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Anti-HistamínicosMarcos Moreira
Objetivos■ Autacoides: definição ■ Anti-histamínicos (AHs)
■ História ■ Síntese e Liberação ■ MOA ■ Indicações Clínicas ■ Efeitos Adversos ■ Perspectivas
Autacoides
■ Mediadores endógenos de curta duração que fazem parte da resposta inflamatória. ■ Histamina. ■ Bradicinina. ■ Eicosanoides (PGs, TXs, leucotrienos). ■ Fator ativador de plaquetas (PAF). ■ 5-Hidroxitriptamina.
História dos Anti-Histamínicos1910 Descoberta da Histamina
1937 Primeiro anti-histamínico (AH) sintetizado
1942 Anti-histamínicos introduzidos para uso clínico
1943 Primeiros efeitos sobre SNC são relatados
1955 Efeitos antialérgicos dos AHs são descritos
1981 2ª geração de AHs é introduzida
1986 Efeitos cardiotóxicos dos AHs são relatados
1991 Receptor H2 humano é clonado1993 Receptor H1 humano é clonado
1998 Polimorfismo do receptor H1 é descrito
1999 Receptor H3 humano é clonado
2000 Receptor H4 humano é clonado
Modified from Simons FER. Antihistamines, Chapter 51, in Middleton's Allergy: Principles and Practice, Mosby, 6th Edition, 2003
1910-11: HistaminaHenry Dale & Patrick Laidlaw identificaram as propriedades da
histamina (histos = tecido, com uma amina constituinte).
1937: Modelos Animais
Etienne Fourneau sintetizou o 1º AH (timo-etildietilamina);
Era muito fracamente ativo e muito tóxico para uso clínico.
1942: Aplicações Clínicas
Bernard N. Halpern introduz o 1º AH na medicina humana: Fenbenzamina (Antergan).
Indicações: rinite alérgica & asma; urticária; conservação de sangue.
Histamina ■ Amina biogênica
encontrada em tecidos. ■ sintetizada a partir
do aminoácido histidina.
Síntese da histamina ■ Ocorre nos mastócitos e basófilos do
sistema imune, nas células enterocromafim-símile (ECL) da mucosa gástrica e em neurônios histaminérgicos.
Ações Fisiológicas da Histamina■ ↓ resistência vascular periférica mediada por
receptores H1 e H2 (eritema, cefaleia!). ■ Dilatação das vênulas pós-capilares. ■ Dilatação das arteríolas terminais. ■ Venoconstrição.
Ações Fisiológicas da Histamina■ ↑ permeabilidade vascular, especialmente
pós-capilar - edema local (H1). ■ Contração e separação das células endoteliais.
• Amplo espectro de ações envolvendo numerosos órgãos e sistemas orgânicos – Ações sobre o músculo liso, o endotélio vascular, as
terminações nervosas aferentes, o coração, o TGI e o SNC
Efeito da Histamina IV na PA
Mediado por receptores H1 no endotélio
Mediado por receptores H2no músculo liso vascular
Ações Fisiológicas da Histamina■ Estimulação de terminações nervosas
aferentes (dor!). ■ Taquicardia, direta (H2) e reflexa. ■ ↑ secreção de ácido gástrico (H2) e
motilidade GI (H1). ■ Broncoconstrição (H1).
Ações da Histamina no SNC■ Atua como neurotransmissor no SNC. ■ Histidina descarboxilase quanto receptores
de histamina estão expressos no hipotálamo ■ manutenção do estado de vigília. ■ supressor do apetite.
Receptores de Histamina
Golan D e cols. Princípios de farmacologia, 2009.
Receptores H1■ Expressos primariamente nas células
endoteliais vasculares e musculares lisas. ■ medeiam reações inflamatórias e alérgicas.
Receptores H1■ Respostas teciduais específicas incluem:
edema, broncoconstrição e sensibilização da terminações nervosas aferentes primárias.
Receptores H1■ Expressos em receptores histaminérgicos
pré-sinápticos no núcleo túbero-mamilar do hipotálamo. ■ controle dos ritmos circadianos. ■ estado de vigília.
Mecanismo de Ação Receptores H2
■ Expresso nas células parietais da mucosa gástrica. ■ medeiam secreção de ácido gástrico. ■ histamina atua de modo sinérgico com a gastrina e
a acetilcolina regulando a secreção ácida.
