doenças genéticas: desafio para o sus

Juan C. Llerena Jr – Divisão de Genética MédicaIFF-FIOCRUZ

Rio de Janeiro - 2007

• diminuição da mortalidade infantil no Brasil• maior controle das doenças infecto-contagiosas• melhoria no saneamento básico• maior acesso da população geral, gestantes, aos serviços de

saúde1:10-20 nascimentos com anomalias congênitas

(ECLAMC-1996)

Defeito congênito

Toda anomalia funcional ou estrutural do desenvolvimento devida a fatores

originados antes do nascimento (etiologia genética, ambiental ou desconhecida), inclusive aquelas

manifestadas posteriormente.

(OPAS, 1984)

Canadá - 197825-30% admissões hospitalares com MC

Malformação CongênitaPrincipal causa de mortalidade infantil na população

caucasiana americana (Petrini e cols, 1997)

Ambulatório I II III IV Total

Pediatria 4.757 4.443 4.652 3.950 17.802Genética 807 786 823 775 3.191

(17,9%)Total 17.917 18.623 18.717 19.394 71.651

(3,0%)Ano 2000

Trimestre InternaçõesHospitalares

InternaçõesHospitalares

com MCT

OBITOS Óbitos comMCT

Nº Nº % Nº Nº %

I 961 106 11 34 12 35,3II 876 89 10,2 20 8 40III 970 125 12,9 24 6 27,27IV 1016 141 13,9 24 7 29,17

TOTAL 3823 461 12% 100 (2,6%) 33 32,9

Brasil

Morbidade de 200/mil (Controle: 50/mil) entre pacientes com MC até 1 ano de idade

(Brunoni e cols, 1992)

Mortalidade Infantil de 26% na S. Down360 crianças sul-americanas

(Castilla e cols, 1998)

Yang e cols, 2000

Período 1983 a 1997 - 17.897 casos de Síndrome de Down

1983 - Sobrevida média : 27,7 anos

1993 - Sobrevida média: 41,2 anos

População Geral

1983 - Sobrevida média : 68,9 anos

1993 - Sobrevida média: 71,8 anos

14,5 anos

2,9 anos

Doença Cost/life Freqüência/10.000(US$) (ECLAMC, 1992)

Espinha Bífida 294.000 6,7Truncus arteriosus 505.000 -Transposição dos grandes vasos 267.000 0,7Tetralogia de Fallot 262.000 -Lábio leporino ± palato fendido 101.000 10,9Atresia TE 145.000 2,8Atresia colon, retal & anal 123.000 5,0 analDefeito dos MMSSs 99.000 5,7 ambosDefeito dos MMIIs 199.000Gastroschisis 109.000 0,9Hernia diafragmática 250.000 1,9Síndrome de Down 451.000 1:600

Mortalidade infantil

• Queda mundial

• Aumento relativo da importância dos defeitos congênitos

• Necessário direcionamento mais específico para diminuir mortalidade por este grupo de causas

Brasil: Evolução do número de óbitos por grupo de causa de mortalidade em menores de um ano:

1980 a 2000 (Fonte: DATASUS)

Brasil: evolução das causas proporcionais de mortalidade infantil - 1980 a 2000

0

10000

20000

30000

40000

50000

60000

1980

1982

1984

1986

1988

1990

1992

1994

1996

1998

2000

Ano

Núm

ero

de ó

bito

s

Causas perinatais

Doenças infecciosas eparasitárias

Doenças do aparelhorespiratório

Doenças endócrinas,nutricionais e metabólicas

Malformações congênitas

Definições / Incidência• Malformações congênitas:

– 2 a 3% dos nascidos vivos (Penchaszadeh, 1999)

• Anomalia do desenvolvimento determinada total ou parcialmente por fatores genéticos:– 5% dos nascidos vivos (OPS, 1984)*

* Não incluídos distúrbios que se manifestam mais tarde, como enfermidades crônicas degenerativas

• Implicações:– Cronicidade– Morbi-mortalidade– Carga sobre a família

Blastogenesis

Fertilização 3ª Semana

Blastogenesis

Fertilização 3ª Semana

Receptores Nucleares - AR, ER, GR, TRβ, VDR, DAX-1Dedos de Zinco - WT1, GLI3Grupo PAX - PAX2, PAX3, PAX6bHLH (helix-loop-helix)- MITF, TWISTGrupo Homeodomain - MSX1, MSX2, HOXD13, RIEG, SHOX, IPF1Grupo HMG (high mobility group) - SRY, SOX9Grupo POU - POU1F1 (PIT1), POU3F4 (BRN4)Outros - TBX5, TBX3, TBX1, RFX5, RFXAP, CIITA, OSF2Co-ativadores - ATRX, CBPFT geral - ERCC3, ERCC2, ERCC6, CSA, P44TSupressores Tumorais - RB, p53, WT1

