antivirais. parasitas intracelulares obrigatórios material genético – dna ou rna capsídio...

Antivirais

Parasitas intracelulares obrigatórios

Material Genético – DNA ou RNA

Capsídio – envoltório protéico do vírus. Protege o ácidonucléico e tem a capacidade de combinar-se quimicamentecom substâncias na superfície da célula.

Vírion

Especificidade viral

Não possuem paredecelular nem sistemasenzimáticos

Vírus

Classificação dos VírusDNA vírus:•Herpes vírus (varicela, herpes)•Adenovírus (dor de garganta, conjuntivite)•Poxvírus (varíola)•Papilomavírus (HPV)•Vírus da hepatite B•Bacteriófagos

RNA vírus:oRetrovírus (HIV, SIV, HTLV I e II)oOrtomixovírus ( Influenza)oVírus da hepatite A, C e DoVírus da febre hemorrágica (dengue, hantavírus, Ebola)oVírus da raiva

Replicação de Vírus DNA

Goodman & Gilman's The Pharmacologic Basis of Therapeutics - 11th Ed. (2006)

Replicação de Retrovírus - RNA

CARACTERÍSTICAS DESEJADAS:

Amplo espectro

Inibição completa da replicação viral

Capacidade de atingir o alvo sem interferir com o sistema

imune do hospedeiro

Toxicidade mínima

Atividade frente a mutantes resistentes

ANTIVIRAIS

Atuação dos agentes antivirais:

Inibição da fixação, penetração e liberação do

material genético viral.

Inibição da síntese de ácidos nucléicos

Inibição da tradução do RNAm viral

Inibição da transcriptase reversa

Inibição das proteases

De Clercq Nature Reviews Drug Discovery 5, 1015–1025 (December 2006) | doi:10.1038/nrd2175

H1N1

Amantadina / Rimantadina1966 / 1995

baixas [ ] inibe adsorção e maturação viral (inibe a ligação da hemaglutinina

(HA) viral ao ácido siálico da membrana celular)

altas [ ] liga a proteína M2, bloq

transferência de prótons e inibe a pH endossomal necessária ao

desnudamento e ou maturação viral

Influenza e Hepatite C crônica

Inibidores de Neuraminidase

inibe adsorção e maturação viral (inibe a ligação da

hemaglutinina (HA) viral ao ácido siálico da membrana

celular)

Fator antiviral natural.

Glicoproteínas produzidas por células de mamíferos ou em bactérias por técnicas de recombinação genética.

Tipos: , e - apenas o é utilizado em infecções virais.

Liga em receptores de superfície em células infectadas – inibe transcrição e tradução de RNAm viral, inibe o processamento das proteínas e a maturação viral.

Eficazes em infecções por vírus da Hepatite B, hepatite C, papilomavírus, herpes e câncer (sarcoma de Kaposi).

Interferons

RAM febre, cansaço, cefaléia, mialgia, DMO, exantema, alopécia, alterações cardiovasculares e tireoidites

Inibe a penetração, desnudamento, síntese

do RNAm, tradução e liberação.

Interferon alfa

Interferon alfa peguilado

• Polietilenoglicol (PEG) ligado ao IFN.

• Lentifica a absorção.

• Aumenta a meia – vida.

• Reduz o clearance.

• Doses menos frequentes (1x por semana).

• Alto custo.

Fármacos que atuam na replicação do DNA / RNA viral

Estrutura dos ácidos nucléicos

Nucleosídeos de DNA

Nucleosídeos de RNA

Fármacos inibidores da DNA polimerase

Uridinas – análogos da timidina, inibem vírus DNA (herpes vírus, poxvírus e citomegalovírus (CMV)

Fármacos inibidores da DNA polimerase

Aciclovir (1982)

- Derivado da guanosina, alta especificidade herpes vírus (herpes labial, varicela, herpes zoster)

Uso clínico:

•Profilaticamente pacientes tratados com imunosupressores /

radioterapia – sujeitos a infecção por herpes vírus devido a

reativação vírus latente• Profilaticamente indivíduos recidivas frequentes vírus

herpes simples

Aciclovir

Análogos do Aciclovir

Éster L-Valil do aciclovir

Pró-fármaco do aciclovir

Eficácia semelhante

Efeitos indesejáveis mínimos: náusea, diarréia, cefaléia

mais tóxicomais ativo frente a CMV, EB,mutantes resit. a aciclovirImunodeprimidosTempo de ação mais prolongado Depressão de medula óssea e potencial carcinogênico

Análogos do Aciclovir

Pró-droga éster diacetil 6-desoxipenciclovir

Rapidamente convertido em penciclovir

Uso clínico: HSV 1 e 2; VZV

Metabólito ativo do

fanciclovir

Uso tópico na herpes

labial recorrente

Análogo da citosina

Inibe a DNA polimerase

Nefrotóxico

Uso clínico: HSV 1 e 2, HPV e poxvírus (tópico)

Retinite por CMV em soropositivos (IV)

Cidofovir

Ribavirina

o Inibe a replicação de vírus RNA e DNA.

o Uso clínico: Influenza, Hepatite A, B e C e Herpes.

o Mecanismo de ação – altera os reservatórios de

nucleotídios virais e interfere com a síntese de

RNAm.

o Teratogênica e embriotóxica em animais.

Foscarnet

o análogo do pirofosfato desenvolvido 70 - não

necessita ser fosforilado

se liga ao sítio de ligação do pirofosfato das RNA/DNA polimerases

o Uso clínico: Herpes vírus, CMV e o HIV.

o Nefrotóxico.

o Venda restrita hospitalar.

