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Artigo Original
Estudo fármaco-econômico comparativo entre Paclitaxel® e Ramucirumab® para o tratamento do adenocarcinoma gástrico estágio IV
Comparative farmacoeconomical study between Paclitaxel® and Ramucirumab® on stage IV gastric adenocarcinoma
Caio Henrique Sbompato de Mesquita¹, Gerson Hiroshi Yoshinari Júnior ¹, Rodolfo
Souza de Faria1.
1Faculdade de Medicina de Itajubá, Avenida Renó Junior, 368. São Vicente. CEP: 37502-138 - Itajubá – MG, Brasil. Tel.: (35) 3629-8700
Autor de Correspondência: Caio Henrique Sbompato de Mesquita. Rua Vereador José Aldano Santana, 350, Ap 202. Bairro São Vicente. Itajubá-MG. CEP: 37502-115. Tel.: (11) 98923-4656. E-mail: caiohsmesquita@gmail.com
Instituição onde o trabalho foi realizado: 1Faculdade de Medicina de Itajubá, Avenida Renó Junior, 368. São Vicente. CEP: 37502-138 - Itajubá – MG, Brasil. Tel.: (35) 3629-8700
Todos os autores declaram não haver nenhum potencial conflito de interesse referente a este artigo
Indicação sobre as contribuições específicas de cada autor para o trabalho submetido:
CONCEPÇÃO E DESENHO DO ESTUDO: CHSM GHYJ RSF
ANÁLISE E INTERPRETAÇÃO DOS DADOS: CHSM
COLETA DE DADOS: CHSM
REDAÇÃO DO MANUSCRITO: CHSM
REVISÃO CRÍTICA DO TEXTO: GHYJ RSF
APROVAÇÃO FINAL DO MANUSCRITO: GHYJ RSF
ANÁLISE ESTATÍSTICA: NÃO SE APLICA
RESPONSIBILIDADE GERAL PELO ESTUDO: CHSM GHYJ RSF
FONTE DE AUXÍLIO: NÃO SE APLICA
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ARTIGO ORIGINAL
Estudo fármaco-econômico comparativo entre Paclitaxel® e Ramucirumab® para o tratamento do adenocarcinoma gástrico estágio IV
Introdução: Com um risco estimado de aproximadamente 13 casos novos a cada
100 mil homens e 7 para cada 100 mil mulheres (excluindo-se tumores de pele não
melanoma) o câncer de estômago em homens é o segundo mais frequente nas
regiões Norte e Nordeste. Entre a população feminina este ocupa o quarto lugar nas
regiões Norte e Sul, ocupando, no Nordeste, a quinta posição.
O câncer de estômago é a quinta causa mais comum de câncer nos países em
desenvolvimento. Objetivos: Analisar, em aspecto fármaco-econômico de custo-
efetividade, duas medicações atualmente utilizadas no tratamento do
adenocarcinoma gástrico estágio IV, em terapia individual e combinada. Métodos:
Foram utilizados como fonte de obtenção de dados dois artigos semelhantes, sobre
o tema, já publicados, além de dados fornecidos por agências governamentais
brasileiras para elaboração do estudo de custo-efetividade. Resultados: O uso de
Paclitaxel nos pacientes portadores de adenocarcinoma gástrico avançado mostrou
sobrevida adicional de 7,4 meses, para um percentual de 35% de internados e o
custo total de tratamento de R$: 38.477,44 reais. O tratamento monoterápico com
Ramucirumab proveu uma sobrevida adicional de 5,2 meses, com uma taxa de
internação de 57% e custo total por paciente de R$: 124.670,50 reais. O placebo
obteve uma taxa de internação de 58% e custo total, referente aos gastos com
internação, de 3.885,91 reais, e forneceu 3,8 meses de sobrevida adicional. A
terapia combinada de Ramucirumab + Paclitaxel forneceu 9,6 meses de sobrevida
adicional, com um custo total de 273.096,72 reais. Isto significa um aumento de
609,76% no custo total em comparação ao Ramucirumab monoterápico para um
ganho de sobrevida adicional de 29,73%. Já o Paclitaxel em comparação ao
Ramucirumab monoterápico forneceu ganho de sobrevida de 42,31% com um custo
inferior em 30,86%. Conclusão: A adição do Ramucirumab ao tratamento com
Paclitaxel, em pacientes portadores de adenocarcinoma gástrico estágio IV, mostrou
mínimo aumento de sobrevida global para um aumento significante em seu custo. Já
o tratamento monoterápico com Ramucirumab mostrou um aumento vasto no custo
do tratamento, para uma adição de sobrevida global significantemente menor que o
tratamento monoterápico com Paclitaxel, sendo próxima da sobrevida ganha com o
uso de placebo.
