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Universidade Federal de São João del-Rei Coordenadoria do Curso de Química
ESTUDO TEÓRICO DA NISOLDIPINA
Daiana Margarida Freitas Nascimento
São João del-Rei – 2016
ESTUDO TEÓRICO DA NISOLDIPINA
Monografia de Trabalho de Conclusão de Curso, apresentado no segundo semestre do ano de 2016 ao Curso de Química, Grau Acadêmico Bacharelado, da Universidade Federal de São João del-Rei, como requisito parcial para obtenção do título Bacharel em Química. Autor: Daiana Margarida Freitas Nascimento Docente Orientador: Clebio Soares Nascimento Jr. Modalidade do Trabalho: Projeto de Pesquisa
São João del-Rei – 2016
RESUMO
Nisoldipina (NSDP) é um fármaco muito utilizado na medicina no tratamento de
doenças cardiovasculares como a hipertensão, insuficiência cardíaca, congestiva e angina
do peito. A NSDP possui a característica de bloquear a entrada de cálcio (Ca2+) nas células
musculares lisas e esse fato diminui a pressão arterial devido ao relaxamento da
musculatura lisa. Devido à carência de estudos teóricos relacionados sobre o assunto, o
objetivo do presente estudo foi realizar uma investigação teórica da NSDP visando obter
propriedades estruturais, eletrônicas e vibracionais utilizando as metodologias semi-empírica
(SE/PM3) e a Teoria do Funcional da Densidade (DFT/B3LYP/6-31G(d,p)). Da análise
conformacional, via método SE/PM3, foram obtidas 39 conformações no estado gasoso e
isoladas. Dessas, foram selecionadas as oito que apresentaram menor energia, onde foi
utilizado a comparação entre as energias eletrônicas relativas dos confôrmeros como critério
de seleção. Posteriormente, os oito confôrmeros previamente selecionados na análise
conformacional, tiveram uma otimização de suas geometrias e energias via DFT/B3LYP/6-
31G(d, p), para seleção da conformação mais estável na forma gasosa e isolada. Essa, foi
utilizada como molécula base para a obtenção do PCM, mapa eletrostático e espectro
vibracional teórico. Após essa etapa, fez-se uma análise onde foi considerado como o efeito
do solvente implícito (PCM) implicaria em uma mudança na estabilidade da conformação da
NSDP gasosa, utilizando novamente a metodologia DFT/B3LYP/6-31G(d, p). Foi possível
mostrar, por meio dos valores de energias eletrônicas relativas, uma tendência da NSPD em
apresentar energias de solvatação mais favoráveis (mais negativas) em solventes polares
do que em solventes pouco polares. O mapa de potencial eletrostático obtido por meio de
cálculos DFT/B3LYP/6-31G(d, p), forneceu bons resultados relacionados à distribuição de
cargas na molécula gasosa, sendo verificadas regiões que concentram grande densidade de
cargas negativas (grupo nitro (NO2) e carbonilas (C=O) dos ésteres) e regiões de grande
densidade de carga positiva (ligação N-H do anel 1,4-diidropiridina) na molécula. O espectro
vibracional teórico na fase gasosa obtido por DFT/B3LYP/6-31G(d, p) se mostrou
satisfatório, uma vez que todos os modos vibracionais característicos de grupos importantes
presentes na NSDP foram identificados e estão muito próximos dos resultados
experimentais da literatura obtidos na fase sólida. Finalmente, conseguimos com esse
trabalho obter resultados inéditos relacionados as propriedades estruturais, eletrônicas e
vibracionais no nível molecular para a NSDP.
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO ................................................................................................................... 1
2. OBJETIVOS ....................................................................................................................... 5
2.1. Objetivos Específicos ................................................................................................... 5
3. DESENVOLVIMENTO METODOLÓGICO E RESULTADOS E DISCUSSÕES ................. 6
3.1. Análise conformacional ................................................................................................ 6
3.2. Seleção da conformação mais estável via cálculos DFT ....................................... 9
3.3. Análise do efeito do solvente na estrutura e estabilidade da NSDP ................. 14
3.4. Mapa de potencial eletrostático molecular .................................................. 18
3.5. Análise e obtenção do espectro de infravermelho para a NSDP ............ 20
4. CONCLUSÕES E CONSIDERAÇÕES FINAIS ................................................................ 23
5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................................ 24
1. INTRODUÇÃO O elemento cálcio (Ca) é um dos íons metálicos mais abundantes do corpo humano,
compreendendo mais de 90% em ossos e dentes, como o fosfato de cálcio cristalino
presente no mineral hidroxiapatita, e uma pequena parcela na forma solúvel de íon cálcio
(Ca2+), que é fundamental em diversos processos, como a excitação-contração muscular,
crescimento e locomoção celular, coagulação sanguínea, comunicação intercelular dentre
outros.1
A variação da concentração de cálcio no meio celular é fundamental para desencadear
os processos de relaxamento e contração da musculatura liso vascular. O transporte para o
meio intracelular, no sistema cardiovascular, ocorre por meio de canais transportadores de
cálcio específicos.1 Nesse processo surgem os bloqueadores ou antagonistas do canal de
cálcio, que são um grupo de moléculas que tem a finalidade de impedir o fluxo de cálcio na
célula por meio do canal voltagem dependente (tipo-L)a, ligando-se seletivamente à unidade
α1 de sua estrutura proteica. Essa propriedade confere aos antagonistas características
anti-hipertensivas, pois a redução dos níveis de Ca2+ nas células musculares lisas favorece
a diminuição da resistência vascular periférica, devido à vasodilatação causada pelo
relaxamento da musculatura lisa.2
Os antagonistas do canal de cálcio exibem características únicas, mas todos têm
como ação final a redução da pressão arterial. De acordo com a natureza química e o efeito
farmacodinâmico observado, os antagonistas são divididos em três classes: as
benzotiazepinas, as fenilalquilaminas e as diidropiridinas.3
As diidropiridinas surgiram em 1882, quando o químico alemão Arthur Rudolf Hantzsch
(1857 – 1935) obteve sucesso na formação de um núcleo diidropiridínico simétrico e
totalmente substituído por meio de uma reação tricomponente, obtendo como resultado uma
1,4 diidropiridina.4 A maioria das diidropiridinas conhecidas possuem a estrutura tipo 1,2-
diidro e 1,4- diidro. Esse fato decorre devido às 1,2 e 1,4-diidropiridinas possuírem mais
carbonos de hibridização sp2, o que confere uma maior estabilidade à molécula.4
O grupo das 1,4-diidropiridinas apresenta destaque na terapêutica da hipertensão
primária, e, de acordo com a natureza e a posição dos substituintes do anel 1,4-
diidropiridina, os diferentes representantes dessa classe irão possuir atividades antagonistas
distintas.5
a Canal de voltagem dependente (tipo-L): O íon cálcio (Ca2+) penetra no citoplasma celular por meio de diferentes canais transportadores. No sistema cardiovascular um dos dois canais transportadores mais importantes é o canal de voltagem dependente (dependente de estímulo elétrico). Há pelo menos seis tipos de canais voltagem dependente em vários tecidos do organismo. No sistema cardiovascular são encontrados apenas dois: canal tipo L e o tipo T. O canal tipo L é caracterizado pela longa ação da corrente elétrica produzida pela entrada de Ca2+ para dentro da célula. A estrutura proteica do canal tipo-L é composta de várias subunidades: alfa1, alfa2, beta e gama. Todos os antagonistas de canais de cálcio ligam-se à subunidade alfa1.
