estrutura e sÍntese de fÁrmacos ii
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1
ESTRUTURA E SÍNTESE DE FÁRMACOS
Prof. Luis Cezar Rodrigues
Dias: SEGUNDA, QUARTA E SEXTA Creditos: 03 / 45 HORAS/AULA Início: 11/10 Término: 12/11 Horario: 9:00 – 12:00
2
A ANALISE RETROSINTETICA
DEFINICOES:
Molécula alvo
Vincristina
NH
N
OH
H
O
N
OO N
H
OOH
O
O
O
H
O
H
3
A ANALISE RETROSINTETICA
DEFINICOES:
Reagentes
4
A ANALISE RETROSINTETICA
DEFINICOES:
Desconexão:
- Homolitica
- Heterolitica
- Periciclica
Me
CMe
Me
OH
Me
C Me
Me
OH
Me
CMe
Me
Me
Me
C Me
Me
Me
X
YE.T.
X
Y
X
Y
5
A ANALISE RETROSINTETICA
DEFINICOES:
Sínton e Equivalente sintéticoMe
CMe
Me
Br
Me
C Br
Me
Me
Me
CBr
Me
Me
OEt
O
OEtO
OEt
O
OEtO
OEt
O
OEtO
I H
Síntons:
Equivalentes sintéticos:
6
A ANALISE RETROSINTETICA
DEFINICOES:
IGF (FGI en ingles) interconversão de grupos funcionais
Me
OH
O[O]
NO2 NH2[H]H2SO4
HNO3
OH[H]
7
Introdução ao princípio da desconexão
Mecanismo da síntese do t-butanol a partir do cloreto de t-butila.
Mecanismo inverso
ClC C Cl
OHOHC
C OHOHC ClC
8
Introdução ao princípio da desconexão
Poderíamos ter quebrado outras ligações:
Porque não fizemos isso? Porque os intermediários positivo e negativo formados são pouco prováveis.
Regra número 1 para uma boa desconexão: Deve existir um mecanismo possível.
Me
CMe OH
Me
Me
Me
C OH
Me
9
Introdução ao princípio da desconexão
2-hydroxy-2-methylpropanenitrile
CNC
HO
10
Introdução ao princípio da desconexão
O
C HCN CNC
HO
CNC
HO
OH
C CN
CN
C OH
NaOH?
11
Introdução ao princípio da desconexão
OH
C CNCNC
HO
O
C HCN CNC
HOSINTESE
RETROSINTESE
Sintons
Equivalentessintéticos:
12
Introdução ao princípio da desconexão
OEt
O
OEtO
13
Introdução ao princípio da desconexão
OEt
O
OEtO
OEt
O
OEtO
OEt
O
OEtO
I H
Equivalentes sintéticos:
Sintons:
OEt
O
OEtO
RETROSINTESE
SINTESE
14
Introdução ao princípio da desconexão
CC
HO
CH
15
Introdução ao princípio da desconexão
CC
HO
CH
C CHLi
OH
C C CH
O
CSINTESE
Equivalentes sintéticos:
RETROSINTESE
Sintons
CC
HO
CH
16
Introdução ao princípio da desconexão
EtC
HO
17
Introdução ao princípio da desconexão
EtC
HO OH
C Et
O
CSINTESE
Equivalentes sintéticos:
RETROSINTESE
Sintons
EtC
HOMgBr
Li
18
Introdução ao princípio da desconexão
MeC
HO
19
Introdução ao princípio da desconexão
MeC
HO
MeMgI
OH
C
O
CSINTESE
Equivalentes sintéticos:
RETROSINTESE
Sintons
MeC
HO
C
H
HH
20
Introdução ao princípio da desconexão
MeC
HO OH
C
O
CSINTESE
Equivalentes sintéticos:
RETROSINTESE
Sintons
C
HO
MgBr
21
Introdução ao princípio da desconexão
O
OH
22
Introdução ao princípio da desconexão
O
O
O
H
OH
OH
O
O
OH
RETROSINTESE
SINTESE
23
Introdução ao princípio da desconexão
O
O
O
24
Introdução ao princípio da desconexão
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
RETROSINTESE
SINTESE
25
MICHAEL ADDITION
NONH2O
O
H HO
NOOH
HH
NOOH2
H
NO
HNO
H
H
NO
H
NO
H
NO
H
NO
H
H
NO
H
26
Introdução ao princípio da desconexão
NH
O
OMe
27
Introdução ao princípio da desconexão
EXEMPLO:
NH
O
OMe OMe
O
NH2
O
28
Introdução ao princípio da desconexão
Desconexoes de valencia:
R1
R2
CH2 H2C
R1
R2
R1
R2
CH2 H2C
R1
R2
Z Z
Homolitica:
Heterolitica:
Periciclica:
Radicais livres
EletrofiloNucleofilo
Dieno Dienofilo
29
Exemplos de desconexão / reconexão de Grupos Funcionais
R1 O R2 R1 O R2
R1 ONa R2Br R1 O R2
Retrosintese
Sintese:
ETERES:
R1 N C R1 N Retrosintese
H O
R2 C
O
R2
C
O
R2R1 NH2 Cl
H
AMIDAS:
Sintese: R1 N C
H O
R2
30
Exemplos de desconexão / reconexão de Grupos Funcionais
R1 C OR2 R1 C Retrosintese
O
OR2
C
O
OHR1
O
ESTERES:
Sintese: HOR2 R1 C OR2
O
O O
C
O
OC
OH
O
OH O O
LACTONAS:
Retrosintese Sintese:
31
Exemplos de desconexão / reconexão de Grupos Funcionais
R1
R2
OROR
R1
C
R2
OR
OR
R1
C
R2
O HOR
R1
R2
OROR
Retrosintese
Sintese:
ACETAIS:
O
R1 R2 R1
R2 RCO3H O
R1 R2
EPOXIDOS:
SinteseRetrosintese
32
Exemplos de desconexão / reconexão Carbono-Carbono
Z
R1 R2
Z
R1
R2
Z: um grupo atrator de eletrons, NO2,CO2R, SOR, SO2R, CN, COR, etc.