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Palavras-chave: Adenocarcinoma Gástrico, Ramucirumabe, Paclitaxel, Custo-
efetividade, Tratamento.
Comparative farmacoeconomical study between Paclitaxel® and
Ramucirumab® on stage IV gastric adenocarcinoma
Introduction: With a estimated chance of nearly 13 new cases in a 100 hundred
men group and 7 to each 100 hundred women, not considering the non-melanoma
skin tumors, the gastric cancer in men are the second most common in the Brazilian
north and northeast regions. To the women, it’s the fourth most common in south
region, and in north and northeast regions it’s the fifth.
Most cases of gastric adenocarcinoma happen in developing world countries, and
it’s the fifth most common type of cancer. Objectives: To analyze and compare, in
the pharmaco-economical aspect, two medications that are used in the second line
treatment of gastric adenocarcinoma in stage IV, in individual and combined
therapies. Methods: Were used as source of data collection two main published
articles, further data from Brazillian Governamental Agencies, to elaborate the cost-
effectiveness study. Results: Using Paclitaxel in pacients with advanced gastric
adenocarcinoma offers an additional survival of 7,4 months, with 35% patients
getting hospitalized, and a total cost of 38.477,44 reais, while Ramucirumab
monotherapy shows an additional survival of 5,2 months, 57% hospitalized and a
total cost of 124.670,50 reais. Placebo has an hospitalization tax in 58% and costing
3.885,91 reais, offering 3,8 months of additional survival. Combined therapy with
Ramucirumab + Paclitaxel provide 9,6 months of additional survival, costing
273.096,72 reais. It means an increase of 609,76% in total cost to a gain of additional
survival of 29,73%. Comparing Paclitaxel to monotherapic Ramucirumab, provides
and additional survival of 42,31% with a lower cost in 30,86%. Conclusion: Adding
Ramucirumab to Paclitaxel second line treatment in advanced gastric cancer
patients, has shown a minimal increase of Overall Survival, to a significant increase
in the cost. Monotherapic Ramucirumab shows a highly increase in treatment’s total
cost, to an additional survival similar to Placebo.
Key words: Gastric Adenocarcinoma, Ramucirumab, Paclitaxel, Pharmaco-
economical Aspect, Treatment.
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1. Introdução
O Câncer é, em nosso contexto atual, a doença mais temida pela
população. Analisando o documento World Cancer Report 2014 da International
Agency for Research on Cancer (Iarc), da Organização Mundial da Saúde (OMS),
torna-se evidente que o câncer é um problema de saúde pública, principalmente
dentre os países em desenvolvimento, onde estima-se que, nas próximas décadas,
a incidência do câncer na população corresponda a 80% dos mais de 20 milhões de
casos novos estimados para 2025 no mundo. No Brasil, os dados de vigilância e
pesquisa sobre o impacto do câncer na população são obtidos pelo Departamento
de Informática do Sistema Único de Saúde (DataSUS), através do Sistema de
Informação sobre Mortalidades (SIM), além de contar também com os registros de
Câncer de Base Populacional (RCBP), que oferecem informações sobre o impacto
do câncer nas comunidades, e com os Registros Hospitalares de Câncer (RHC).¹
A estimativa mundial, realizada no ano de 2012 pelo projeto Globocan/Iarc,
apontou que, dos 14 milhões de casos novos estimados, excluindo os casos de
câncer de pele não-melanoma, mais de 60% ocorreram em países em
desenvolvimento. Para a mortalidade os dados são ainda mais agravantes, uma vez
que, dos 8 milhões de óbitos estimados, 70% deles ocorrerão nos países
emergentes.1,2
Em relação ao câncer de estômago, esperam-se 12.920 novos casos em
homens e 7.600 em mulheres para o Brasil, em um futuro próximo.3 Esses valores
correspondem a um risco estimado de 13,04 casos novos a cada 100 mil homens e
7,37 para cada 100 mil mulheres. Sem considerar os tumores de pele não
melanoma, o câncer de estômago em homens é o segundo mais frequente nas
Regiões Norte (11,62/100 mil) e Nordeste (10,67/100 mil). Nas Regiões Sul
(17,13/100 mil) e Centro-Oeste (11,50/ 100 mil), é o quarto mais frequente. Já na
Região Sudeste (13,79/100 mil), ocupa a quinta posição. Para as mulheres, é o
quarto mais frequente na Região Norte (5,82/100 mil). Nas Regiões Sul (8,71/100
mil) e Nordeste (6,73/100 mil), ocupa a quinta posição. Nas demais Regiões,
Sudeste (7,82/100 mil) e Centro-Oeste (6,35/100 mil), ocupa a sexta posição.3
A maioria dos casos de câncer de estômago ocorre em países em
desenvolvimento, tendo a estimativa mundial apontado a ocorrência de cerca de 1
milhão de novos casos (6,8% do total), configurando-se como a quinta causa mais
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comum de câncer. A taxa de incidência é mais alta no sexo masculino do que no
feminino.1,2
Na maioria dos casos, o câncer gástrico apresenta o fator
ambiental/comportamental como principal causa para o seu desenvolvimento.