Receptores H3■ Localizados em neurônios histaminérgicos
pré-sinápticos no SNC e células ECL no estômago. ■ nas terminações nervosas, receptores H3
ativados suprimem descarga neural e liberação da histamina.
Receptores H4■ Encontrados nas células de origem
hematopoiéticas, principalmente mastócitos, eosinófilos e basófilos.
■ Compartilham homologia de 40% com receptores H3.
Urticária
1. Circunscritas
2. Coalescentes
3. Halo de eritema inicial
4. Progressão para coloração uniforme com edema central
Manifestações Clínicas
angioedema
Kaplan, A. Urticaria and Angioedema. Middleton's Allergy: Principles and Practice, [S.I.], 2003
angioedema de pálpebras
Agentes Farmacológicos■ Primeira estratégia:
■ Administrar anti-histamínicos, que tipicamente são agonistas inversos ou antagonistas competitivos seletivos de receptores.
Agentes Farmacológicos■ Segunda estratégia:
■ consiste em impedir a desgranulação dos mastócitos induzida pela ligação de um antígeno ao complexo IgE/receptor Fc nos mastócitos. ■ Cromoglicato dissódico na asma.
Agentes Farmacológicos■ Terceira estratégia:
■ consiste em administrar um fármaco capaz de neutralizar funcionalmente os efeitos da histamina. ■ adrenalina como agonista adrenérgico induz
broncodilatação (β2) e vasoconstrição (α1).
Histamina e Anafilaxia■ Condição potencialmente fatal, causada pela
desgranulação maciça de mastócitos sistêmicos.
Manifestações Clínicas
Efeito imediato da adrenalina
Kaplan A. Urticaria and Angioedema. Middleton's Allergy: Principles and Practice, [S.I.], 2003
Anti-Histamínicos
■ AH de 1ª e de 2ª gerações. ■ Podem ser denominados clássicos ou
sedantes e não-clássicos ou não-sedantes.
AH H1 de Primeira GeraçãoEtilenodiaminas
Pirilamina (mepiramina) Tripelenamina
Etanolaminas Difenidramina Clemastina Carbinoxamina Dimenidrinato
Alquilaminas Bronfeniramina Dexclorferniramina Clorfeniramina
Fenotiazinas
Prometazina
Piperazinas Ciclizina Hidroxizina Meclizina
Piperidinas
Ciproeptadina Fenindamina
AH H1 de Segunda GeraçãoTalazinonas
Azelastina
Piperazinas
Cetirizina Levocetirizina
Alquilaminas
Acrivastina
Piperidinas
Loratadina Desloratadina Levocabastina Ebastina Mizolastina Fexofenadina Rupatadina
PK, menores interações
afinidade e seletividade, eficácia
+ seguro, menor cardiotoxicidade
DesenvolvimentoTendência Geral: melhorar tolerabilidade e segurança (menor sedação; reduzir efeitos colinérgicos)
Moléculas alvos para aperfeiçoamento
Tipo de Aperfeiçoamento
Loratadina
Hidroxizina
Terfenadina
Astemizole
ObjetivoClasse
Piperidina
Piperazina
Piperidina
Piperidina
Purificação isômero
Levocetirizina
Metabólito ativo
Desloratadina
Cetirizina
Fexofenadina
Nenhuma melhoria possível
Nem mesmo concebido como AH; descoberto em pesquisas de antagonistas de canais de cálcio
AH H1 de Primeira Geração■ Altamente lipofílicos.
■ atravessam BHE ligando-se facilmente aos receptores H1 cerebrais causando SEDAÇÃO.
■ são rapidamente absorvidos e metabolizados exigindo 3-4 tomadas diárias.
AH H1 de Segunda Geração■ Alta afinidade e seletividade pelo H1R.
■ após administração oral nas doses habituais, ação se inicia em 1-2 horas.
■ efeito mantido por 24h (dose única diária).
AH H1 de Segunda Geração■ Loratadina (Claritin®). ■ Cetirizina (Zyrtec®). ■ Desloratadina (Desalex®). ■ Levocetirizina (Zyxem®; Zina®). ■ Fexofenadina (Allegra®). ■ Rupatadina (Rupafin®).