Organogenesis

Morfogenesis Histogenesis

4ª Semana 8ª Semana44 a 48 dias >53 dias

Semiologia Médica - Anamnese - Heredograma

Dismorfologia Clínica - Diagnóstico NosológicoMalformação CongênitaDeformaçãoDisrupçãoDisplasiaTranstornos do Desenvolvimento

Exames Complementares:Citogenética Convencional e MolecularBioquímicaGenética Molecular Diagnóstica e Preditiva

Morfogenesis Anormal

MALFORMAÇÃO

Formação Tecidual Anormal

DEFORMAÇÃO

Forças Atípicas sobre o Tecido Normal

DISRUPÇÃO

Ruptura do Tecido Normal

DISPLASIA

Organização Tecidual Anormal

Tipos de Problemas da Morfogenesis

Morfogenesis Anormal

MALFORMAÇÃO

Formação Tecidual Anormal

DEFORMAÇÃO

Forças Atípicas sobre o Tecido Normal

DISRUPÇÃO

Ruptura do Tecido Normal

DISPLASIA

Organização Tecidual Anormal

Tipos de Problemas da Morfogenesis

Morfogenesis Anormal

MALFORMAÇÃO

Formação Tecidual Anormal

DEFORMAÇÃO

Forças Atípicas sobre o Tecido Normal

DISRUPÇÃO

Ruptura do Tecido Normal

DISPLASIA

Organização Tecidual Anormal

Tipos de Problemas da Morfogenesis

Morfogenesis Anormal

MALFORMAÇÃO

Formação Tecidual Anormal

DEFORMAÇÃO

Forças Atípicas sobre o Tecido Normal

DISRUPÇÃO

Ruptura do Tecido Normal

DISPLASIA

Organização Tecidual Anormal

Tipos de Problemas da Morfogenesis

Serviços de genética1955

1973

1977

1980

1986

1990

2000

2001

2002

2004

SBG

Serviços isolados / interesses individuais (SP,

PR, RS, RJ)

ECLAMC

FMRP – Residência Médica

SBGC

SIAT

SIEM

Serviços de genética Estado1955

1973

1977

1980

1986

1990

2000

2001

2002

2004

SBG

Serviços isolados / interesses individuais (SP,

PR, RS, RJ)

ECLAMC

FMRP – Residência Médica

SBGC

SIAT

SIEM

DATASUS

Triagem neonatal

Campo 34

PNTN

Tratamento (Gaucher/OI)

Fortificação farinhas

Serviços de genética Estado

DATASUS

Triagem neonatal

Campo 34

PNTN

Tratamento (Gaucher/OI)

Fortificação farinhas

SBG

Serviços isolados / interesses individuais (SP, PR, RS, RJ)

ECLAMC

FMRP – Residência Médica

SBGC

SIAT

SIEM

informação disponível, relevância dos DC não

reconhecida

Demandas sociedade

civil organizada

ECLAMC/SBGC

SBGC

SBGC

Rio de Janeiro - 2001

βAβS - 1:22

βSβS - 1:1.100

140.000 nascimentosmetropolitanos - RJ

(2000)6.363 novos casos/ano de βAβS

127 novos casos/ano de βSβS

140.000 nascimentosmetropolitanos - RJ

(2000)

6.363 novos casos/ano de βAβS

127 novos casos/ano de βSβS

n casos/ano βAβC e βCβC

+

12.726 pais de βAβS

+

2n pais de βAβC

Serviços de genética Estado

DATASUS

Triagem neonatal

Campo 34

PNTN

Tratamento (Gaucher/OI)

Fortificação farinhas

SBG

Serviços isolados / interesses individuais (SP, PR, RS, RJ)

ECLAMC

FMRP – Residência Médica

SBGC

SIAT

SIEM

informação disponível, relevância dos DC não

reconhecida

Demandas sociedade

civil organizada

ECLAMC/SBGC

SBGC

SBGC2002

Estratégias de tratamento• Gene

– Modificação do fenótipo somático• RNA mensageiro (experimental)

