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Câncer e Sistema Imune
Causas de morte no ocidente Doenças cardiovasculares
Câncer
Tumores (neoplasias)
Tumores benignos: incapazes de crescer
indefinidamente, não invadem tecidos
vizinhos saudáveis
Tumores malignos (cânceres): crescem
indefinidamente, invadem tecidos vizinhos
metástases (tumores secundários)
Tumores de células do
sistema imune
Leucemias: proliferam como células únicas no sangue
ou linfa
Linfomas: tumores sólidos nos tecidos linfoides
(medula óssea, timo, linfonodos)
Mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldestron
Resposta imune contra os
tumores (Vigilância Imunológica)
Macfarlane Burnet – década de 1950
“É função do sistema imune reconhecer e
destruir clones de células transformadas
antes que eles se transformem em tumores e
destruir os tumores depois que eles já estão
formados”.
Aspectos gerais da imunidade
tumoral
Tumores expressam Ag que são reconhecidos como estranhos pelo sistema imune
As respostas imunológicas frequentemente falham na prevenção do crescimento de tumores A maioria dos tumores expressa poucos Ag que poderiam
ser reconhecidos como não próprios (tumores fracamente imunogênicos).
O crescimento de um tumor pode superar a capacidade do sistema imune de erradicar as células tumorais
Muitos tumores têm mecanismos de escape do sistema imune
O sistema imune tem um papel muito
importante na resposta ao câncer
Aumento da incidência de câncer em pacientes
HIV positivo e transplantados
Identificação de antígenos
tumorais
Que Ag presentes nos tumores são capazes
de gerar resposta do sistema imune?
Por que é importante conhecer os Ag
expressos pelos tumores?
Antígenos tumorais
Segundo o padrão de expressão:
Ag específicos de tumores: só são encontrados
em células tumorais; normalmente decorrentes de
mutações celulares
Ag associados a tumores: são encontrados em
várias células do organismo.
Categorias de antígenos
tumorais
I- Produtos de genes mutados:
São formados por mutações, translocações ou
deleções de proto-oncogenes ou genes
supressores de tumor.
Oncogenes e indução do
câncer
Proto-oncogene: gene que codifica um fator
que regula a proliferação, sobrevivência ou
morte celular. mutação
Proto- oncogene oncogene
Genes supressores de tumor
Antígenos tumorais
⇦
Retinoblastoma
Inativação do gene p53 (gene supressor de
tumor)
II- Antígenos de vírus
oncogênicos
Vírus de DNA em tumores humanos: tumores
induzidos por estes vírus estão entre os mais
imunogênicos
EBV: carcinoma de nasofaringe, linfoma de células B
HPV: carcinoma cervical
Vírus de RNA em tumores humanos:
HTLV-1: agente da leucemia/linfoma de células T em adultos
HHV-8: sarcoma de Kaposi
Linfoma de Burkitt
O vírus Epstein-Barr (EBV) produz gene com
homologia com o bcl-2 supressão da
apoptose
Linfoma de Burkitt: câncer de células B maduras
Sarcoma de Kaposi
III- Antígenos oncofetais
Expressos em fetos em desenvolvimento mas não em tecido de adultos
Expressos em altos níveis em células cancerosas
Antígeno carcinoembriônico (CEA): em carcinomas de
cólon, pâncreas, estômago e mama e em doenças não neoplásicas (condições inflamatórias)
IV- Antígenos de diferenciação
tecido-específicos
Estão presentes em determinadas linhagens
ou estágios de diferenciação de linhagens
celulares
Alvos potenciais para imunoterapia e
identificação do tecido de origem do tumor
Linfomas:
Imunoterapia de linfomas
Uso de anticorpo monoclonal anti-CD10 (Rituximab
ou MabThera)
Mab: monoclonal antibody
Respostas imunológicas contra
os tumores
Imunidade inata
Células Natural Killer:
Alguns tumores perdem a expressão de
moléculas do MHC de classe I.
Alguns tumores expressam ligantes
para o receptor ativador de NK
Papel das células NK na resposta aos
tumores
Macrófagos
Os macrófagos podem inibir ou promover o
crescimento tumoral
Macrófagos M1 x M2
Imunidade inata
• Macrófagos M1 (atividade antitumoral):
Produção de enzimas, EROs e NO
Produção de TNF-a: trombose de vasos
sanguíneos tumorais
• Macrófagos M2 (contribuem para a progressão
do tumor): promoção da angiogênese tumoral
Imunidade adaptativa
Linfócitos T citotóxicos
Anticorpos
Ativação do complemento
ADCC por macrófagos ou células NK
Como as células tumorais escapam
da ação do sistema imune?