Efeitos Anti-Inflamatórios■ Expressão e/ou liberação de citocinas,
quimiocinas, moléculas de adesão e mediadores inflamatórios.
Efeitos Antialérgicos■ Relacionados à sua atividade em
mastócitos e basófilos. ■ inibe liberação de mediadores pré-formados,
como a histamina, triptase, leucotrienos ...
Usos Clínicos■ Distúrbios alérgicos para aliviar sintomas
de RA, conjuntivite, urticária e prurido. ■ Bloqueiam fortemente a aumento da
permeabilidade capilar necessária para formação de edemas e pápulas
Usos Clínicos■ Os anti-H1, são ineficazes como medicação
única na asma, na anafilaxia ou angioedema grave com edema de laringe.
Usos Clínicos■ Pizotifeno: fármaco baseado em
benzocicloepteno. ■ efeito inibitório polivalente sobre aminas
biogênicas, como histamina e 5-HT. ■ profilaxia da enxaqueca.
Usos Clínicos■ Os anti-histamínicos H1 podem ser usados
no tratamento de cinetose, vertigem, náusea e vômitos associados à quimioterapia, parkinsonismo e insônia.
Usos Clínicos■ Ao inibir sinais histaminérgicos para o
centro do vômito, mostram-se úteis como agentes antieméticos. ■ hidroxizina, dimenidrinato, difenidramina,
meclizina e prometazina.
Efeitos Adversos■ Toxicidade do SNC. ■ Toxicidade cardíaca. ■ Efeitos anticolinérgicos.
■ Não há estudos de segurança de longo prazo dos AH H1 de primeira geração a despeito de seu uso por mais de 60 anos.
Efeitos Adversos no SNC■ Efeitos sedativos.
■ Anti-H1 de primeira geração antagonizam efeitos neurotransmissores da histamina sobre receptores H1 no SNC (hipotálamo) e na periferia.
Efeitos Adversos no SNC■ Risco de toxicidade: baixa massa corporal;
disfunção hepática ou renal graves e uso concomitante de drogas, como álcool, que comprometem a ação do SNC.
Efeitos Adversos no SNC■ Devido aos efeitos sedativos limitados, anti-
H1 de segunda geração são preferidos para uso prolongado. ■ Loratadina, desloratadina e fexofenadina são os
únicos aprovados para uso por pilotos de aeronaves.
Efeitos Adversos Anticolinérgicos■ Praticamente todos AH H1 de 1ª geração se
ligam também a receptores muscarínicos. ■ taquicardia, dilatação da pupila, xeroftalmia,
xerostomia e retenção e hesitação urinária. ■ AH H1 de 2ª geração parecem isentos.
Antagonistas dos Receptores H2■ Antagonistas competitivos e reversíveis da
ligação da histamina aos receptores H2 nas células parietais gástricas. ■ reduzem secreção de ácido gástrico.
Antagonistas dos Receptores H2■ Indicações clínicas: doença do refluxo
gástrico (pirose) e a doença ulcerosa péptica. ■ disponíveis para venda livre no tratamento
sintomático da pirose.
Estimulação & Secreção da Célula Parietal
Acetilco
lina
Histamina Gastrina
atropina
Anti-H2
Illustrations from LifeART, MediClip, © Williams & Wilkins, a Waverly Company.
Glândula Gástrica
Antagonistas dos Receptores H2■ Cimetidina e a ranitidina são antagonistas H2
mais comumente utilizados. ■ famotidina e nizatidina: mais recentes.
Antagonistas dos Receptores H2■ EA significativo da cimetidina envolve inibição
do sistema citocromo P450. ■ elevações indesejáveis dos níveis plasmáticos de
certos fármacos: anticoagulantes orais, fenitoína, carbamazepina, quinidina, nifedipina, teofilina e ADTs.
Perspectivas■ Clonagem do gene para a codificação do
receptor H1 aprimorou o conhecimento sobre as interações do ligante com o receptor em nível molecular. ■ desenvolvimento de novos AH H1 com maior
potência, segurança e seletividade.
Perspectivas■ Antagonistas H3 têm potencial para
aumentar estado de vigília e melhorar atenção e aprendizagem.
marcosaurelio.moreira@ufjf.edu.br
Até a próxima semana!
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