1
Monografia de TCC – Química – Bacharelado – UFSJ - 2016
De acordo com a farmacocinética, as 1,4-diidropiridinas são divididas em primeira,
segunda e terceira geração. As de primeira geração, tendo como protótipo a Nifedipina
(Figura 1a), foram as primeiras a serem introduzidas no mercado, com rápida absorção,
tempos de meia-vida curtos e efeito hipotensor após 15 minutos de administração da droga.
Visando melhorar a eficácia dos medicamentos, a indústria farmacêutica investiu nas 1,4-
diidropiridinas de segunda e terceira geração, buscando uma absorção mais lenta, meia-
vida prolongada e redução de efeitos colaterais.6,7
Dentre os fármacos de segunda geração pertencentes à classe das 1,4-diidropiridinas,
destaca-se a Nisoldipina (NSDP) (Figura 1b), que é um bloqueador do canal de cálcio
eficaz no tratamento de doenças cardiovasculares como a hipertensão, insuficiência
cardíaca congestiva e angina do peito.8
(a) (b)
Figura 1. Estruturas químicas da (a) Nifedipina e (b) Nisoldipina.
Em contraste com outras drogas antagonistas já conhecidas, a NSDP apresenta alto
efeito seletivo cardiovascular, sendo de quatro a dez vezes mais eficaz no tratamento de
hipertensão que a Nifedipina.9,10
Quimicamente, a NSDP pode ser sintetizada pela reação de ciclocondensação de
Michael.11 O fármaco apresenta-se como um pó amarelo de estrutura cristalina monoclínica,
classificado como droga do tipo II pelo sistema de classificação biofarmacêutico, devido à
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Monografia de TCC – Química – Bacharelado – UFSJ - 2016
pouca solubilidade em água (5,77 × 10-3 g/L) e maior solubilidade em solventes orgânicos
tais como álcool e dimetilsulfóxido (DMSO).12-13
Devido à presença de um carbono quiral em sua estrutura química, a NSDP apresenta
formas opticamente ativas (enantiômeros) e formulações da droga são descritas como
racematos. Os enantiômeros diferem entre si com relação à atividade farmacológica e às
propriedades farmacocinéticas. A atividade anti-hipertensiva, por exemplo, do enantiômero
(+)-NSDP mostrou ser 20 vezes maior que a do (-)-NSDP em ratos, e a biodisponibilidade
em humanos é comprovadamente 6,3 vezes maior que a do (-)-NSDP.8,14
A NSDP em solução é rapidamente (Tmáx= 25-46 min) e quase completamente (87%)
absorvida pelo trato gastrointestinal, onde a absorção aumenta no cólon devido essa região
apresentar menor concentração de enzimas que degrada a droga.8 Logo, em administrações
orais da droga, a biodisponibilidade é baixa (3,9- 8,4%) em razão da alta eliminação pelo
metabolismo pré-sistêmico e, possivelmente, devido a sua baixa solubilidade em água. Além
disso, a NSDP tem uma elevada tendência a se ligar nas proteínas, e devido a isso, a
concentração da droga não ligada no plasma é baixa, falhando, portanto, no alcance
requerido para a concentração terapêutica.15
Várias estratégias têm sido descritas na literatura10,16 na tentativa de aumentar a
biodisponibilidade da droga no organismo, tendo como principal foco o melhoramento da
solubilidade e da absorção da mesma no trato gastrointestinal, como redução do tamanho
da partícula (nanoencapsulação15, formulações na forma de nanoaerosol17), comprimidos de
liberação prolongada, comprimidos sublinguais18, formação de sais, solubilização da droga
em solvente, complexação (formação de complexos de inclusão com ciclodextrinas19), co-
solvente e diferentes métodos de dispersão sólida. Trabalhos recentes na literatura12
experimental citam que a dispersão em fase sólida está se tornando outra técnica bastante
promissora, no que diz respeito ao aumento da solubilidade e da biodisponibilidade de
drogas pouco solúveis em água.
Importante ressaltar que todas as técnicas citadas acima e métodos de caracterização
da NSDP devem ser ausentes de luz, pois esse fármaco apresenta como desvantagem a
fotossensibilidade, perdendo completamente sua atividade em cerca de 30 minutos de
exposição. A fotodegradação envolve a oxidação do anel 1,4-diidropiridina e redução do
grupo nitro para nitroso. Os produtos dessa degradação vão depender do tipo de luz
irradiada. A exposição à luz ultravioleta (UV) tem como produto final a nitrofenilpiridina, já a
exposição à luz visível resulta na nitrosofenilpiridina (Figura 2).8,12
3
Monografia de TCC – Química – Bacharelado – UFSJ - 2016
Figura 2. Produtos de fotodegradação da NSDP.