• Proteína– Reposição de proteína ausente– Aumento de função residual

• Metabólico ou da disfunção bioquímica– Dietético– Farmacológico

• Fenótipo clínico– Intervenção médica / cirúrgica

• Família– Aconselhamento genético, rastreamento de heterozigotos,

diagnóstico preditivo

CROI – RJInstituto Fernandes Figueira / FIOCRUZ

Descrição do programa no IFF

• Portaria dez/2001• 1º paciente infundido: abril/2002• Numero de pacientes cadastrados: 126• Numero de pacientes em tratamento: 104*

– Pamidronato 65– Alendronato 39

• Idade pacientes 0-57 anos

* 10 adultos com indicação de PMD (em busca de local para internar); 10 aguardam exames; 2 sem indicação tto

Protocolo de tratamento

• Pamidronato (internação eletiva – 3 dias)– Menores de 2 anos: 0,5 mg/kg/dia 3 dias a cada 2

meses.– Maiores de 2 anos: 1 mg/kg/dia 3 dias cada 4

meses.• Cálcio iônico antes e após cada infusão• Monitorização cardíaca

Radiografias

10 CICLOS

DMO F antes e depois

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

0 5 10 15 20 25

idade (anos)

DM

O (g

/cm

2)

DMO pad Fdmo fem supdmo fem inftipo 1tipo 3tipo 4

DMO total masc antes e depois

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

0 5 10 15 20 25

idade

DM

O a

ntes

e d

epoi

s

referência DMO mascDMO masc infDMO masc suptipo 3tipo 4tipo 1

ResultadosPré-tratamento(Média ± DP)

Pós-tratamento(Média ± DP) P valor1 Variação

CMO (g)2 311,9 ± 193,9 499,6 ± 229,1 P<0,001 ↑ 60%

DMOt (g/cm2)3 0,661 ± 0,119 0,747 ± 0,073 P<0,001 ↑ 13%

DMOt score Z4 88,7% ± 7,8% 90,1% ± 9,5% P=0,4 ↑ 1,6%

DMOl score Z6 57,7% ± 14,0% 72,5% ± 14,3% P=0,003 ↑ 26%

DMOl (g/cm2)5 0,378 ± 0,139 0,510 ± 0,131 P=0,001 ↑ 35%

Tempo trat. (anos) -------------------- 1,5 ± 0,7 --------- 0,4 – 3,3

Dose acum. (mg/kg) -------------------- 11,3 ± 3,8 --------- 8 – 231: Foi utilizado o teste não-paramétrico de Wilcoxon com sinais para avaliação da diferença das médias.

2: n = 30. 3: n = 29. 4: n = 21. 5: n = 15. 6: n = 11.

ResultadosPré-trat

(Média ± DP)Pós-trat

(Média ± DP) P valor Variação

Taxa fraturas(fr/a)3 7,9 ± 13,0 1,0 ± 1,1 p<0,0011 ↓ 87%

Escala motora4 5,5 ± 1,5 5,6 ± 1,5 p=0,571 -------------Dor óssea5 16/36 (44%) 2/36 (6%) p=0,0012 ↓ 86%Tempo trat. (anos) --------------- 2,4 ± 0,7 ------------ 0 – 4

Dose acum. (mg/kg) --------------- 17,8 ± 5,9 ------------ 6 – 29

1: Para as variáveis ordinais foi utilizado o teste não-paramétrico de Wilcoxon com sinais.2: Para a variável nominal dicotômica (sim/não) foi utilizado o teste de McNemar.

3: n = 31. 4: n = 28. 5: n = 36

Resultados

• Diminuição da dor• Redução do número de fraturas • Melhora na funcionalidade / ganho nos marcos

do desenvolvimento • Aumento real de massa e densidade ósseas

Principais Síndromes da OSTEOGENESIS IMPERFECTA

Tipo IA ADTipo IB ADTipo IC AD

Tipo IIA,B,C AD(Letal) AR (?)

