câncer de pulmão egfr mutado É necessário adicionar terapia aos · 2020-03-16 · a rdc 96/2008...

Câncer de Pulmão EGFR Mutado:

É necessário adicionar terapia aos TKI’s?

Ana Caroline Zimmer Gelatti

Oncologista Clínica – Grupo Oncoclínicas POA

Investigatora – Centro de Pesquisa em Oncologia – HSL PUC/RS

Vice-Presidente GBOT

Conflitos de Interesse

De acordo com a Resolução 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina (CFM) e com

a RDC 96/2008 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), declaro que:

• Pesquisa Clínica – como médica investigadora, participo de estudos patrocinados por: MSD, BMS,

AstraZeneca, Roche, IRxs

• Apresentações – como palestrante convidada, participo dos eventos de: Roche, MSD, BMS,

• AstraZeneca, Pfizer, Boehringer-Ingelheim, Bayer,

• Consultoria – como membro de advisory boards, participo de reuniões com: MSD, Roche, BMS,

Boehringer-Ingelheim, AstraZeneca, AMGEM, Bayer

• Não possuo ações de quaisquer destas companhias farmacêuticas.

• Os meus pré-requisitos para participar destas atividades são a autonomia do pensamento

científico, a independência de opiniões e a liberdade de expressão.

O que procuramos?

• Melhor sobrevida

• Melhor qualidade de vida

• Reconhecer e vencer os mecanismos de resistência

• Eficácia X Segurança

O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR)

faz parte da família EGFR (HER/ERBB)

Mutações são predominantes em não fumantes,

asiáticos e histologia adenocarcinoma

Aproximadamente 90% são deleções no exon 19 ou

mutações no exon 21

1. Pao W, Iafrate AJ, Su Z. J Pathol 2011. 2. Sharma SV, et al. Nat Rev Cancer 2007.

Mutações em EGFR

Thanyanan Reungwetwattana, Ramathibodi Hospital, Mahidol University, ThailandPeters, Zimmermann & Adjei, Cancer Treatment Reviews 40 (2014) 917–926

Farmacologia dos EGFR TKIs

N Engl J Med. 2009;361:947-57; J Clin Oncol. 2011;29:2866-74; N Engl J Med. 2010;362:2380-98; Lancet Oncol. 2010;11:121-8; J Clin Oncol. 2014;32(suppl):abstract 8117; Lancet Oncol. 2012;13:239-46; ESMO 2014. Abstract 1273P; Lancet Oncol. 2011;12:735-42; J Clin Oncol. 2012;30(suppl):abstract 7520; Ann Oncol. 2015;26:1883-9; J Clin Oncol. 2013;31:3327-34; Lancet Oncol. 2014;15:213-22; Lancet Oncol2015;16:141-51; Lancet Oncol. 2016;17(5):577-89; Ann Oncol 2017;28(2):270-7; Lancet Oncol. 2017;18(11):1454-66; J Clin Oncol. 2018;36(22):2244-50; N Engl J Med. 2018;378(2):113-25.

Eficácia dos EGFR TKIs

O que procuramos?

• Melhor sobrevida

• Melhor qualidade de vida

• Reconhecer e vencer os mecanismos de resistência

• Eficácia X Segurança

1st or 2nd gen TKI up to 12-14 months 3rd gen TKI 10 months

22-24 months for T790M +ve

1st or 2nd gen TKI up to 12-14 months Chemo 5 months

17-19 months for T790M -ve

3rd gen TKI as the 1st line treatment 19 months

24 months

Thanyanan Reungwetwattana, Ramathibodi Hospital, Mahidol University, Thailand

Chemo 5 months

Como alcançar melhor sobrevida

30% of ptes never received a subsequent therapy

Análise do FLAURA em Sistema Nervoso CentralOsimertinibe Melhor SLP em SNC versus EGFR-TKI Comparador

13

Osimertinibe (n=61)

EGFR-TKI comparador

(n=67)

SLP em SNC mediana, meses (IC95%)

NA (16,5 - NA) 13,9 (8,3 - NA)

HR*(IC95%); valor de p

0,48 (0,26 – 0,86); p=0,014

Seguimento mediano, meses

12,4 7,0

SLP-SNC foi nominalmente estatisticamente

significante:

– A análise de SLP-SNC foi a terceira na estratégia de

testagem estatística e, como SG não atingiu

significância estatística formal neste cut-off, SLP-SNC

não pôde ser formalmente testada par significância

estatística

– Análise interina de SG: HR 0,63 (IC95%: 0,45 – 0,88);

p=0,0068 (NS, valor de p <0,0015 necessário para

significância estatística com 25% de maturidade)

Osimertinibe EGFR-TKI comparador

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0.0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

Tempo a partir da randomização (meses)

Pro

bab

ilid

ade

de

sob

revi

da

livre

de

pro

gre

ssão

61

67

54

50

44

37

40

31

34

21

21

13

8

4

4

1

1

1

0

0

No. Sob risco

Osimertinibe

EGFR-TKIcomparador

FLAURA cut-off: 12 de Junho de 2017; NCT02296125.