Recentemente, têm surgido na literatura experimental, trabalhos envolvendo a NSDP
direcionados, principalmente, ao aumento de sua solubilidade e consequentemente, sua
biodisponibilidade no organismo utilizando diferentes métodos. Em 2015, Yang e
colaboradores12 propuseram o aumento do grau de dissolução da NSDP pela sua
impregnação em sílica ativa utilizando dióxido de carbono (CO2) supercrítico. Essa técnica é
amplamente usada na preparação de dispersões sólidas e a vantagem de sua utilização é a
prevenção na formação de produtos indesejáveis de fotodegradação da NSDP. Como
conclusão os autores mostraram que a estratégia empregada se mostrou adequada para
aumentar a velocidade de dissolução e estabilidade da formulação NSDP/sílica ativa, não
necessitando da utilização de solventes tóxicos para essa preparação.
Em trabalho bastante recente, de 2016, Fu e colaboradores20 desenvolveram uma
dispersão sólida de NSDP usando o método de extrusão por fusão a quente, para aumentar
o grau de dissolução da droga in vitro e o grau de absorção in vivo de formulações
comerciais da droga disponível em comprimidos de Nierxin. A preparação foi realizada
utilizando o polímero Kollidon VA64 na proporção de 1:10 e o estado amorfo foi confirmado
e caracterizado por difratometria de raios-x (DRX), calorimetria exploratória diferencial
(DSC) e espectroscopia no infravermelho com transformada de Fourier (FT-IR). Como
conclusão, os autores identificaram uma farmacocinética bioequivalente aos comprimidos de
Nierxin, sendo esta, portanto, uma proposta promissora em termos de aplicação.
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Vários estudos envolvendo a nisoldipina, tais como separação enantiomérica8,14, bem
como estudos de fotodegradação21,22 e aumento da biodisponibilidade12,15-17 já foram
relatados na literatura utilizando diversos métodos como, HPLC, voltametria, polarografia,
TLC, CG e UV-Vis. Entretanto, percebe-se uma carência na literatura de estudos teóricos
relacionados à NSDP, os quais poderiam ajudar a otimizar as pesquisas experimentais
relacionadas ao tema. Esse foi justamente o estímulo para a elaboração do presente
trabalho.
2. OBJETIVOS Tendo em vista a importância farmacológica da nisoldipina e a carência de relatos
sobre o assunto no que tange a estudos teóricos, o principal objetivo deste projeto de
Trabalho de Conclusão de Curso foi realizar uma investigação teórica visando obter
propriedades estruturais, energéticas, eletrônicas e vibracionais da NSDP.
2.1. Objetivos Específicos Os objetivos específicos deste projeto foram realizar: i) Análise conformacional da
NSDP por meio de método semi-empírico PM3; ii) Obtenção da estrutura química mais
estável na fase gasosa, por meio da Teoria do Funcional de Densidade (DFT) com o
funcional B3LYP e 6-31G(d,p) como funções de base; iii) Avaliação do efeito de alguns
solventes por meio do método implícito de solvatação (PCM) via cálculos DFT/B3LYP/6-
31G(d,p); iv) Obtenção do mapa eletrostático da NSDP gasosa via DFT/B3LYP/6-31G(d,p);
v) Obtenção do espectro de Infravermelho teórico para a NSDP gasosa via DFT/B3LYP/6-
31G(d,p).
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3. DESENVOLVIMENTO METODOLÓGIO, RESULTADOS E DISCUSSÃO
3.1. Análise Conformacional A química dos compostos de carbono é especialmente fascinante devido a
propriedade única destes átomos formarem ligações covalentes entre si e apresentar uma
variedade infinita de combinações. As rotações em torno de ligações simples causam
arranjos espaciais diferentes que alteram a energia potencial da molécula, levando a
conformações distintas. O estudo dessas rotações, relacionados aos ângulos de torção
entre os átomos ou ângulos diedros, em função da energia potencial das respectivas
conformações é denominado de análise conformacional.23
Correntemente, a maioria das conformações são instáveis por não estarem localizadas
nos mínimos de energia de uma superfície de energia potencial (SEP). As conformações
estáveis são denominadas de confôrmeros, rotâmeros ou ainda isômeros conformacionais,
e normalmente se interconvertem rapidamente em temperatura ambiente, devido à baixa
restrição de rotação, consequentemente, não podendo ser isolados.24
A investigação de propriedades conformacionais é uma área da química fundamental
muito importante. A conformação de uma molécula tem efeito crucial sobre a reatividade e
estereoquímica de uma variedade de reações e sobre suas propriedades físico-químicas e
biológicas.25,26
Metodologias de cálculo semi-empíricas são altamente utilizadas no que diz respeito à
geometria de moléculas, além de fornecer bons resultados para calores de formação,
momentos de dipolo e energias de ionização. Esses métodos são denominados semi-
empíricos devido à natureza de seu formalismo conter informações fundamentadas na teoria
ab initio (método de Hartree-Fock) e outra parte ser empiricamente determinada por meio de
parametrizações.27
A parametrização visa reduzir o esforço computacional relacionado à memória e ao
tempo de execução dos cálculos por meio da eliminação e da simplificação de algumas
integrais. Nesse sentido, a exatidão de qualquer método semi-empírico é limitada à
qualidade do procedimento de ajuste de parâmetros, que é realizado de forma a se
reproduzir propriedades químicas experimentais importantes ou dados de cálculos teóricos
de mais alto nível de teoria.28 O método semi-empírico PM3 (Parametric Method 3) tem sido
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um dos métodos mais populares, que fornece bons resultados de geometrias,
especialmente para moléculas orgânicas.29
Após a obtenção da geometria de partida para a NSDP, no estado gasoso e em 3D,
utilizando o programa ChemDraw3D Ultra 8.0®, com otimização prévia de sua geometria,
apenas para ajuste de ângulos e distâncias de ligação naturais via mecânica molecular
(MM) com o campo de força MM2, a NSDP foi submetida ao programa HyperChem 8.0®
para realização da análise conformacional via cálculos semi-empíricos PM3 (SE/PM3). O
objetivo da análise conformacional é localizar pontos de mínimo na superfície de energia
potencial e gerar a estrutura tridimensional correspondente.30
Para o procedimento de análise conformacional escolheu-se criteriosamente alguns
ângulos diedros importantes da NSDP, observando regiões na molécula com possíveis
rotações livres. Os ângulos torcionais selecionados podem ser identificados na Figura 3.
