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TRANSCRIPT

ANTIVIRAIS

INTRODUÇÃO

ESTRUTURA DO VÍRUS

Descoberta: Dmitri Ivanowsky (1892)MOSAICO DO TABACO

1935: Isolamento do vírus

material

genético

capsídeo

glicoproteína

envoltório

ÁCIDOS NUCLEICOS

DNA RNAMensageiroRibossômico

Transportador

Molde na síntese de DNA e RNA

Dupla héliceÚnica héliceDupla hélice

Vírus de DNA Doença

Poxvírus varíola

Herpes vírus Herpes simples,

Herpes zoster

Adenovírus Faringite, conjuntivite

Papilomasvírus conjuntivite

Vírus de RNA Doença

Ortomixovírus Influenza

Paramixovírus Sarampo, caxumba

Rabdovírus Raiva

Picornavírus Resfriados, meningite,

poliomelite

HIV

(retrovírus) AIDS

O

OH OH

OH

O

OH

OH1´

2´3´

4´5´

2´3´

4´5´

PENTOSE (RIBOSE)

PENTOSE(DESOXIRIBOSE)

PIRIMIDINAS PURINAS PIRIMIDINAS PURINAS

OH P

OH

O

FOSFATO

UNIDADES FUNDAMENTAIS DOS ÁCIDOS NUCLÉICOS

DNA RNA

ADENINA (A)

GUANINA (G)

CITOSINA (C)

TIMINA (T)

URACIL (U)

BASE NUCLEOSÍDEO NUCLEOTÍDEO

ADENOSINA

GUANOSINA

CITIDINA

TIMIDINA (DNA)

URIDINA (RNA)

ADENILATO (AMP)

GUANILATO (GMP)

CITIDILATO (CMP)

TIMIDILATO (TMP)

URIDILATO (UMP)

N

NH N

N

O

NH2

O

OH

OH1´

2´3´

4´5´

GUANOSINA

N

NH N

NH

O

NH2

GUANINA (G)

OH P

OH

O

O

N

NH N

N

O

NH2

O

OH

2´3´

4´5´

GUANILATO

FOSFATO

UNIDADES FUNDAMENTAIS DOS ÁCIDOS NUCLÉICOS

REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DA REPLICAÇÃO DO VÍRUS

Alvos bioquímicos para a pesquisa de

agentes antivirais

1. Adsorção

2. Penetração (cloroquina)

3. Desencapsulamento (amantadina,

rimantadina)

4. Síntese de ácidos nucleicos e

proteínas (análogos de nucleosídeos,

inibidores da transcriptase reversa,

inibidores de protease, inibidores de

integrase)

5. Montagem do vírus

6. Liberação do vírus

ANÁLOGOS DA GUANOSINA

ANTIVIRAIS DERIVADOS DE PURINAS

O

NH

N

O

O

OH

OH

O

NH

N

O

O

OH

OH

I

O

NH

N

O

O

OH

OH

F

F

F

TIMIDINAIDOXURIDINA TRIFLUORURIDINA

BIOISÓSTEROS

Primeiro anti-herpético

Tratamento de herpes oftálmico

Alta toxicidade

Menor toxicidade em relação à idoxuridina

Tratamento de herpes zoster e vaginal

ANÁLOGOS DA TIMIDINA

ANTIVIRAIS DERIVADOS DE PIRIMIDINAS

MECANISMO DE AÇÃO DO ACICLOVIR

O

NN

NH

O

NH2

N

HOCH2

ACICLOVIR

O

R

HOCH2

EXTRACELULAR

INTRACELULAR

=

O

R

OCH2

TIMIDINA QUINASE

VIRAL

P

O

R

OCH2

GMP QUINASE

CELULAR

O

R

OCH2

PP

PPP

FOSFATASES

CELULAR

ACICLOVIR

MONOFOSFATO

ACICLOVIR

DIFOSFATO

ACICLOVIR

TRIFOSFATO

DNA polimerase viral

O

OH

NN

NH

O

NH2

N

OCH2

5´PPP

DESOXIGUANOSINA TRIFOSFATO

O

O

O

O

P

P

P

P

G

O

O

P

P

CG

T A

CG

O

P

P

3´ 5´

Inibiçãocompetitiva

“template” “primer”

Término da cadeia de DNA

COMPLEXO SEM FUNÇÃO

INCORPORAÇÃO NA FITA DO “PRIMER”

SÍNDROME DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA

(SIDA/AIDS)