Fármacos Anti-retrovirais

AIDS

Mais de 30 milhões de pessoas infectadas.

http://www.contraboli.ro/stuff/p/epidemia-hiv.png

HIV HIV-1 / HIV-2

Mecanismo de infecção

Mutações

Janela imunológica

Terapia Anti-HIV Coquetel 3 ou mais fármacos (HAART) Brasil – atualmente 17 fármacos

a disposição, sendo 09 de produção nacional

Eficácia (80-85%)

Contras:

• Resistência ao(s) fármaco(s)

• Vários comprimidos por dia

• Reações adversas significativas

• Frequente abandono do esquema

posológico (ADESÃO)

1ª fase: fármacos específicos

2ª fase: infecções oportunistas(NUCLEOTÍDICO) (NUCLEOTÍDICO) Tenofovir diisopropil- TDF

Primeiro agente antiretroviral efetivo (1987).

Análogo da timidina

Potente contra HIV-1 e HIV-2, EB vírus

Bloqueio da síntese da cadeia de DNA pois não tem o grupo 3’-OH

Causa anemia macrocítica, neutropenia, granulocitopenia

Zidovudina (AZT)

ZidovudinaAzidotimidina

ZalcitabinadidesoxiCitidina

DidanosinadidesoxInosina

pirimidinas purina

Inibidores Nucleosídicos da Transcriptase Reversa

NUCLEOSÍDICOSNUCLEOSÍDICOS

Zidovudina (AZT) – timidinaEstavudina (d4T) – timidinaAbacavir (ABC) - guanosinaLamivudina (3TC) - citosinaZalcitabina (ddC) - citosinaDidanosina (ddI) - adenosina

(NUCLEOTÍDICO) (NUCLEOTÍDICO) Tenofovir diisopropil- TDF -

guanosina

Inibidores Nucleosídicos da Transcriptase Reversa

EFEITOS ADVERSOS

* Neutropenia, cansaço, mal-estar, mialgia, náuseas, anorexia, dor-de-cabeça e insônia.

Inibidores da Transcriptase Reversa NUCLEOSÍDICOS / NUCLEOTÍDICONUCLEOSÍDICOS / NUCLEOTÍDICO

Sintomas leves*

Neuropatia Pancreatite Acidose lática

Síndome de hipersensibilidade

Flatulência

Zidovudina x xDidanosina x x xEstavudina x xZalcitabina x xLamivudina xAbacavir xTenofovir x

36

Próximoantiviral

que foi

desenvolvido??????????

Ligação

direta

à

enzima

ALTERAÇÃO CONFORMACIONA

L

Resistência cruzada.

Atuam só no HIV-I.

Inibidores NÃO-NUCLEOSÍDICOS da Transcriptase Reversa

Inibidores NÃO-NUCLEOSÍDICOS daNÃO-NUCLEOSÍDICOS da Transcriptase Reversa

Nevirapina (NVP) - 1996• infecções por HIV resistente a AZT• Uso em combinação com AZT e DDI• Aumento nas células CD4

Efavirenz (EFZ)• Uso em combinação com indinavir• Aumento nas células CD4

Delavirdina• Uso combinado com inibidores nucleosídicos da TR está em estudo clínico fases II e III

Aspectos farmacocinéticos

CYP3A4

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

INDUTOR

INIBIDOR

Inibidores NÃO-NUCLEOSÍDICOS da Transcriptase Reversa

Efeitos adversos:

Teratogenicidade

Síndrome de Stevens-Johnson

Sintomas neurológicos

Inibidores NÃO-NUCLEOSÍDICOS daNÃO-NUCLEOSÍDICOS da Transcriptase Reversa

alergia com eritema, lesão da conjuntiva e mucosa bucal e necrólise epidérmica

Inibidores de Protease

Proteases aspárticasAlta especificidade pelo HIV

Inibidores da ProteaseEfeitos adversos:Efeitos adversos:

Lipodistrofia

Distúrbios gastrintestinais

Intolerância a glicose

Resistência a insulina

Tabela 1: Fármacos e combinações preferenciais para o tratamento da AIDS de acordo com as Recomendações para Terapia Anti-Retroviral em Adultos e Adolescentes Infectados pelo HIV (BRASIL, 2004).

Grupo farmacológico 1.ª escolha 2.ª escolha

Dois inibidores da transcriptase reversa

análogos de nucleosídeoZidovudina+Lamivudina

Estavudina+Lamivudina

Inibidor de transcriptase reversa não-análogo de

nucleosídeoEfavirenz Nevirapina

Inibidores de Protease Lopinavir + Ritonavir Nelfinavir ou Saquinavir

Profa. Cláudia Maria Oliveira SimõesCIF/CCS

Enfuvirtida (subcutâneo)

• Ativo contra HIV-1

• Mecanismo de ação: liga-se a gp41 do envelope viral,

impedindo as mudanças conformacionais necessárias para a

fusão entre as membranas celular e viral

INIBIDORES DE FUSÃO

Novas perspectivas

Inibidores de integraseInibidores de integrase

RaltegravirRaltegravir (MK 0518)

Souza e AlmeidaQuim. Nova, Vol. 26, No. 3, 366-372, 2003

Cunico et al., Quím. Nova vol.31 no.8 São Paulo 2008

Novas pesquisas

Vencer resistência viral

Favorecer melhor adesão ao tratamento

Doença letal

doença controlável

OBRIGADA