CO
C
O
NH
O
O
NO2
H
H
θ
CC
OC
O
NH
O
O
NO2
H
Φ
C
C
CO
C
O
NH
O
O
NO2
H
δ
CC
CO
C
O
NH
O
O
NO2
H
ρ
O
O
NH
C
O
OC
NO2
Hπ
Figura 3. Ângulos diedros escolhidos para a análise conformacional via cálculos SE/PM3. θ:
C(12)-O(14)-C(22)-H(44); Φ: O(14)-C(22)-C(23)-H(46); δ: C(22)-C(23)-C(24)-H(47); ρ: C(22)-
C(23)-C(25)-H(51) e π: C(10)-O(11)-C(21)-H(43).
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Conformação 5 Conformação 6
Conformação 7 Conformação 8
Conformação 2
Conformação 3 Conformação 4
Conformação 1
A análise conformacional realizada via SE/PM3 gerou 39 conformações com energias
distintas. A Figura 4 mostra as oito conformações obtidas da análise conformacional que
apresentaram a menor energia eletrônica, utilizando a comparação direta entre as energias
eletrônicas dos confôrmeros como critério energético. Os confôrmeros obtidos apresentaram
geometrias muito similares, acarretando em uma pequena diferença de energia entre cada
confôrmero Tabela 1.
Figura 4. Confôrmeros mais estáveis selecionados da análise conformacional via
cálculos SE/PM3.
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Tabela 1. Energias Eletrônicas Relativas das oito conformações apresentadas para a NSDP
em fase gasosa obtidos no nível SE/PM3.
Conformações ∆E (kcal/mol)
Conf.1 0
Conf.2 0,5
Conf3 0,7
Conf.4 1,0
Conf.5 1,0
Conf.6 1,1
Conf.7 1,2
Conf.8 1,2
Analisando a Tabela 1, verifica-se a existência de quatro conformações
energeticamente degeneradas, entre os confôrmeros 4 e 5 e os confôrmeros 7 e 8,
apresentando, portanto, o mesmo valor de energia eletrônica.
Devido à natureza do método semi-empírico, não é possível dizer qual dessas oito
conformações será a conformação mais estável para a NSDP, ou seja, a conformação de
mais baixa energia eletrônica. Dessa forma, para obter a conformação mais estável para a
NSDP, na próxima etapa do presente trabalho, foi realizado um procedimento de seleção
conformacional utilizando uma teoria de cálculo mais sofisticada, a DFT, onde foi utilizado
apenas os oito confôrmeros mais estáveis que foram selecionados pela análise
conformacional anterior.
3.2. Seleção da conformação mais estável via cálculos DFT A Teoria do Funcional da Densidade (DFT- Density Functional Theory) surgiu em
meados da década de 60 como uma alternativa aos tradicionais métodos ab initio e semi-
empíricos no estudo de propriedades de sistemas moleculares. Desde então, a DFT tem
sido considerada o método de cálculo mais popular e versátil dentro da química
computacional, sendo utilizada na obtenção de estruturas, propriedades termodinâmicas,
cinéticas, mecânicas e eletrônicas, principalmente de moléculas no estado fundamental,
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descrevendo com precisão sólidos, sistemas orgânicos, inorgânicos, metálicos e
semicondutores.31
Em seu formalismo, diferentemente dos métodos ab initio, a função de onda ψ é
substituída pela densidade eletrônica ρ(r), a qual é capaz de fornecer toda informação sobre
o sistema, o que, em princípio, era obtido somente da função de onda de muitos elétrons
ψ (r1, ..., rn). Dessa forma, todas as observáveis físicas, como a energia E, são
determinadas por E[ρ(r)], sendo, portanto, funcionais da densidade.
Na DFT, não importa o quão grande uma molécula seja; a densidade eletrônica ρ(r)
permanece sendo uma função de três variáveis (x, y e z), enquanto que nos métodos ab
initio a complexidade da função de onda ψ aumenta com o número de elétrons.32 Desta
forma, a DFT consegue tratar implicitamente a correlação eletrônica e transforma um
problema de muitos corpos em vários problemas de um corpo apenas, o que reduz
sensivelmente o custo computacional.
O funcional híbrido de troca e correlação B3LYP tem sido o funcional de densidade
mais usado em cálculos de estrutura eletrônica. A chave do grande sucesso do B3LYP
reside no seu excelente desempenho quando aplicado a uma enorme variedade de
sistemas, especialmente moléculas orgânicas, fornecendo em alguns casos, melhores
resultados que métodos pós-Hartree-Fock, como MP2.
Diante disso, nessa etapa do trabalho, referente ao processo de seleção da
conformação mais estável para a NSDP, utilizou-se o funcional B3LYP, com um conjunto de
funções de base 6-31G(d, p). Os cálculos de otimização de geometria foram realizados na
fase gasosa com o pacote computacional Gaussian 2009.33
A Figura 5 mostra um diagrama de energia potencial, contendo as energias
eletrônicas relativas referentes às oito conformações, no estado gasoso, previamente
selecionadas da análise conformacional, que foram, todas elas, otimizadas no nível
B3LYP/6-31G(d, p).