AGENTE ETIOLÓGICO:VÍRUS HIV

ESQUEMA DO CICLO DE REPLICAÇÃO VIRAL

VÍDEO

CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIRETROVIRAIS

FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS

INIBIDORES DE PROTEASE

INIBIDORES DE INTEGRASE

INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA

Análogos de Nucleosídeos

Compostos não-Nucleosídeos

INIBIDORES DE FUSÃO

Inibidores da gp41

Antagonistas de receptores CCR5

FÁRMACOS ANTIRETROVIRAISINIBIDORES DE FUSÃO

Processo de Fusão

CH3CO-Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ser-Leu-Ile-Glu-Glu-Ser-Gln-Asn-Gln-Gln-Glu-Lys-

Asn-Glu-Gln-Glu-Leu-Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Trp-Ala-Ser-Leu-Trp-Asn-Trp-Phe-NH2

ENFUVIRTIDA

(Fuzeon®)

FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS

INIBIDORES DE FUSÃO

Inibidores da gp41

APLAVIROC

GlaxoSmithKline

VICRIVIROC

Schering-Plough

MARAVIROC

Pfizer

INIBIDORES DE FUSÃO

Antagonistas de receptores CCR5

FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS

N

BrN

N

CH3

O

N+

CH3

CH3

O

CH3

O

N

OCH

3

CF3

N

N

CH3

O

N

NCH3

CH3

CH3

NH

O

F

F

N

N

N

N

CH3

CH3

CH3

RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE

INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA

Análogos de Nucleosídeos

FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS

TRANSCRIPTASE REVERSA

FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS

O

NH

N

O

O

OH

OH

CH3

O

NH

N

O

O

OH

CH3

N3

O

NH

N

O

O

OH

CH3

TIMIDINAZIDOVUDINA

ESTAVUDINA

INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA

Análogos de Nucleosídeos

FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS

(Análogos de pirimidinas - TIMIDINA)

Biodisponibilidade: 63% Biodisponibilidade: 80%

MECANISMO DE AÇÃO DA ZIDOVUDINA

O

NH

O

O

CH3

OH

N3

TIMIDINAQUINASECELULAR O

NH

O

O

CH3

O

N3

P

O

NH

O

O

CH3

O

N3

PP

O

NH

O

O

CH3

O

N3

PPP

ALONGAMENTO DA CADEIA DE DNA

O

NH

O

O

CH3

OH

OH

O

NH

O

O

CH3

O

OH

PPP

TIMIDINAZIDOVUDINA

TIMIDINAQUINASECELULAR

O

NH

O

O

CH3

O

OH

P

O

NH

O

O

CH3

O

OH

PP

TRANSCRIPTASEREVERSA

X

MECANISMO DE AÇÃO DA ZIDOVUDINA

ABACAVIR

NH

N

N

NH2

NH

OH

Alta estabilidade

Metabólito ativo: carbovir trifosfato

Potente (ciclopropil) inibidor da transcriptase reversa

Biodisponibilidade oral: > 70%

Boa penetração no SNC

INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA

Análogos de Nucleosídeos

FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS

(Análogos de purinas - GUANOSINA)

O

OH

OH

N

N N

N

NH2

O

OH

N

N N

N

NH2

ADENOSINA DIDANOSINA

INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA

Análogos de Nucleosídeos

FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS

(Análogos de purinas – ADENOSINA)

Ativo da na forma trifosforilada

Meia vida > 12 horas

Comercializados em associação com

antiácidos (sensibilidade em meio ácido)

O

N

N

NH2

O

OH OH

OHO

N

N

NH2

O

OHS

O

N

N

NH2

O

OH

S

O

N

N

NH2

O

OH

F

CITIDINALAMIVUDINA ZALCITIBINA

EMTRICITABINA

O

S

N

N

NH2

O

OH

F

RACIVIR

ENSAIO CLÍNICO

INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA

Análogos de Nucleosídeos

FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS

(Análogos de pirimidinas – CITIDINA)

Fármaco potenteAtivo na forma trifosforilada

Biodisponibilidade: 80%Dificuldade em atravessar a BHE

Associação com zidovudina

APROVADO PELO

FDA PARA O

TRATAMENTO DE

INFECÇÃO PELO

HIV EM OUTUBRO

DE 2001

N

N N

N

NH2

O

CH3

P

O

OH

OH

N

N N

N

NH2

O

CH3

P

O

O

O

O

O

O

O

O

OTENOFOVIR

VIREAD ®DIISOPROXIL DE TENOFOVIR

INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA

Análogos de NUCLEOTÍDEOS

FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS

• INTERAÇÃO ESPECÍFICA E DE ALTA AFINIDADE COM A TRANSCRIPTASE

REVERSA DO HIV;

