúrbio de estresse pós-

traumático;• Distúrbio de estresse agudo;• Distúrbio de ansiedade devido a

uma condição médica;• Distúrbio de ansiedade induzido por

substâncias químicas;• Distúrbio atípico de ansiedade.

TratamentosTratamentos• Tratamento não farmacológico• Farmacoterapia

– Benzodiazepínicos;– Buspirona;– Antidepressivos;– Betabloquadores;– Outros.

BenzodiazepínicosBenzodiazepínicos• Alprazolam (Frontal®)• Bromazepam (Lexotan®)• Clordiazepóxido (Librium®)• Cloxazolam (Olcadil®)• Diazepam (Valium®)• Flunitrazepam (Rohypnol®)• Flurazepam (Dalmadorm®)• Lorazepam (Lorax®)• Midazolam (Dormonid®)• Nitrazepam (Mogadon®)• Triazolam (Halcion®)

FarmacocinéticaFarmacocinética• O clorazepato é uma pró‐droga

– Descarboxilado no suco gástrico a nordazepam

• ↑ lipossolubilidade– Atravessa facilmente a BHE– Deposita-se no tecido adiposo

• ↑ Ligação as proteínas plasmáticas– albumina

FarmacocinéticaFarmacocinética• Biotransformação hepática, podendo gerar metabólitos

ativos (exceto: lorazepan, oxazepan e temazepan);

• FASE II– Lorazepam– Temazepam– Lormetazepam– Estazolam– Oxazepam

• FASE I e II– Diazepam– Clordiazepóxido– Flurazepam

• Metabolismo pelas CYP3A4 e CYP2C19

• BZD que sofre somente a fase II são

melhores para pacientes com cirrose

hepática, idosos e fumantes;

– t1/2 depende da substância;

– t1/2 é prolongada em idosos e pacientes

com doença hepática;

Efeitos colateraisEfeitos colaterais• Sedação, sonolência;• Amnésia anterógrada, confusão

mental;• Incoordenação motora, ↑ tempo de

reação;• Tolerância;

Efeitos colateraisEfeitos colaterais• Flurazepam

– Pesadelos– Ansiedade– Irritabilidade– Taquicardia– Sudorese

Efeitos colateraisEfeitos colaterais• Síndrome de abstinência;

– – Para evitar, deve ↓ 10-25% dose por semana

• Dependência. Física e psíquica principalmente quando seu uso é feito em associação com outras drogas de forma regular e por tempo prolongado.

• Uso na gravidez ??? (dados

inconclusivos)

• Amamentação deve ser evitada

Usos clínicosUsos clínicos• Ansiolítico• Hipnótico• Relaxante muscular• Anticonvulsivante• Sedação pré-operatória• Delirium tremens na abstinência

aguda de álcool

• Inibidores enzimáticos;– Cimetidina, dissulfiram, estrógenos,

fluvoxamina.• Indutores enzimáticos;

– Rifampicina, tabaco

• Depressores do SNC

• Antiácidos

• Warfarin ↑ efeito BZD

Contra-indicaçõesContra-indicações

• Distúrbios respiratórios graves

• Hepatopatia

• Nefropatia

• História de abuso de álcool ou

outra droga

Tratamento em casos Tratamento em casos de intoxicaçãode intoxicação

• Flumazenil i.v.

BenzodiazepínicosBenzodiazepínicos• Vantagens dos benzodiazepínicos

em relação aos barbitúricos:

– Índice terapêutico maior;

– Menor potencial de causar dependência física e psíquica;

– Não produzem indução enzimática.

• Hipoalbuminemia

– Preferência por alprazolam ou

lorazepam (↓ligação a albumina)

• Insuficiência hepática (cirrose,

hepatite)

– Preferência por lorazepam, oxazepam

ou temazepam (metabolismo de fase II)

• Não misturar diazepam injetável

com qualquer outra droga em uma

seringa ou acrescentar a líquidos

intravenosos;

• Administrar diazepam, lorazepam

ou midazolam IV lentamente;

• Sonolência– Não dirigir ou operar máquinas perigosas

durante o tratamento;• Não ingerir bebidas alcoólicas ou outros

medicamentos depressores do SNC;• Não interromper o tratamento de forma

abrupta e sem o conhecimento do médico;– – Reduzir 10-25% dose a cada 1-2

semanas;

• Tomar o medicamento logo antes

de deitar;