*HR foi calculado por modelo modelo de hazard proporcional de Cox com um fator de tratamento. IC foi calculado utilizando perfil de likelihood. HR <1 favorece osimertinibe.

IC, intervalo de confiança; SNC, sistema nervoso central; EGFR, receptor do fator de crescimento epidérmico; HR, hazard ratio; NA, não avaliável; NS, não significante; SG, sobrevida global;

SLP, sobrevida livre de progressão; TKI, inibidor de tirosina-quinase.

Vansteenkiste J, et al. Apresentado no Congresso ESMO Asia; 17-19 de Novembro de 2017; Cingapura. Abs LBA5..

Terapia Sistêmica Subsequente

Terapia Sistêmica Subsequente

O que procuramos?

• Melhor sobrevida

• Melhor qualidade de vida

• Reconhecer e vencer os mecanismos de resistência

• Eficácia X Segurança

Sacher, Jänne, and Oxnard, Cancer. 2014;120:2289

Reconhecer e Vencer a resistência

A mutação T790M é o principal mecanismo de resistênciaaos EGFR-TKIs de 1° e 2° geração

Cortot AB, Janne PA. Eur Respir Rev. 2014;23:356-366. 2. Yu HA, et al. Clin Cancer Res. 2013;19:2240-2247. 3. Oxnard GR, et al. Clin Cancer Res. 2011;17:1616-1622. 4. Sun JM, et al. Lung Cancer. 2013;82:294-298. 5. Arcila ME, et al. Clin Cancer Res. 2011;17:1169-1180. 6. Campo M, et al. J Thorac Oncol. 2016;11:2022-2026. 7. Gerber DE, et al. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2014:e353-65.

19

Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinibfrom FLAURA

• No acquired T790M detected• ctDNA testing performed so unable to

detect histologic transformationRamalingam SS, et al. ESMO 2018

TATTON Part B: EGFR + MET inhibition

AACR 2019

SAVANNAH Trial

www.clinicaltrials.gov

BBT-176 (Bridge Biotherapeutics)

Targeted Oncology online

O que procuramos?

• Melhor sobrevida – como aumentar ainda mais?

• Melhor qualidade de vida

• Reconhecer e vencer os mecanismos de resistência

• Eficácia X Segurança

IMPOWER 150 Trial

Arm B: atezo + bev + CP Arm C: bev +

CPITT 0.61

EGFR/ALK + 0.59

Li Zhang, et al. WCLC 2019.

N=61

Ra

nd

om

iza

tion

1:1

KEY ELIGIBILITY

• Stage IV NSCLC

• EGFR mutation

19 Del/21 L858R

• ≤ 3 disease metastasis sites

• First line EGFR TKI

treatment for 3 months

• Response SD, PR

SBRT + EGFR TKI

Primary/metastasis tumor

50Gy/5F

Investigators decide irradiated sites

EGFR TKI alone

Local irradiation

• Primary endpoint:

PFS (the time from the beginning of EGFR-TKI treatment to disease progression or death)

• Secondary endpoint:

– Overall survival (OS)

– Safety profile using NCI CTCAE version

4.02

PD

PD

Systemic treatment

Systemic treatment

Concomitant SBRT and EGFR-TKI versus EGFR-TKI alone for oligometastatic Non-small Cell

Lung Cancer patients with EGFR mutation: multicenter, randomized phase II study (NCT

03595644)

Li Zhang, et al. WCLC 2019.

Concomitant SBRT and EGFR-TKI versus EGFR-TKI alone for oligometastatic Non-small Cell

Lung Cancer patients with EGFR mutation: multicenter, randomized phase II study (NCT

03595644)

Primary Endpoint: PFS

Overall survival and progression-free survival in the combination and monotherapy groups of lung

adenocarcinoma patients with bone oligometastases.

(A)Kaplan–Meier curve of overall survival (OS);

(B) Kaplan–Meier curve of progression-free survival (PFS).