É possível verificar pela Figura 5 e Figura 6, que após a otimização das geometrias e
energias via DFT, as conformações 4 e 5 e as conformações 7 e 8 que eram degeneradas
na etapa anterior via SE/PM3, perderam a degenerescência. As conformações 6 e 7,
otimizadas por DFT, estão degeneradas e possuem geometrias muito similares. Além disso,
essas conformações apresentaram a menor energia eletrônica, sendo, portanto, as
conformações mais estáveis que a NSDP pode apresentar com relação as demais.
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Conf.1 Conf.2 Conf.3 Conf.4 Conf.5 Conf.6 Conf.7 Conf.8
0
1
2
3
4
5
6
3,08
2,153,
38
2,0
5,76
2,15En
ergi
apot
encia
l (kc
al/m
ol)
Conformaçoes
Figura 5: Diagrama de Energia Potencial contendo as barreiras energéticas (energias
eletrônicas relativas) obtidas para os distintos confôrmeros da NSDP via cálculos DFT/
B3LYP/6-31G(d, p).
Sendo assim, a partir das conformações que apresentaram mínimos de energia
eletrônica, é possível estimar as energias relativas de barreira energética, ou seja, estimar o
quanto uma conformação é menos estável quando comparado com as conformações mais
estáveis. Em outras palavras, as barreiras de interconversão conformacional entre os
confôrmeros.
Dessa análise, vemos que a conformação mais energética, portanto, a menos estável,
é a Conf.2 com uma barreira energética de 5,78 kcal/mol em relação as conformações mais
estáveis 6 e 7, seguida da Conf.4, com 3,38 kcal/mol, Conf.8 com 3,08 kcal/mol e as Conf.1
e Conf.5 são energeticamente iguais, com barreira de 2,15 kcal/mol cada uma.
Diante desses resultados, e visto a grande similaridade das Conf.6 e Conf.7, para a
continuidade do trabalho, escolheu-se a Conf.6 como a conformação mais estável para a
NSDP, e, portanto, todas as análises subsequentes deste trabalho foram realizadas tendo
essa geometria como ponto de partida. A geometria otimizada da Conf.6 ampliada é
mostrada na Figura 7 com a respectiva numeração de seus átomos.
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Conformação 1 Conformação 2
Conformação 3 Conformação 4
Conformação 5 Conformação 6
Conformação 7 Conformação 8
Figura 6. Confôrmeros, no estado gasoso e de menor energia eletrônica selecionados
previamente da análise conformacional via SE/PM3 com suas geometrias e energias
otimizados via cálculos DFT/ B3LYP/6-31G(d, p).
12
Monografia de TCC – Química – Bacharelado – UFSJ - 2016
,
Figura 7. Geometria otimizada para a NSDP gasosa no nível DFT B3LYP/6-31G(d, p).
Os ângulos diedros relacionados a torções importantes nas ligações simples foram
determinados e encontram-se discriminados na Tabela 2.
Tabela 2. Ângulos diedros da NSDP em fase gasosa obtidos no nível DFT B3LYP/6-
31G(d,p).
Analisando a geometria otimizada da NSDP (Figura 7), é possível verificar a coerência
do resultado obtido explorando os dados estruturais da Tabela 2. O primeiro ponto a se
destacar é o fato dos grupos alquila estarem arranjados espacialmente de forma a minimizar
efeitos repulsivos, estando mais distantes de grupos ligados à extremidade carbono-
carbono, como os grupos metil no anel 1,4-diidropiridina. Além disso, nota-se uma harmonia
Diedros Ângulos (graus)
C12-O14-C22-C23 -104,06
O14-C22-C23-C25 -173,53
O14-C22-C23-C24 62,47
C9-C2-C1-C12 3,98
C8-C4-C5-C10 -1,99
C2-C1-C12-O13 7,71
C1-C12-O14-C22 -176,16
C5-C10-O11-C21 178,49
13
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na distribuição de cargas da molécula, pois os grupos que concentram grande densidade
eletrônica, os quais causam repulsão eletrônica entre si, encontram-se mais afastados uns
dos outros. Por exemplo, o fato das carbonilas (C=O) estarem mais afastadas umas das
outras e do grupo nitro (NO2), causa uma maior estabilidade à molécula, diminuindo,
consequentemente a energia do sistema.
Outro fator importante a se destacar é o fato dos oxigênios estarem desimpedidos
estericamente, ou seja, estarem mais livres nessa conformação. Esse fato garante que em
uma reação química ou numa interação intermolecular, haverá maior facilidade de grupos se
ligarem nessa região sem impedimento estérico.
Normalmente, o almejo de um químico teórico é obter resultados que reproduzam o
mais próximo possível os dados experimentais relacionados à sua pesquisa. Nesse sentido,
tão logo consigamos, como perspectiva do trabalho, o próximo passo será realizar uma
busca por dados cristalográficos da NSDP, a fim de comparar os ângulos diedros teóricos
com aqueles obtidos experimentalmente.
Tendo em vista que os resultados obtidos foram na fase gasosa, o próximo passo do
trabalho foi avaliar o efeito do solvente na estrutura e na estabilidade da NSDP por meio do
modelo contínuo de solvatação (PCM).
3.3. Análise do efeito do solvente na estrutura e estabilidade da NSDP
A solvatação pode ser definida como o processo no qual moléculas ou íons são
rodeados por uma camada de moléculas de solvente fracamente ligadas. Esta camada de
solvente é o resultado das forças intermoleculares entre o soluto e as moléculas de
solvente.34 A importância de se avaliar o efeito do solvente em determinado sistema reside
no fato de que a maioria dos processos químicos ocorre em solução.
Dentre os métodos teóricos de solvatação podem ser citados: (i) o modelo explícito
de solvatação e (ii) o modelo contínuo ou método de solvatação implícito. No modelo de
solvatação explícita, como o próprio nome diz, as moléculas de solvente são tratadas
explicitamente, ou seja, as moléculas de solvente são colocadas em torno da molécula de
soluto.
14
Monografia de TCC – Química – Bacharelado – UFSJ - 2016
No modelo contínuo35, as inúmeras moléculas do solvente são substituídas por um
contínuo dielétrico que apresenta a mesma constante dielétrica do solvente de interesse.