• BZD ansiolíticos não devem ser

utilizados por mais de 4 meses;

• BZD hipnóticos não devem ser

utilizados por mais de 3-4 noites

por semana durante 3 semanas;

BuspironaBuspironaBuspironaBuspirona

Ansienon®Ansienon®Ansitec ®Ansitec ®Buspanil ®Buspanil ®Buspar ®Buspar ®

• Metabolizado pela CYP3A3/4;• Eliminação de primeira passagem

– Menor se tomar junto com alimentos• t1/2 = 1 – 10 horas

• Agonista total dos receptores 5-HT1A présináptico– Inibe as descargas neuronais e

diminui a síntese de 5-HT.• Agonista parcial dos receptores 5-

HT1A póssináptico– Na presença de excesso de 5-HT,

funciona como um antagonista.

• São melhor tolerados do que os BZD;– Náuseas– Dor de cabeça– Nervosismo– Insônia– Tontura– Inquietação

Efeitos colateraisEfeitos colaterais• Ausência de efeito depressor

respiratório;

• NÃO causam sedação, relaxamento muscular ou ação anticonvulsivante

• NÃO apresenta potencial para dependência;

• NÃO potencializa os efeitos de alteração do desempenho do álcool.

Usos:Usos:

• Transtorno de ansiedade

generalizada;

• Depressão ???

• NÃO é eficaz nos transtorno do

pânico;

• inibidores enzimáticos da

CYP3A3/4;

• IMAO – ↑ pressão sanguínea;

• ISRS – podem ocorrer convulsões

• O início do efeito terapêutico pode

demorar até 2-4 semanas para

iniciar;

Tratamento Tratamento farmacológicofarmacológico

dos transtorno do dos transtorno do sono sono

Tratamento Tratamento farmacológicofarmacológico

dos transtorno do dos transtorno do sono sono

Estágios do SonoEstágios do Sono

Quanto a duraçãoQuanto a duração• Insônia transitória;• Insônia breve;• Insônia crônica.

Insônia transitóriaInsônia transitória

• (alguns dias) é causada por eventos ouexperiências estressantes, que geralmente

sãobem definidos e reconhecidos pelo

indivíduo.A ansiedade em relação a um exame,

entrevista para um emprego ou viagem deférias iminente, ou até mesmo a

preocupaçãoquanto a acordar cedo o bastante.

Insônia breveInsônia breve

• (2-3 semanas) causada por eventos

estressantes de gravidade ou

duração maiores que aqueles

associados à insônia transitória.

Insônia crônicaInsônia crônica• (muitas semanas) insônia em

indivíduos de sono potencialmente normal cujo sono é

significativamente alterado por condições médicas, psiquiátricas, do

ritmo circadiano ou outras condições que desorganizam ou

limitam o sono e acarretam, portanto uma queixa de insônia.

Quanto a causaQuanto a causa

• Insônia secundária a alguma

condição física;

• Insônia secundária a algum

distúrbio psiquiátrico;

Quanto a causaQuanto a causa• Insônia transitória em pacientes

que normalmente dormem bem, secundária a algum estresse ou à alteração do ritmo diurno;

• Insônia crônica sem uma síndrome psiquiátrica definida associada.

Quanto a causaQuanto a causa

• Insônia como efeito colateral de medicamentos:– β-Bloqueadores;– ATC;– Corticóides;– Hormônios da tireóide;– IMAO– Anticoncepcionais orais;– Bloqueadores dos canais de Ca2+;– Alguns descongestionantes nasais;– α-Metildopa;– Diuréticos tiazídicos;– Broncodilatadores.

TratamentosTratamentos• Tratamento não-farmacológico• Farmacoterapia

– Benzodiazepínicos;– Zolpidem– Zaleplon– Zopiclona– Anti-histamínico

BenzodiazepínicosBenzodiazepínicosBenzodiazepínicosBenzodiazepínicos

Escolha do Escolha do benzodiazepínicobenzodiazepínico

• Dificuldade para dormir

– t1/2 curto

• Despertar cedo

– t1/2 longo

ZolpidemZolpidemZolpidemZolpidem

Lioram®Lioram®Stilnox ®Stilnox ®

Usos:Usos:

• Em casos de pacientes intolerantes

ou não responsivos aos

benzodiazepínicos.

• Alimentos ↓ biodisponibilidade ;

• t1/2 de 1,5 a 3,2 horas;

• Metabolizado pela CYP3A4;

• Interação com o receptor GABA

facilitando a transmissão

gabaérgica.