Entretanto fatores genéticos também podem contribuir para o desenvolvimento
dessa neoplasia. Em geral, esse tumor não apresenta um bom prognóstico.1,2
O sistema de estadiamento utilizado para o adenocarcinoma gástrico é o
sistema TNM da American Joint Comitee on Cancer. Este utiliza como critérios para
avaliar o estágio do câncer três aspectos: tamanho do tumor primário (T); os
linfonodos regionais ao redor do tumor (N); e a presença de metástase em outras
partes do corpo (M). Para este estudo, trabalharemos com o adenocarcinoma
gástrico estágio IV.2
A escolha do tratamento dependerá muito do estadiamento da doença, e as
principais vertentes de tratamento são quimioterapia, terapia alvo, radioterapia e
cirurgia. Neste estudo, trabalharemos com a quimioterapia monoterápica e
combinada. Um dos tratamentos utilizados na atualidade é o PACLITAXEL, fármaco
que se liga aos microtúbulos celulares impedindo as divisões descontroladas, além
de induzir apoptose, podendo causar principalmente alterações da função hepática e
cardiotoxicidade 5. RAMUCIRUMAB é outra droga atual para o tratamento da mesma
doença. Esta, por sua vez, é um anticorpo monoclonal que atua diretamente contra o
receptor do fator de crescimento vascular endotelial (VEGFR2), dificultando a
neoangiogênese tumoral.5
É bem sabido que os custos de pesquisa e desenvolvimento de novos
medicamentos cresceram significativamente por conta de maiores exigências.
Também é certo que todas as condições da sociedade capitalista levam a busca da
otimização dos lucros, que afeta a todas as empresas, inclusive farmacêuticas. Em
relação a estes dois fatores, o que ocorre é que os medicamentos mostram preços
cada vez maiores, muitas vezes em desproporção com a qualidade dos resultados
que se propõe a oferecer.
Este estudo baseia-se na análise fármaco-econômica de custo-efetividade. As
análises de custo-efetividade têm por objetivo identificar a opção terapêutica que
consegue obter o melhor resultado clínico por unidade monetária aplicada. Este
trabalho tem por objetivo a comparação, com foco na análise de custo-efetividade,
6
entre as drogas PACLITAXEL e RAMUCIRUMAB, em terapia individual e
combinada, para o tratamento do adenocarcinoma gástrico estágio IV.
2. Materiais e Métodos
Para a realização deste estudo, foram utilizados como fonte de obtenção de
dados para os itens: Dosagem, Percentual de Pacientes Internados e Sobrevida
Global, os artigos: “Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in
patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction
adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phade 3 trial”6 e
“Ramucirumab monoterapy for previously treated advanced gastric or gastro-
oesophagical junction adenocarcinoma (REGARD): na international, randomised,
multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial”.7
Os preços das medicações foram obtidos através da “Lista de Preços de
Medicamentos” da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA)8, utilizando
para o estudo o “Preço Máximo de Venda ao Governo” obtido na tabela “Preços
Máximos de Medicamentos por Princípio Ativo Para Compras Públicas, utilizando a
alíquota 0%. Foram comparados os laboratórios fabricantes, assim como as
apresentações dos medicamentos, sendo consideradas as opções de menor preço
por miligrama. Foram selecionadas as medicações Cyramza – Elilly (Ramucirumab)
500mg e Parexel – Zodiac (Paclitaxel) 6mg/mL 25mL. Calculou-se o custo mensal
com medicações considerando o “mês” como um ciclo de 28 dias.
Os custos com internação foram obtidos utilizando-se o percentual de
pacientes com necessidade de internação nos artigos, e considerando 4,5 dias como
média de dias utilizados por internação, dado obtido pela “Média de Permanência
Geral”9 da Agência Nacional de Saúde Suplementar do Ministério da Saúde -2012. O
valor de diária de internação foi obtido através de dados de “Internações
Hospitalares do SUS – Por Local de Internação”10 do DataSUS de 2006, para
internações no sudeste, atualizado através da Calculadora do Cidadão para
Correção de Valor por Índice de preços do Banco Central do Brasil.11
Para este estudo, foi utilizado como parâmetro a sobrevida global, e a
unidade monetária brasileira, expondo numericamente e percentualmente os ganhos
7
obtidos e os custos gerados entre três opções de tratamento e comparadas ao
placebo.