Uma cavidade é criada em torno da molécula de soluto, e a interação do soluto com o
contínuo dielétrico representa a interação eletrostática soluto-solvente, conforme
representado esquematicamente na Figura 8. Além da interação eletrostática, há outras
contribuições para a energia livre de solvatação que são introduzidas por meio de modelos
simples, como a energia livre de formação de cavidade e as interações de dispersão e
repulsão de troca.
Nesse tipo de modelo de solvatação implícito, o solvente é representado por dipolos
pontuais, onde é considerado que cada molécula do solvente tem um momento de dipolo µ
e a contribuição eletrostática surge da interação deste com a distribuição de carga do soluto.
O soluto, por sua vez, é acomodado em uma cavidade, de forma a garantir a interação do
dielétrico por todos os lados.36
Figura 8. Representação do modelo de solvatação implícito adaptado da referência 36.
Os métodos contínuos de solvatação são mais utilizados principalmente por terem
um custo computacional bem mais baixo do que os métodos de simulação explícitos.
Embora os modelos contínuos não tratem explicitamente as moléculas do solvente, os
resultados apresentados por meio desses métodos tem sido satisfatórios para o cálculo da
energia de solvatação, tanto para solutos neutros, quanto para solutos iônicos.37-40 Dentre os
modelos contínuos de solvatação destaca-se o PCM (Polarizable Continuum Model),
desenvolvido por Tomasi e colaboradores41 na década de 80.
Na seção anterior do trabalho, a energia e a geometria mais estável da NSDP foram
obtidas considerando a molécula na fase gasosa e ausente de qualquer tipo de interação
15
Monografia de TCC – Química – Bacharelado – UFSJ - 2016
com o meio. Nesta etapa, foi utilizada a mesma metodologia, ou seja, DFT, no nível
B3LYP/6-31G(d, p), no entanto, considerando agora a NSDP em meio solvatado. Para esse
estudo, foram escolhidos os seguintes solventes: água, DMSO, etanol, acetonitrila,
clorofórmio e cicloexano.
Os solventes, DMSO, acetonitrila e etanol foram escolhidos pelo fato de alguns
trabalhos na literatura experimental os citarem como solventes. Devido à similaridade
desses no que diz respeito à polaridade de suas ligações, os outros solventes pouco polares
(clorofórmio e cicloexano) foram avaliados para um maior entendimento do comportamento
da NSDP frente esses solventes.
Na Tabela 3 encontram-se as energias eletrônicas relativas de solvatação calculadas
para a NSDP em distintos solventes, bem como suas respectivas constantes dielétricas,
tendo como referencial o solvente que apresentou menor energia, a água.
Tabela 3. Energias eletrônicas relativas (∆E) obtidas para a NSDP em distintos solventes
com suas respectivas constantes dielétricas, nas condições normais de temperatura e
pressão, via cálculos DFT/ B3LYP/6-31G(d, p).
Solventes ΔE (kcal.mol-1) ε (25ºC) Água 0 78,35
DMSO 0,17 46,70
Acetonitrila 0,30 37,50
Etanol 0,53 25
Clorofórmio 3,30 4,72
Cicloexano 6,54 2,01 (20ºC)
De acordo com os resultados obtidos percebe-se que, do solvente água ao etanol, as
energias encontram-se praticamente degeneradas. Dessa forma, não é possível dizer com
exatidão em qual solvente a NSDP é mais estável. Mas é possível inferir uma tendência
maior de estabilidade da NSDP em meios polares do que em meios não polares. Esse fato
pode ser evidenciado ao considerarmos o clorofórmio e o cicloexano como solventes, para
os quais os valores de ∆E são maiores em comparação aos outros solventes, sugerindo
assim, que a NSDP não possui uma boa afinidade por solventes com caráter pouco polar. A
Figura 9 mostra a geometria otimizada da NSDP em solvente com a superfície acessível ao
solvente água.
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Figura 9. Superfície acessível ao solvente água (ε = 78,35) para a geometria otimizada da
NSDP via cálculos DFT/ B3LYP/6-31G(d, p).
Analisando a estrutura química da NSDP, é possível verificar regiões com caráter
polar, onde estão concentrados os grupos nitro (NO2) e as carbonilas (C=O) da ligação
éster, além de regiões mais apolares, como nos grupos alquila (isobutil e metil), nas
proximidades da 1,4-diidropiridina e anel arilo. Dessa forma, podemos sugerir que os
solventes água, DMSO, etanol e acetonitrila apresentam energias de solvatação mais
estáveis para a NSDP devido ao caráter de suas interações intermoleculares, tais como
ligações de hidrogênio, com a mesma ser efetivo.
Por outro lado, o clorofórmio é um solvente pouco polar, apresentando um momento
de dipolo elétrico bem abaixo dos solventes citados acima. Cicloexano por outro lado, é um
solvente apolar, de maneira que o tipo de interação que pode ocorrer é devido a forças
dispersivas de London com regiões mais apolares da NSDP. Dessa forma, com base nos
nossos resultados teóricos, podemos indicar que a interação intermolecular entre a NSDP e
clorofórmio, e NSDP e cicloexano, não é tão efetiva como os solventes de caráter polar
testados, e, portanto, as energias eletrônicas de solvatação obtidas para esses dois
solventes se mostram menos estáveis.
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Importante ressaltar que alguns trabalhos experimentais da literatura já citaram os
solventes etanol15,42 para solubilizar a NSDP, sendo que em alguns trabalhos também já foi
citada a utilização do solvente DMSO43, o que de certa forma corrobora com nossos dados
teóricos.
Finalmente, a metodologia implícita de solvatação PCM forneceu resultados
qualitativos satisfatórios para a estabilidade da NSDP em distintos solventes. Como
perspectiva, resultados mais realistas podem ser obtidos incluindo-se o efeito do solvente
explícito, via dinâmica molecular (DM) ou método de Monte Carlo, no intuito de se ter uma
melhor descrição das interações intermoleculares que são negligenciadas nos métodos
contínuos.