• 4-6% dos pacientes param o

tratamento por causa dos efeitos

colaterais;

• (1-10%) Cefaléia, sonolência,

tonturas, ataxia,diminuição dos

reflexos, náuseas, diarréia e

mialgia;

• Duração do tratamento não deve

ultrapassar 4 semanas;

• Pode causar dependência após uso

prolongado;

• Evitar o consumo de álcool;

Tratamento não Tratamento não farmacológicofarmacológico

Higiene do sonoHigiene do sono

• Estabelecer um horário regular de

incluindo idealmente um despertar

matinal que não varie mais de uma

em diferentes dias da semana;

• Manter um estado de boa aptidão

aeróbica por meio de exercícios

regulares

(mas não a pelo menos de 3 horas do

início do sono).

• Não usar cafeína ou álcool em

excesso;

• Não tirar cochilos na parte da

tarde;

• Assegurar um quarto tranqüilo,

escuro e

fresco;

• Dar um tempo para tranqüilizar-se à

noite antes de ir dormir. Pare de

trabalhar 30 minutos antes de deitar-

Ocupe-se de uma atividade de baixo

nível

de estresse, como ler ou ouvir música;

• Considerar um lanche rico em

triptofano

(leite, biscoitos, banana) antes de

dormir;

Higiene do sonoHigiene do sono• Usar o quarto para dormir e fazer

mas não para rever ou pensar nos

problemas do dia. Se não adormecer em

30 minutos, levante-se e vá ler ou

complete uma tarefa, voltando para a

cama depois que o sono retornar.

Tratamento daTratamento daObesidadeObesidade

Obesidade“Condição de

acúmulo anormal ou excessivo de

gordura no tecido adiposo, numa extensão

emque a saúde

pode ser prejudicada”.

(GARROW, 1988)

Cálculo da obesidade através do IMC

Obesidade andróide x Obesidade andróide x Obesidade ginecóideObesidade ginecóide

CatecolaminérgicoCatecolaminérgicoCatecolaminérgicoCatecolaminérgico

AnfepramonaAnfepramonaHipofagin®, Inibex®, Obesil®Hipofagin®, Inibex®, Obesil®

FenproporexFenproporexDesobesi M®, Inobesin®, Lipomax Desobesi M®, Inobesin®, Lipomax

AP®AP®

MazindolMazindol

FarmacocinéticaFarmacocinética• Biotransformação hepática –

metabólito ativo anfetamina (fenproporex)

– t1/2: derivados anfetaminícos: 2-6 horas mazindol: 10 horas

• ↑ Lipossolubilidade

Interações Interações MedicamentosasMedicamentosas

• Crises hipertensivas– IMAO (moclobemida, tranilcipromina,

selegilina)– Descongestionantes, antitussígenos e

antialérgicos• Transtorno psicótico e depressão

– Drogas ilícitas e álcool• Aumenta a excreção (↓ o efeito)

– Vitamina C• Alteração da biodisponibilidade do fármaco

– Fármacos metabolizados pelo citocromo P450

Contra-indicaçãoContra-indicação• Glaucoma• Hipertireoidismo,• Hipertensão arterial,• Ateriosclerose• Historia de abuso de drogas ou álcool• Estado de agitação• Gravidez,• Lactação,• Crianças, jovens menores de 18 anos e

idosos maiores de 65 anos.

Catecolaminérgico e Catecolaminérgico e serotoninérgicoserotoninérgico

SibutraminaSibutraminaReductil®Reductil®Plenty®Plenty®

• Absorvido rapidamente pelo TGI

• Biotransformação hepática – 2

metabólitos ativos

• ↑ ligação a proteínas plasmáticas

• t1/2: 1,1 hora para sibutramina e

de 14-16 horas para os metabólitos

• Excreção renal

• IMAOs, agentes serotoninérgicos, agentes antienxaqueca

– Síndrome serotoninérgica

• Descongestionante nasal, antitussígeno, antialégico

– ↑ PA e ↑ FC

• Farmacos que inibem o citocromo P450

– Risco de toxicidade

Contra-indicaçãoContra-indicação• Pacientes em tratamento com IMAOs,• Glaucoma,• Hipotireoidismo não tratado,• Convulsão,• Hipertensão arterial,• Doença coronariana, ICC, arritmia, infarto,• Gravidez,• Lactação,• Hipertensão Pulmonar,• Crianças, jovens menores de 18 anos e

idosos maiores de 65 anos.