3. Resultados
Após análise das fontes, citadas em materiais e métodos, os dados obtidos
foram compilados na Tabela 1, que compara as quatro linhas de tratamento
estudadas, com informações acerca de dosagem da medicação a ser utilizada, custo
da medicação por dose, custo mensal com a medicação (considerando “mês” como
um período de 4 semanas ou 28 dias), percentual de pacientes internados por opção
terapêutica adotada, custo com a internação destes pacientes, por fim, comparando
com a sobrevida global fornecida por cada opção terapêutica com o custo total de
tratamento, através da análise de custo-efetividade. A partir da Tabela 1 foram
criados ainda gráficos comparativos (Figuras 1 a 5) para melhor apresentação e
comparação dos dados matemáticos e estatísticos apresentados.
8
9
O uso de Paclitaxel nos pacientes portadores de adenocarcinoma gástrico
avançado mostrou sobrevida adicional de 7,4 meses (Figura 1), para um percentual
de 35% de internados (Figura 2) e o custo total de tratamento de 38.477,44 reais
(Figura 3).
O tratamento monoterápico com Ramucirumab proveu uma sobrevida
adicional de 5,2 meses (Figura 1), com uma taxa de internação de 57% (Figura 2) e
custo total por paciente de 124.670,50 reais (Figura 3). O Placebo, com um custo ao
menos teórico de zero reais com comprimidos, possui taxa de internação de 58%
(Figura 2) e custo total (referente aos gastos com internação) de 3.885,91 reais
(Figura 3). Este, forneceu 3,8 meses de sobrevida adicional (Figura 1), apenas 1,4
mês a menos que o Ramucirumab, e um custo total de 3,11% deste.
A terapia combinada de Ramucirumab + Paclitaxel fornece 9,6 meses de
sobrevida adicional (Figura 1), com um custo total de 273.096,72 reais (Figura 3).
Isto significa um aumento de 609,76% no custo total em comparação ao
Ramucirumab monoterápico para um ganho de sobrevida adicional de 29,73%. Já o
Paclitaxel em comparação ao Ramucirumab monoterápico fornece ganho de
sobrevida de 42,31% com uma economia de 30,86%.
Figura – 1: Esta figura mostra a sobrevida global, em meses, por opção terapêutica.
10
Figura – 2: Esta figura mostra o percentual de pacientes internados por opção
terapêutica.
Figura – 3: Esta figura compara o custo total do tratamento optado,
considerando custo com medicação e custo com internações, além de levar
em conta a sobrevida global.
11
Outros dados analisados são o custo mensal da utilização de cada medicação
(Figura 4) e a relação custo-efetividade de sua utilização (Figura 5).
Figura – 4: Esta figura apresenta o custo mensal com a medicação, por
tratamento adotado.
Figura – 5: Esta figura mostra a relação Custo-Eficácia de cada opção terapêutica.
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4. Discussão
O estudo realizado demonstra que a adição do Ramucirumab ao tratamento
com Paclitaxel, em pacientes portadores de adenocarcinoma gástrico estágio IV,
resultou em mínimo aumento de sobrevida global com um aumento considerável em
seu custo. O tratamento monoterápico com Ramucirumab, por sua vez, mostrou um
custo elevado para um aumento de sobrevida global menor que o tratamento menos
custoso com Paclitaxel. O tratamento, já bastante difundido, com uso de Paclitaxel
em monoterapia mostrou sobrevida próxima à terapia combinada entre
Ramucirumab e Paclitaxel, com um custo total consideravelmente menor.
Saito e colaboradores (2017)12, que se propõe à uma análise de custo-
efetividade entre a terapia combinada e o tratamento monoterápico com Paclitaxel
chega em resultados concordantes com os aqui apresentados, concluindo, que a
adição de Ramucirumab ao regime de Paclitaxel para o tratamento do
adenocarcinoma gástrico avançado é esperado a prover um benefício adicional
mínimo para um grande aumento no custo. Baseado nos achados, ajustes no preço
do Ramucirumab, assim como melhorias em outros parâmetros clínicos, como o
tempo de sobrevivência e efeitos adversos, são necessários¹²
Artigos que seguem esta mesma linha de estudo podem, entretanto, não ter
resultados concordantes com os apresentados neste estudo. Büyükkaramikli e
colaboradores (2017)13, que usam como fonte de dados os mesmos artigos
RAINBOW6 e REGARD7, ressalta os ganhos clínicos da terapia combinada entre
Ramucirumab + Paclitaxel, concluindo que esta opção é uma opção custo-efetiva de
utilizar os recursos do National Health Service (NHS-UK), o serviço de saúde pública
britânico, utilizando-se também de preços e custos de internação em vigor no Reino
Unido em seu estudo.