3.4. Mapa de potencial eletrostático molecular
O mapa de potencial eletrostático (MPE) é uma propriedade extremamente útil, pois
é capaz de fornecer a densidade de cargas em uma molécula, fornecendo regiões que
concentram uma alta densidade eletrônica (carga parcial negativa δ-), bem como regiões
cuja a nuvem eletrônica está mais deslocada, apresentando, portanto, carga parcial positiva
δ+. Por meio da análise de MPEs é possível predizer sítios importantes e a direção do
comportamento de uma dada reação, ou a formação de um complexo molecular.44 Por
exemplo, na área de planejamento racional de fármacos, os parâmetros eletrônicos são um
dos principais fatores que governam a interação fármaco-receptor. Neste sentido, o MPE é
considerado um descritor importante para se compreender a contribuição eletrostática de
determinados fármacos para a atividade biológica.
Por definição, o mapa eletrostático é a medida da distribuição de cargas em uma
molécula, ou seja, é uma medida da sua densidade eletrônica. As superfícies
tridimensionais dos MPEs são geradas após a sobreposição na molécula de uma partícula
carregada positivamente que percorre a superfície de contato de van der Waals e ao revelar
uma região de repulsão, representa o potencial positivo, e uma região de atração representa
o potencial negativo.45 Portanto, regiões no mapa de potencial eletrostático que apresentam
tons mais frios (azul, verde) apresentam carga parcial positiva e regiões que apresentam
tons mais quentes (vermelho, amarelo) apresentam cargas parciais negativas.46
Nesta etapa do trabalho, o mapa de potencial eletrostático para a NSDP foi obtido via
cálculo de distribuição de cargas no nível B3LYP/6-31G(d, p) para a molécula gasosa. A
Figura 10 apresenta o mapa eletrostático obtido.
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Figura 10. Mapa de potencial eletrostático, em duas visões, obtido via DFT/ B3LYP/6-
31G(d, p) para a NSDP, na fase gasosa.
Analisando a Figura 10, é possível localizar basicamente três regiões importantes: (i)
regiões com a nuvem eletrônica pouco deslocada daquela região: onde estão localizados os
substituintes alquila (isobutil e metil); (ii) regiões com a nuvem eletrônica muito deslocada
daquela região: como o substituinte amino no anel de 1,4-diidropiridina; e (iii) regiões que
concentram grande densidade eletrônica, onde se encontram as carbonilas C=O e o
substituinte nitro (NO2) no anel.
O nitrogênio da ligação N-H no anel 1,4-diidropiridina é bastante eletronegativo e
devido a isso, ele consegue deslocar o elétron do hidrogênio para mais perto dele, deixando
o átomo hidrogênio ligado a ele com carga parcial positiva e susceptível a um possível
ataque nucleofílico. Por outro lado, grupos que contém ligações duplas, como a ligação C=O
da carbonila, concentram uma alta densidade eletrônica e são susceptíveis a reações que
envolvem eletrófilos, como um hidrogênio ácido, por exemplo.
O substituinte NO2 contém átomos muito eletronegativos. Logo, há uma alta
concentração de densidade eletrônica, o que indica a possibilidade de ocorrência de uma
reação entre um eletrófilo, por exemplo, nessa região.
No que diz respeito à possibilidade de formação de interações intermoleculares entre a
NSDP e outras moléculas, pode-se observar, de acordo com o MPE, que as regiões em
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laranja são aquelas mais susceptíveis para formação, por exemplo, de ligações de
hidrogênio.
3.5. Análise e obtenção do espectro de infravermelho teórico para a NSDP
A espectroscopia vibracional na região do infravermelho é um método de análise
largamente utilizado pelos químicos, especialmente os químicos orgânicos, para identificar
as moléculas por meio de modos vibracionais característicos de seus grupos funcionais.
Seu princípio fundamental consiste na interação da radiação eletromagnética,
principalmente na faixa do infravermelho com as moléculas, resultando em transições de
níveis vibracionais de mais baixa energia para níveis vibracionais de mais alta energia. A
energia na faixa do infravermelho corresponde a faixa que engloba as frequências
vibracionais das ligações.
No equipamento de infravermelho, as transições entre os níveis vibracionais são
visualizadas por meio de bandas presentes no espectro de infravermelho, e para que essas
possam ser verificadas neste, é necessário ocorrer uma variação da magnitude do momento
dipolo da ligação entre os átomos durante as transições entre os níveis vibracionais. Ou
seja, a regra de seleção geral para a visualização de uma vibração molecular é a de que o
momento de dipolo elétrico da molécula se altere quando os átomos forem deslocados em
função dos movimentos vibracionais. A base clássica dessa regra é a geração de um campo
eletromagnético oscilante devido a vibração de um dipolo variável.
De acordo com o modelo matemático do oscilador harmônico, a frequência de
vibração depende da constante de força da ligação e é inversamente proporcional à massa
reduzida dos átomos que formam essa ligação. Logo, a vibração da ligação entre átomos
mais pesados é menor e a banda de absorção irá aparecer em frequências mais baixas no
espectro.
O espectro vibracional na região do infravermelho é um registro gráfico da
porcentagem de radiação absorvida ou transmitida por uma amostra em função do
comprimento de onda ou do número de ondas da radiação infravermelha incidente. A região
do espectro onde aparece absorção de radiação chama-se banda de absorção e a
frequência ou número de ondas do pico de absorção máxima denomina-se de frequência da
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Estir
amen
to
Assim
étric
o N
-H
Dobramento N-H
Estiramento C=C
Região de estiramentos C=C de aromático e 1,4- diidropiridina
banda, sendo a sua intensidade ou porcentagem de absorção, dados de grande interesse
quanto ao estudo da estrutura molecular.