Pacientes com câncer podem ter mais células T reguladoras
Tumores podem perder a expressão de Ag que provocam resposta do sistema imune (variantes com perda de antígeno)
Macrófagos associados a tumor podem promover o crescimento tumoral e invasão dos tecidos
Como as células tumorais escapam
da ação do sistema imune?
Tumores podem não induzir resposta de linfócitos T citotóxicos Síntese diminuída de moléculas do MHC de classe I ou de
componentes envolvidos no processamento de Ag
Produtos de células tumorais podem suprimir respostas antitumorais
Alguns tumores expressam FasL ⇨ morte de leucócitos
Tumores podem secretar citocinas supressoras (TGF-b)
Evasão
tumoral
Ausência de moléculas do MHC de
classe I em células tumorais
prognóstico ruim
Imunoterapia para tumores
O sistema imunológico pode ser ativado
por estímulos externos para destruir
células tumorais e erradicar tumores
Respostas são específicas e com menos
danos para as células sadias
Imunoterapia para tumores
Imunidade ativa: aumenta a resposta
do sistema imune aos tumores
Imunidade passiva: administração de
Ac ou células T específicos para o tumor
Estimulação da resposta imune
contra tumores (imunidade ativa)
Imunização com antígenos tumorais (ou genes
que codificam os Ag)
Imunoterapia passiva para
tumores
Terapia celular adotiva
Imunoterapia passiva para
tumores
Efeito “enxerto versus leucemia”: observado
no transplante de células tronco-
hematopoéticas (TCTH)
Células T presentes no TCTH destroem
células leucêmicas
Imunoterapia passiva para
tumores
Uso de anticorpos monoclonais (MAbs)
Os MAbs podem ser “nude” (não
modificados) ou conjugados a toxinas,
agentes químicos ou substâncias radioativas
Anticorpos monoclonais para tratamento de câncer
Algumas vacinas virais reduzem a incidência
de alguns tipos de câncer
Vacina na prevenção do
câncer de colo uterino
Papilomavírus humano (HPV): implicado em
99% dos cânceres cervicais
Infecção persistente neoplasia intra-
epitelial Câncer
Vacina em uso: 4 sorotipos do HPV
Mieloma múltiplo
Proliferação maligna de um clone de
plasmócitos, na maioria das vezes
produzindo uma Ig monoclonal (chamada
de paraproteína ou banda M)
Provoca aumento de plasmócitos na
medula óssea (podem ser detectados por
mielograma)
Estrutura dos anticorpos
Características clínicas do
mieloma múltiplo
mais comum acima de 65 anos
incidência igual em homens e mulheres
Sinais e sintomas: dor óssea, ocorrência
frequente de fraturas, osteoporose, anemia
normocrômica e normocítica, insuficiência
renal
Características clínicas do
mieloma múltiplo
Insuficiência renal:
Relacionado à deposição de cadeias leves de imunoglobulina
nos rins
Cerca de 10% dos pacientes têm fazer hemodiálise
deficiência secundária de Ac grande propensão a
infecções bacterianas
sobrevida média de 3 anos após diagnóstico
Locais mais afetados por
lesões líticas e fraturas
Vértebras, crânio, caixa torácica, pélvis, extremidades
superiores do fêmur e úmero
Achados laboratoriais
Aumento de plasmócitos na medula óssea (plasmócitos constituem mais de 10% das células nucleadas)
Hipercalcemia
aumento das globulinas séricas roleaux
alguns pacientes têm hipogamaglobulinemia
Anemia normocrômica e normocitica
Eletroforese de proteínas do soro
presença de banda isolada, densamente corada na região b ou g
Paraproteína: IgG (60% dos pacientes) Em alguns pacientes observa-se ausência de paraproteína e
aumento somente de cadeia leve de Ig na urina. Pode ser biclonal
Identificação da paraproteína
(Ig monoclonal)
Eletroforese de proteínas do soro Imunofixação
Achados Laboratoriais
Aumento da creatinina: alteração da função renal
b2-microglobulina : é um dos mais importantes fatores prognósticos. em altos níveis no soro indica deterioração da função renal
Achados laboratoriais
proteinúria: presença de cadeias leves em concentrado de urina em 80% dos pacientes (Proteína de Bence Jones) No caso de lesão renal presença de albumina e de moléculas
de imunoglobulina na urina
Tratamento
agentes alquilantes (melfalano, ciclofosfamida), corticosteróide
(prednisolona)
pacientes jovens: quimioterapia de combinação: vincristina,
adriamicina, metilprednisolona
transplante de medula óssea (receptores com menos de 50
anos, irmão HLA-compatível)
infecções bacterianas: antibiótico, imunoglobulina endovenosa
(IVIG)
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