• A PRINCIPAL VANTAGEM DOS NNRTIs SOBRE OS INIBIDORES NUCLEOSÍDEOS

É QUE NÃO NECESSITAM DE UMA ETAPA DE ATIVAÇÃO INTRACELULAR

(FOSFORILAÇÃO);

• NÃO INTERAGEM COM O SÍTIO ATIVO NA ENZIMA TRANSCRIPTASE REVERSA,

MAS SIM COM O SÍTIO ALOSTÉRICO FIXANDO A ENZIMA EM UMA

CONFORMAÇÃO INATIVA;

• EMBORA OS NNRTIs SEJAM QUIMICAMENTE DIVERSIFICADOS, ESTES

COMPOSTOS APRESENTAM O MESMO MODO DE AÇÃO À TRANSCRIPTASE

REVERSA (APARECIMENTO DE RESISTÊNCIA CRUZADA A ESTA CLASSE DE

FÁRMACOS).

INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA

Compostos não-Nucleosídeos

FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS

N

NH

NN

O

NN

NH

N

NH

O

NH

S

O

O

CH3SO

2OH

NH

O

F3C

Cl

O

NEVIRAPINA

(Viramune®)

EFAVIRENZ

(Sustiva®)

DELAVIRDINA

(Rescriptor®)

INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA

Compostos não-Nucleosídeos

FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS

INIBIDORES DE INTEGRASE

RALTEGRAVIR

Drugs Fut 2007, 32(2): 118

FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS

Ser Gln Asn Tyr Pro Val ValRCONH CONHR

N

O

NH

Asn

OH

CO-Val

N

OH

NH

R

CO-R

Sítio de clivagem

heterolítica

SUBSTRATO

(ligação peptídica)

INIBIDOR

(peptidomimético)N

OH

NH

R

CO-R

Hidroxietilamina

(bioisóstero)

Hidrólisável

Ñ-Hidrólisável

INIBIDORES DE PROTEASE

FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS

OH

N

N N

O

NH

NH

OOH

INDINAVIRIC50 = 0,56 nM

N

O

NH

NH

O

CONH2

OH

N

NH

O

SAQUINAVIRIC50 < 0,4 nM

OH

N

NH

O

NH

SOCH

3

OH

NELFINAVIRKi 2,0 nM EC50 0,008-0,02uM

OH

N

S

NH2

O

O

NH

O

OO

AMPRENAVIRIC50 12-80 nM

O

N

S

NH2

O

O

NH

O

OO

P

O

O

OCa

2+

FOSAMPRENAVIR

INIBIDORES DE PROTEASE

FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS

OH

NN

NH

N

O

NH

O

OO

NH

O

O

ATAZANAVIR

INIBIDORES DE PROTEASE

FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS

ESQUEMA DE TRATAMENTO

Inibidores da

transcriptase reversa

análogos de

nucleosídeos

Inibidores de

protease

Inibidores da transcriptase

reversa não análogos de

nucleosídeos

NRTIsZIDOVIDINADIDANOSINAZALCITABINAESTAVUDINALAMIVUDINA

ABACAVIR

PIsSAQUINAVIRRITONAVIRINDINAVIRNELFINAVIRAMPRENAVIRLOPINAVIR

NNRTIsNEVIRAPINA

DELAVIRDINAEFAVIRENZ

IFENFUVIRTIDEMARAVIROC

Inibidor de fusão

IIRALTEGRAVIR

Inibidor de Integrase

Saquinavir: Invirase®

IndinavirR: Crixivan®

Ritonavir: Norvir®

Nelfinavir: Viracept®

Amprenavir: Agenerase®;

Lopinavir: Aluviran®;

Kaletra®: Lopinavir + Ritonavir

Atazanavir:Reyataz®

Enfuvirtide, Fuzeon Zidovudina:AZT, azidotimidina;

Retrovir®

Didanosina: dideoxinosina;

Videx®

Zalcitibina: dideoxicitidina, ddC,

Hivid®

Lamivudina: 3TC; Epivir®

Estavudina: Zerit®

Succinato de Abacavir: Ziagen®

Combivir®: Lamivudina +

Zidovudina

Trizivir®:

Abacavir+Lamivudina+Zidovudina

Viread ®: Tenofovir disoproxil

Nevirapina:

Viramune®

Delavirdina:

Rescriptor®

Efavinrez: Sustiva ®

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