Tipo III ADAR

Tipo IVA ADTipo IVB

Tipos V, VI e VII

Fragilidade ÓsseaEscleróticas AzuisSurdezDentinogenesis ImperfectaLetalidadeRX

Mosaicismo Germinal

Osteogenesis Imperfecta

Defeito do Colágeno Tipo I- Cadeias α1 e α2Osso, Pele, Tendões, Parede Celular

HÉLICE TRIPLA HELICOIDAL COMPROMETIDACOL1A1 (2 cópias) & COL1A2 (1 cópia)

DiagnósticoGene PXE Seqüência Gênica Mutações

Análise daSeqüência

ProteínaEstrutura/Função

PesquisaEpidemiológica Estudos de

Ligação -Haplótipos

SNP/rSNPsGenômico

CorrelaçãoGenótipo/Fenótipo

Vias Moleculares

ExpressãoProtéica

Proteomicos

Regulomicos

Modelos Animais

Modelagem Celular

Estudos in vivo

Produção de Proteínas

Ensaios Experimentais

Vetores

Estratégias de IntervençãoRacional

Tratamento

Prognóstico Clínico

Terapia de reposição enzimática

Pré-requisitos para tratamento metabólico específico

• Conhecer o defeito metabólico• Conhecer o defeito molecular

• Tipos de tratamentos ESPECíFICOS– Reposição da proteína– Modificação do fenótipo somático

Transplante de medula ósseaTransplante de células tronco hematopoiéticas

Doença de GaucherMonMonóócitoscitos

OssoOsso

BaBaççoo FFíígadogado

PulmõesPulmões

•O marco inicial

HistóricoPCE GaucherPCE Gaucher: : PrimeiraPrimeira descridescriççãoão clclíínicanica

AghionAghion: : AcAcúúmulomulo de de glicocerebrosglicocerebrosíídeodeo

BradyBrady: : DeficiênciaDeficiência de de glicocerebrosidaseglicocerebrosidase

BeutlerBeutler; ; GinnsGinns: Gen : Gen dada GlicocerebrosidaseGlicocerebrosidase

Barton; BradyBarton; Brady:: Placental ERT (Placental ERT (CeredaseCeredase))

Grabowski; Barton; Grabowski; Barton; PastoresPastores; Brady; Brady: : TRE RecombinanteTRE Recombinante

18821882 19321932 19651965 1985198519911991 19941994

Serviços de genética Estado

DATASUS

Triagem neonatal

Campo 34

PNTN

Tratamento (Gaucher/OI)

Fortificação farinhas

SBG

Serviços isolados / interesses individuais (SP, PR, RS, RJ)

ECLAMC

FMRP – Residência Médica

SBGC

SIAT

SIEM

informação disponível, relevância dos DC não

reconhecida

Demandas sociedade

civil organizada

ECLAMC/SBGC

SBGC

SBGC2002

Depósito Lisossomal

Célula normal

Célula anormal

from Meikle et al, JAMA 281:249-254, 1999; Batten data prevalence mapped from worldwide estimates

Gaucher

Fabry

PompeNiemann-Pick C

Tay-Sachs

Juvenile Batten

other(9 disorders)

Hurler (MPS-I H)

Krabbe

Niemann-Pick A

Late Infantile Batten

Sanfilippo A(MPS-IIIA)

MetachromaticLeukodystrophy

Cystinosis

Hurler-Scheie(MPS-I H/S)

Scheie (MPS-I S)Infantile Batten

Sandhoff

GM1GangliosidosisMucolipidosis II/III

Hunter(MPS-II)

Morquio(MPS-IV)

Sanfilippo B(MPS-IIIB)

Maroteaux-Lamy(MPS-VI)

NeurológicasNão Neurológicas

Mistas

**

**

**

*

TRE já disponível

Mapa das Doenças de Depósito Lisossômico

*

*

IdentificationEarly Onset Pompe Disease

Clinical Diagnosis – 3 months 17 daysBiochemical Confirmation – 4 months 11 daysERT started – Dec 22 2005 – 5 months 20 days

AGLU 02203 (LMR 206-798)Age – 1 year 5 months

1 year of ERT - 24 infusions 20mg/kg Myozyme ®

Non-consanguineousBoth parents Brazilian

Pompepatient

Control PatientLMR

Affected deceasedbrother

Cardio-thoracicIndex 0,7

LV mass 476 g/m2

Short PRGigantic QRS complex

AGLU 02203 Protocol

20mg/kg/day/50ml Myozyme® 15/15 days

1mg/kg/h 30 minutes 2ml/h2mg/kg/h 30 minutes 7ml/h7mg/kg/h 30 minutes 12ml/h10mg/kg/h 2h 30 minutes 17ml/h