ResultsHazard Ratio P

combination group

0.537 (95%CI, 0.360-0.801)

0.01

monotherapy group

1

Hazard Ratio P

combination group

0.613(95%CI, 0.427-0.879)

0.01

monotherapy group

1

(A) OS

(B) PFS

Additional local consolidative therapy demonstrated survival benefit than

EGFR-TKIs alone in bone oligometastatic Lung adenocarcinoma patients

Fang Hu, et al. WCLC 2019.

Naoki Furuya ASCO 2018, Nakagawa K. ASCO 2019

Phase III NEJ026

Erlotinib + - Ramucirumab RELAY(excluded brain met)

mPFS 19.4 vs 12.4 (HR = 0.59)

Erlotinib + - Bevacizumab NEJ026(asymptomatic brain met allowed)

mPFS 16.6 vs 12.4 (HR = 0.56)

EGFR TKI + VEGF blockade

Thanyanan Reungwetwattana, Ramathibodi Hospital, Mahidol University, Thailand

Nakagawa K. ASCO 2019

EGFR T790M Rates Post-Progression (RELAY study)

RAM +ERL

PBO+ ERL

P-Value

No. PatientsT790M +ve

19/44 35/75 0.85

% T79M +ve 43 47

EGFR TKI + VEGF blockade

Ambos os estudos de combinação com taxas superiores de EAs

31

• Grade ≥3 AEs were observed in 56.3 vs. 37.7% of BE vs. E pts, and 30% of patients discontinued due to toxicity.

Yamamoto, N et al. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9007); 1Furuya, J et al. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9006); 2Seto, T et al. Lancet Oncol. 2014; 15: 1136-44;

Nakamura A. ASCO 2018

NEJ009mPFS: 20.9 vs 11.2 monthsHR = 0.49

NEJ009mOS: primary endpoint52.2 vs 38.8 monthsHR = 0.7

EGFR TKI + Chemotherapy

Summary of Adverse Events<br /><br /><br /><br /><br />

Thanyanan Reungwetwattana, Ramathibodi Hospital, Mahidol University, Thailand

Nakamura A. ASCO 2018

EGFR TKI + Chemotherapy

Vanita Noronha, ASCO 2019 & J Clin Oncol 2019

Gefitinib

Gefitinib+Pemetrexed/Carboplatin

EGFR TKI + Chemotherapy

Noronha et al

PFS: 16 vs 8 monthsHR = 0.51

OS: NR vs 17 monthsHR = 0.45

O que procuramos?

• Melhor sobrevida

• Melhor qualidade de vida

• Reconhecer e vencer os mecanismos de resistência

• Eficácia X Segurança

1st or 2nd gen TKI up to 12-14 mos 3rd gen TKI 10 mos

22-24 months for T790M +ve

1st or 2nd gen TKI up to 12-14 mos Chemo 5 mos

17-19 months for T790M -ve

Osimertinib as the 1st line treatment 19 mos

24 months

Combination 1st gen TKI and chemotherapy 16-21 months

Chemo 5 mos

Combination 1st gen TKI and Antiangiogenesis 16-19 mos

3rd gen TKI 10 mos

26-31 months, AE ?? Rate of T790M +ve ??, CNS efficacy ??

3rd gen TKI 10 mos

26-29 months, AE ?? Rate of T790M +ve ??, CNS efficacy ??

O que procuramos?

• Melhor sobrevida

• Melhor qualidade de vida

• Reconhecer e vencer os mecanismos de resistência

• Eficácia X Segurança

• Situações Especiais

O que procuramos?

• Melhor sobrevida

• Melhor qualidade de vida

• Reconhecer e vencer os mecanismos de resistência

• Eficácia X Segurança

• FUTURO

EGFR TKI + Chemotherapy

ADAURA Study Design

Clinical Lung Cancer, Vol. 19, No. 4, e533-36 ª 2018

J Thorac Dis. 2017; 9(10): 4064–4069

Ongoing RP3 trials of an EGFR-TKI as adjuvant treatment for patients with EGFRm NSCLC

PI: Colin Blakley, MD, PhD (UCSF)

A phase II study to evaluate neoadjuvant osimertinibtherapy in patients with surgically resectable, EGFR-mutant NSCLC

Perspectiva de neoadjuvância

Conclusões

• O tratamento do CPNPC EGFR-mutado avança de forma contínua

• Cinco TKIs indicados em primeira linha, com diferentes perfis de eficácia e

tolerância

• A melhor escolha pode variar de acordo com a sobrevida global e qualidade

de vida, mas também acesso e custo

• Estratégias de combinação podem se tornar uma realidade

• Caminho para terapias mais precoces e mais efetivas

anagelatti@yahoo.com.br