Nesse contexto, o espectro de infravermelho é uma verdadeira impressão digital da
molécula, pois determinado modo de vibração é específico para cada tipo de ligação
atômica. Apesar disso, certos grupos de átomos dão origem a bandas que ocorrem mais ou
menos na mesma frequência, independente da estrutura da molécula. Essas bandas
características dos grupos permitem aos químicos, por meio da análise dos espectros e
tabelas de auxílio, caracterizar a molécula de interesse.47
Teoricamente, é possível obter o espectro vibracional de uma molécula por meio do
cálculo de frequências harmônicas. Nesta etapa do trabalho obtivemos o espectro de
infravermelho teórico para a NSDP no nível B3LYP/6-31G(d, p).
A Figura 11 mostra o espectro de infravermelho teórico para a NSDP.
Figura 11. Espectro de infravermelho para a NSDP gasosa obtido no nível
DFT/B3LYP/6-31G(d, p).
Inicialmente, é constatado bandas características do grupo éster presentes na
molécula. A intensa vibração de deformação axial da carbonila pode ser identificada em
duas bandas sobrepostas: em 1764,28 cm-1 referente ao estiramento assimétrico da
carbonila e em 1769,79 cm-1 referente ao estiramento simétrico da carbonila.
Estiramento C-O
Estiramento C=O
Estiramento simétrico NO2
Estiramento Assimétrico NO2
Estir
amen
to
assi
mét
rico
N-H
Frequência cm-1
Inte
nsid
ade
21
Monografia de TCC – Química – Bacharelado – UFSJ - 2016
Outra banda característica do grupo éster é o estiramento da ligação C-O, que é
caracterizado pela presença de duas bandas, sendo que uma delas é mais forte e mais
larga que a outra. Nesse caso, foi constatado em estiramento assimétrico na região de
1243,62 cm-1.
O substituinte nitro (NO2) do anel aromático apresentou uma banda em 1615,37 cm-1
característica de nitrocompostos aromáticos, referente ao estiramento simétrico dos
oxigênios em relação ao nitrogênio, e uma banda em 1402,90 cm-1 referente ao estiramento
assimétrico dessa ligação.
A amina do anel 1,4-diidropiridina apresenta um estiramento forte característico da
ligação N-H de amina secundária, resultando em uma banda forte de absorção em 3648,08
cm-1, um dobramento N-H em 1520,91 cm-1, um estiramento assimétrico da ligação C-N em
1356,07 cm-1
Estiramentos assimétricos da ligação C=C do anel aromático ocorrem aos pares em
1635,49 cm-1 e 1377,85 cm-1. O dobramento fora do plano da ligação C-H em 995,60 cm-1 e
estiramentos desta mesma ligação ocorrem em 3189 cm-1, que são característicos de anel
aromático. Para o anel de 1,4-diidropiridina, obteve-se um estiramento assimétrico C=C em
1656,25 cm-1 e simétrico em 1687,53 cm-1 e um estiramento C-H em 3161 cm-1.
Em 2012, Mohan e colaboradores16 obtiveram um espectro de infravermelho
experimental para a NSDP em fase sólida. Os autores identificaram bandas características
de estiramento N-H em 3321,42 cm-1, estiramento C=O em 1706, 66 cm-1, dobramento N-H
de amina secundária em 1656,25 cm-1 e estiramento em 1530,88 cm -1 referente a
compostos nitro aromáticos.
Em trabalho bastante recente, de 2016, Fu e colaboradores20 obtiveram bandas de
absorção para a NSDP em fase sólida em 3322 cm-1 referente ao estiramento N-H, em 1656
cm-1 referente ao estiramento C=O, em 1216 cm-1 referente ao estiramento C-O e em 1531
cm-1 referente ao estiramento NO2.
Analisando os resultados experimentais citados anteriormente e os teóricos obtidos
neste trabalho para a NSDP em fase gasosa, podemos inferir que a metodologia B3LYP/6-
31G(d, p) foi eficiente e descreveu de forma satisfatória todos os modos vibracionais
característicos de grupos presentes na NSDP, visto a similaridade dos resultados
experimentais e teóricos. Ressalta-se ainda, que variações na localização das bandas
experimentais e teóricas são normais de acontecer devido às moléculas em questão
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estarem em fases diferentes, sólida e gasosa. Entretanto, esse fato não prejudicou na
análise dos resultados.
4. CONCLUSÕES E CONSIDERAÇÕES FINAIS Ao final da realização deste trabalho de conclusão de curso, verificamos que a
metodologia teórica utilizada foi eficiente para descrição das propriedades estruturais,
energéticas, eletrônicas e vibracionais da NSDP, até então pouco reportadas pela literatura.
Inicialmente, pela análise conformacional via métodos SE/PM3, selecionou-se oito
estruturas em fase gasosas, que apresentaram as menores energias eletrônicas dentre os
outros 31 confôrmeros obtidos. Posteriormente, os oito confôrmeros foram submetidos a
cálculos DFT/B3LYP/6-31G(d, p), na fase gasosa, para seleção da geometria mais estável.
Por meio dos cálculos considerando o efeito do solvente implícito (PCM), foi possível
indicar uma tendência da NSDP em apresentar energias de solvatação mais favoráveis em
solventes polares do que em solventes não polares.
O mapa de potencial eletrostático forneceu resultados que descrevem como é a
distribuição de cargas na NSDP. Foram indicadas por meio deste, regiões que concentram
grande densidade eletrônica (grupo nitro (NO2) e carbonilas (C=O) dos ésteres) e regiões
mais cuja nuvem eletrônica está mais deslocada (ligação N-H do anel 1,4-diidropiridina) na
molécula.
A metodologia teórica utilizada descreveu com eficiência o espectro de infravermelho
da NSDP, visto que todos os modos vibracionais característicos de grupos presentes na
NSDP obtidos por nós estão coerentes com resultados experimentais, evidenciando a
presença de bandas relacionadas a grupos importantes na molécula.
Finalmente, o desenvolvimento deste trabalho teve como propósito o de contribuir para
um melhor entendimento de propriedades físicas e químicas importantes da nisoldipina no
nível molecular. Conseguimos por meio deste trabalho fornecer dados inéditos relacionados
a propriedades estruturais, energéticas, eletrônicas e vibracionais ainda não relatados na
literatura para esse importante fármaco.
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