In case of SAE/IAR – reduce infusion velocity rate

Began treatment in 22/12/2005 06/12/2006 – 25 infusions

Reference value < 65 g/m2 Reference value - 74,9 – 193,1 g

476

127 111 111 105

15/oct/

05

1 - 22

/12/2006

2 - 04

/01/2006

3 - 18

/1/2006

4 - 1/

2/2006

5 - 15

/2/2006

6 - 1/

3/2006

7 - 15

/3/2006

8 - 29

/3/2006

9 - 12

/4/2006

10 - 2

6/4/20

06

11 - 1

0/5/20

06

12 - 2

4/5/20

06

13 - 7

/6/2006

14 - 2

9/6/20

0615

- 5/7/200

6

16 - 1

9/7/20

0617

- 2/aug

18 - 1

6/aug

19 - 3

0/aug

20 - 1

3/sep

21 - 2

7/sep

22 - 1

1/oct

23 - 2

5/oct

24 - 8

/11/2006

25 - 2

2/11/200

6

Number of Infusions

Left Ventricular Mass (g/m2) Log. (Left Ventricular Mass (g/m2))

Adult ventricular septum – 0,5-1,0cm

15 1514

109 9

15/oct/05

1 - 22/12/2006

2 - 04/01/20

06

3 - 18/1/20064 -

1/2/2006

5 - 15/2/20066 - 1

/3/20067 - 1

5/3/20068 - 2

9/3/20069 -

12/4/2006

10 - 26/4

/2006

11 - 10/5/20

06

12 - 24/5/2006

13 - 7/6/2006

14 - 29/6/20

06

15 - 5/7/2006

16 - 19/7/20

0617 - 2

/aug18 - 1

6/aug19 - 3

0/aug20 - 1

3/sep

21 - 27/sep

22 - 11/o

ct23 - 2

5/oct

24 - 8/11/2006

25 - 22/11/2006

Number of Infusions

Septum Log. (Septum)

65

5552

56 57

50

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28

Number of Infusions

Ejection Fraction (%) Log. (Ejection Fraction (%))

0,00

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

At b

irth

and

dur

ing

01 y

ear

infu

sion

WEIGHT (kg) Log. (WEIGHT (kg))

3,500 at birth9,710 1y5m

25th Myozyme infusion

50cm at birth

50

6568

78

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

HEIGHT (cm) Log. (HEIGHT (cm))

9,710g – 78cm 1y5m

25th Myozyme infusion

Atenção aos defeitos congênitos no Brasil:

propostas para estruturação eintegração da abordagem no

sistema de saúde.

Genética MÉDICA na saúde

• Transição epidemiológica

• Maior sobrevida• Novas tecnologias• Novas estratégias de tratamento• Qualidade de vida

Apenas laboratório Ensino apenas

Serviços levantados no trabalho

Serviços levantados + consultas em

genética clínica (DATASUS)

2

2

9

2

11

72

13

2

2 8

2

12

5

2

6

Serviços levantados + consultas em

genética clínica + hospitais

universitários (DATASUS)

Ações relacionadas aos defeitos congênitos

Rede regionalizada, hierarquizada e funcional

Serviços de genética Estado

Atendimento aos defeitos congênitos

Relevância dos defeitos congênitos

Atenção integrada

SUS

Rede regionalizada, hierarquizada e funcional em genética clínica

SUS

• Saúde como direito universal

• Ações integradas em saúde

• Estruturação de rede regionalizada e hierarquizada

Estruturação de rede

• Serviços existentes– Atendimento clínico

– Laboratórios em genética clínica

– Serviços potenciais

• Relação com o SUS

• Possibilidades de integração

O conjunto de ações do SUS em torno da genética médicaatravés dos Programas de Agentes Comunitários de Saúdee Saúde da Família possibilitaria estender sua atuação naprevenção.

Exemplo: Em Angra dos Reis , mais de 50% das famílias estãocadastradas pelo programa de Saúde da Família. Tal atividade seria fundamental para implementar a prática doaconselhamento genético prospectivo.

A atenção primária de saúde junto as comunidades permitiria identificar fatores de risco associados às doenças genéticas:

Idade Materna Avançada, Consangüinidade, AgregadosFamiliares para as doenças comuns, Imunização pela MMR,Fortificação com Ácido Fólico Pré-Concepcional, Orientação de Heterozigotos para AF e AC, e SIATs.

Abordagem integrada

“Deficiente, só a criança?”

(Alvim, 2000)

“Faça o que você pode, com o que você tem,

onde você está.”

(Theodore Roosevelt)