O
R1
O
R1
O
OEtR2
O
R1
O
OEt R2
O
R1
O
OEt
EXEMPLO:
OEtO
R2
Br
Br
Sintons
Equivalentessinteticos
33
Exemplos de desconexão / reconexão Carbono-Carbono
Desconexão de Friedel-Crafts:
O
R
O
R
O
RCl
O
R
34
Exemplos de desconexão / reconexão Carbono-Carbono
Desconexão adjancente a uma Cetona:
R1
O
R2
O
R2
O
RCl
R1
R1MgBrR1
O
R2
35
Exemplos de desconexão / reconexão Carbono-Carbono
Desconexão adjancente a um Alcool:
OH
R R2
R1
OH
R
R2
R1
R1
O
R2RMgBr
OH
R R2
R1
36
Exemplos de desconexão / reconexão Carbono-Carbono
Desconexão adjancente Acido Carboxilico:
R1
O
OH OH
OR1
C
O
R1MgBr
O
R1
O
OMgBr
R1
O
OH
37
Exemplos de desconexão / reconexão Carbono-Carbono
Desconexão Diels-Alder – Retro Diels-Alder
ZE.T.
Z
Z
Z
Z
Retrosintese
Sintese
Dieno Dienofilo
Z: um grupo atrator de eletrons, NO2,CO2R, SOR, SO2R, CN, COR, etc.
38
Exemplos de reacoes IGFs uteis
H
OHH+
H
BrOH-
H2O HBr
R
HH
OH OHR
[O]
R
HR
OH ORR
[O]
[H] [H]
R NO2
[H]
[O]R NH2
R C
O
N
R1
R2
R
N
R1
R2
[H]
R NH2 O
R1
R2
RN
R1
R2
[H]RN
R1
R2
H
H
Condencacao
H2CO / HCl / ZnCl2
HCl
CHCl3 / -OH
H O
39
Introdução ao princípio da desconexão
EXEMPLO:
Benzocaina
H2N
OEt
O
40
Introdução ao princípio da desconexão
EXEMPLO:
H2N
OEt
O
C
H2N
O
OEtOEt
O
NH2
LiNH2 HOEtC
H2N
O
OH
41
Introdução ao princípio da desconexão
EXEMPLO:
C
O2N
O
OHCH3
O2N
IGFC
H2N
O
OH IGF
Reducao Oxidacao
O2N
CH3
NO2
CH3
CH3 BrCH3 HNO3 H2SO4
CH3
42
Introdução ao princípio da desconexão
Equacao geral:
H2N
OEt
O
C
O2N
O
OHCH3
O2N
CH3 HNO3
H2SO4
KMnO4
H+
H2 Pd
C
H2N
O
OHEtOH / H+
43
Introdução ao princípio da desconexão
EXEMPLO:
4-fenil-1,4-butirolactona
O O
44
IGF
O O
OH
CO2H
O
CO2H
1
2
34
1OCO2H
O
CO2HH
MgBr
O
CO2H
H2C
O
HCO2H
H2C
2 3
CH2
OCO2H
H2C
BrMg
CH3
O CO2HH2C
Cl
4 O
CH2
CO2H CO2
O
CH2
MgBr
45
IGF
O O
OH
CO2H
O
CO2H
2
34
O
CO2H
H2C
O
HCO2H
H2C
2 3
CH2
OCO2H
H2C
BrMg
CH3
O CO2HH2C
Cl
4 O
CH2
CO2H CO2
O
CH2
MgBr
46
IGF
O O
OH
CO2H
O
CO2H
2
3
O
CO2H
H2C
O
HCO2H
H2C
2 3
CH2
OCO2H
H2C
BrMg
CH3
O CO2HH2C
Cl
47
IGF
O O
OH
CO2H
O
CO2H
3
3
CH2
OCO2H
H2C
CH3
O CO2HH2C
Cl
48
Equacao geral:
CH3
O
CH2
O
EtO- Na+
Cl
OEt
OH2C
O OEt
O
H2OH+
O OH
OH2 / Pd / C
HO OH
OO O
H+
49
Introdução ao princípio da desconexão
EXEMPLO:
N,N-dimetil-2-[1-(4-clorofenil)-1-metil-1-fenilmetoxi]etilamina(Anti-histaminico)
Cl
ON
50
Cl
ON N
Cl
O
N
Cl
OH
Cl
Cl
OH
Cl
O
BrMg
Cl
O
Cl
OCl
N
OH
IGF
OH
N
ON
H
51
Equacao geral:
Cl Cl
O BrMg
Cl
OHO NH
N
OH
N
ClSOCl2
OCl
AlCl3
Cl
ON
NaH
52
EXERCICIO(Propor retrosintese para os compostos)
OH
NH
O
O
OH
53
RESPOSTA
OH
NH
O
OH
NH
H
OH
O2N
OH
H2SO4
HNO3
[H] O
Cl
AlCl3
OH
NH O
OH
NH
O
OH
NH
H
O
ClOH
O2N
OH IGF IGF
54
RESPOSTA
O
OH
IGF
CN Br OH
O
OO
O O Cl
IGF IGF
IGF
IGF
O
Cl
55
O
OH
CN Br OH
O
ClO Cl
O
O
AlCl3
[H]
AlCl3
[H]
PBr3KCN
H2O
56
EXERCICIO(Propor retrosintese para os compostos)
57
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