Entretanto Michio14 relata que seus achados mostram que a terapia
combinada entre Ramucirumab e Paclitaxel é menos custo-efetiva se comparada à
combinação de Paclitaxel com 11-Cisplatin, o que demonstra concordantemente o
custo elevado do Ramucirumab para o tratamento do adenocarcinoma gástrico
estágio IV.
Este estudo, que busca aplicar a realidade brasileira ao tratamento do
13
adenocarcinoma gástrico estágio IV, demonstrou que a opção monoterápica com
Paclitaxel é a opção de melhor ralação custo-eficácia.
5. Conclusão
O presente estudo demostrou que a adição do Ramucirumab ao “second line
treatment” com Paclitaxel, em pacientes portadores de adenocarcinoma gástrico
estágio IV, cursou com mínimo aumento de sobrevida global e um aumento
considerável em seu custo. Já o tratamento monoterápico com Ramucirumab
mostrou um grande aumento no custo do tratamento, para uma adição de sobrevida
global consideravelmente menor que o tratamento monoterápico com Paclitaxel,
sendo próxima da sobrevida ganha com o uso de placebo.
A relação Custo-Eficácia evidencia o uso de 1.070,31 reais por semana para
a terapia monoterápica com Ramucirumab, 90,27 reais em monoterapia com
Paclitaxel e 306,54 reais com terapia combinada entre Ramucirumab e Paclitaxel.
Diante dos dados apresentados, conclui-se que, para a realidade brasileira do
tratamento do adenocarcinoma gástrico estágio IV, o uso de Paclitaxel em
monoterapia foi a opção que demonstrou melhor relação custo-eficácia.
6. Referências
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Research on Cancer. [Internet]. [Acesso 2018 Set 06]. Disponível em:
http://publications.iarc.fr/Non-Series-Publications/World-Cancer-Reports/World-
Cancer-Report-2014
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2016: incidência de câncer no Brasil. [Internet]. [Acesso 2018 Set 06].
Disponível em: http://www.inca.gov.br/estimativa/2016/estimativa-2016-v11.pdf
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Saúde - Taxol (Paclitaxel) [Internet]. [Acesso 2018 Set 06]. Disponível em:
http//:www.anvisa.gov.br>frmVisualizarBula
14
5. Cyramza. For Health Care Professional. Eli Lilly Company [Internet]. [Acesso
2018 Set 06]. Disponível em: http://www.cyramzahcp.com/gastric/index.html
6. Wilke H, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in
patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal
junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3
trial. The Lancet. 2014;15(11):1224-35.
7. Fuchs CS, et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced
gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an
international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. The
Lancet. 2014;383(9911):31-9.
8. Brasil, Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Preços Máximos de
Medicamentos por Princípio Ativo Para Compras Públicas [Internet]. [Acesso
2018 Set 06]. Disponível em: http://portal.anvisa.gov.br/listas-de-precos
9. Brasil, Agência Nacional de Saúde Supementar. Média de Permanência Geral [Internet]. 2012. [Acesso 2018 Set 06]. Disponível em: http://www.ans.gov.br/images/stories/prestadores/E-EFI-05.pdf 10. Ministério da Saúde. DATASUS. Internações Hospitalares do SUS – Por
Local de Internação [Internet]. 2006. [Acesso 2018 Set 06]. Disponível em:
http://tabnet.datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?sih/cnv/sxuf.def
11. Banco Central do Brasil. Calculadora do Cidadão. Correção de valor por
índice de preços. [Internet]. [Acesso 2018 Set 06]. Disponível em:
https://www3.bcb.gov.br/CALCIDADAO/publico/exibirFormCorrecaoValores.do?
method=exibirFormCorrecaoValores
12. Saito S, Muneoka Y, Ishikawa T, Akazawa K. Cost-effectiveness of
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Progressing After First-line Chemotherapy in Japan. Clin Ther.
2017;39(12):2380-8.
13. Büyükkaramikli NC, et al. Ramucirumab for treating advanced gastric
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14. K Michio, U Eiseki, T Hitomi, Y Tomoaki. Cost-effectiveness and safety of
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recurrent gastric cancer. Jour Oncol Pharm Pract. 2017;24(6):403-11.
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