Antagonista Antagonista CanabinóideCanabinóideAntagonista Antagonista CanabinóideCanabinóide

RimonabantRimonabantAcomplia®Acomplia®

Interação Interação MedicamentosaMedicamentosa

• Inibidores de CYP3A4 (cetoconazol)

– ↑ concentração plasmática do rimonabant

• Indutores de CYP3A4 (rifampicina, fenitoína)

– ↓ concentração plasmática do rimonabant

Contra-IndicaçãoContra-Indicação• Histórico de problemas renais

• Histórico de problemas psiquiátricos sérios como depressão profunda

• Histórico de problemas cardiovascular ( enfarte do miocárdio, derrames, etc.) em menos de 6 meses

• Lactação

• Gravidez

Medicamentos que Medicamentos que afetam a absorçãoafetam a absorçãoMedicamentos que Medicamentos que afetam a absorçãoafetam a absorção

OrlistatOrlistatXenical®Xenical®

• Absorção sistêmica insignificante

• Biotransformado no TGI – 2

metabólitos

• Eliminado pelas fezes

• Pravastatina

– Aumenta a concentração plasmática

• Vitaminas lipossolúveis

– Reduz a absorção

Contra-indicaçãoContra-indicação

• Gravidez

• Lactação

• Síndrome de má absorção

• Indivíduos menores de 12 anos

Art. 47 da Portaria N Art. 47 da Portaria N 344/98344/98

"ficam proibidas a prescrição e o aviamento de

fórmulas contendo associaçãomedicamentosa de substâncias anorexígenas

constantes das listas deste RegulamentoTécnico e de suas atualizações, quandoassociadas entre si ou com ansiolíticos,

diuréticos, hormônios ou extratos hormonaise laxantes, bem como quaisquer outrassubstâncias com ação medicamentosa";

item 1 da Resolução Nº item 1 da Resolução Nº 1477/97 do CFM1477/97 do CFM

“veda aos médicos a prescrição simultânea

de drogas do tipo anfetaminas com um oumais dos seguintes fármacos:

benzodiazepínicos, diuréticos, hormôniosou extratos hormonais e laxantes, com

finalidade de tratamento da obesidade ouemagrecimento”

item 2 da Resolução Nº item 2 da Resolução Nº 1477/97 do CFM1477/97 do CFM

recomenda aos médicos que, no tratamento

da obesidade ou emagrecimento,restrinjam o uso de substâncias tipoanfetaminas, como monodrogas, aos

casosabsolutamente indicados e seguindorígidos critérios técnico-científicos;

ColaboradorColaborador

Prof. Dr. Edmar MiyoshiUniversidade Estadual de Ponta

Grossa (UEPG)

Referências Referências BibliográficasBibliográficas

• ABRAMS, A.C. Farmacoterapia clínica. 7 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. 1045p.

• BRUNTON, L.L.; LAZO, J.S.; PARKER, K.L. Goodman & Gilman: as bases farmacológicas da terapêutica. 11 ed. Rio de Janeiro: McGraw Hill, 2006.1821 p.

• CRAIG, C.R.; STITZEL, R.E. Farmacologia moderna com aplicações clínicas. 6ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005. 815 p.

• KODA-KIMBLE, M.A.; YOUNG, L.Y.; KRADJAN, W.A.; GUGLIELMO. Manual de terapêutica aplicada. 7 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005.

• MARANGELL, L.B.; SILVER, J.M.; MARTINEZ, J.M.; YUDOFSKY, S.C. Psicofarmacologia. 1 ed. Porto Alegre: Artmed, 2004, 220p.

Referências Referências BibliográficasBibliográficas

• OLIVEIRA, I.R. de; SENA, E.P. de. Manual de psicofarmacologia clínica. 2 ed.Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. 329p.

• PRADO, F.C.; RAMOS, J.A.; VALLE, J.R. Atualização terapêutica: manual prático de diagnóstico e tratamento. 21 ed. São Paulo: Artes Médica, 2003.1760 p.

• RANG, H.P.; DALE, M.M.; RITTER, J.M.; MOORE, P.K. Farmacologia. 5 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004. 904 p.

• SCHATZBERG, A.F.; NEMEROFF, C.B. Fundamentos de psicofarmacologia clínica. 1 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002. 543p.

• SILVA, P. Farmacologia. 6.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002

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