12 café aula 03 - dr. antonio carlos lopes - prevenção de defeitos abertos do tubo neural

Antonio C. V. LopesProf. Associado, DoutorFMB/UFBA

Prevenção de defeitos abertos Prevenção de defeitos abertos do tubo neural do tubo neural

12 º Café Científico da 12 º Café Científico da SOGOPESOGOPE

Conflito de interesseConflito de interesse

Declaro que recebi passagem e hospedagem do Laboratório BIOLAB, para proferir as palestras

PrevençãoPrevenção

Identificar e modificar fatores de riscos, evitando doenças

Descobrir a doença em fase inicial

Instituir tratamento precoce evitando a instalação do processo

Tipos de prevenção clínicaTipos de prevenção clínica

Imunização

Rastreamento

Aconselhamento comportamental

Quimioprevenção

Fletcher, RF, Fletcher, SW. Prevention. Fletcher, RF, Fletcher, SW. Prevention. In: Clinical Epidemiology - The Essentials, In: Clinical Epidemiology - The Essentials, 4th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, 2005. p. 147 - 1674th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, 2005. p. 147 - 167

Níveis de PrevençãoNíveis de Prevenção

Prevenção primária

Prevenção secundária

Prevenção terciária

Fletcher, RF, Fletcher, SW. Prevention. Fletcher, RF, Fletcher, SW. Prevention. In: Clinical Epidemiology - The Essentials, In: Clinical Epidemiology - The Essentials, 4th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, 2005. p. 147 - 1674th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, 2005. p. 147 - 167

• Prevenção primária: previne instalação da doença Prevenção primária: previne instalação da doença

• Prevenção secundária: detecta e cura a doença na fase assintomática Prevenção secundária: detecta e cura a doença na fase assintomática

• Prevenção terciária: reduz as complicações das doençasPrevenção terciária: reduz as complicações das doenças

Fletcher, RF, Fletcher, SW. Prevention. Fletcher, RF, Fletcher, SW. Prevention. In: Clinical Epidemiology - The Essentials, In: Clinical Epidemiology - The Essentials, 4th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, 2005. p. 147 - 1674th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, 2005. p. 147 - 167

Prevenção primária no pré-Prevenção primária no pré-natalnatal

1. Aconselhamento pré-natal2. Identificação de fatores de risco3. Exames laboratoriais de rotina 4. Ultrassonografia de rotina5. Tratamento de intercorrências6. Correção das carências nutricionais

Prevenção dos defeitos

abertos do tubo neural

Prevenção primária no Prevenção primária no pré-natalpré-natal

DEFEITOS DO TUBO NEURALDEFEITOS DO TUBO NEURAL

Resultam da falta de fechamento do tubo

neural entre a 5ª e 6ª semanas de gravidez

( 21 a 28 dias de concepção)

Abertos: tecido nervoso exposto localização:crânio e coluna vertebral

Fechados: tecido nervoso não exposto localização: coluna vertebral

TIPOS DEFEITOS DO TUBO TIPOS DEFEITOS DO TUBO NEURALNEURAL

Anencefalia

Exencefalia

Encefalocele

Iniencefalia

DEFEITOS DO TUBO NEURALDEFEITOS DO TUBO NEURALDefeitos cranianosDefeitos cranianos

DEFEITOS DO TUBO NEURALDEFEITOS DO TUBO NEURAL Defeitos da coluna vertebralDefeitos da coluna vertebral

Spina bifida

Meningocele

Meningomielocele

Mielosquises

Holoraquisquises

Cranioraquisquise

ISOLADOS

ASSOCIADOS

• Síndrome de Joubert

• Síndrome Schisis

• Síndrome de HARD

• Trissomias

DEFEITOS DO TUBO NEURALDEFEITOS DO TUBO NEURAL

Incidência no Brasil1,6 : 1000

Matushita H, Almeida GM. Disrafismos craniano e espinhal.Pediatria Básica. São Paulo: Sarvier; 1991. p. 115-19.

DEFEITOS DO TUBO NEURALDEFEITOS DO TUBO NEURAL

DEFEITOS DO TUBO NEURALDEFEITOS DO TUBO NEURALEPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIA

Ocorrência de variações

geográficas e étnicas

Gradiente inverso com a

classe social

Risco de recorrências

Folate and human reproduction.AUTamura T; Picciano MFSOFolate and human reproduction.AUTamura T; Picciano MFSOAm J Clin Nutr. 2006;83:993Am J Clin Nutr. 2006;83:993

Incidência estimada de defeito do Incidência estimada de defeito do tubo neural baseado em riscos tubo neural baseado em riscos

específicos nos Estados Unidos - Iespecíficos nos Estados Unidos - I

População Incidência por 1000 NVGestante como referênciaIncidência geral 1,4-1,6Gest/Amniocentese por idade avançada 1,5-3,0Gest. + Diabetes mellitus 20Gest. + ácido valpróico 1º trim 10-20

Main M, Obstet Gynecol 1986;2:67-71

População Incidência por 1000 NVFeto como referência1 filho c/ DTN 15-302 filhos c/ DTN 57Pais c/ DTN 11Primo 1 º grau c/ DTN 10Primo 2 º grau c/ DTN 3Filho com spina bifida oculta 15-30Filho c/teratoma sacro-coccígio ou hamartoma 15-30Filho c/ escoliose severa secundária a defeitos col vertebral 15-30

Incidência estimada de defeito do Incidência estimada de defeito do tubo neural baseado em riscos tubo neural baseado em riscos

específicos nos Estados Unidos - IIespecíficos nos Estados Unidos - II

Main M, Obstet Gynecol 1986;2:67-71

Maioria isolada e multifatorial Deficiência de ácido fólico

Fatores ambientais: ácido valpróico, carbamazepina, antagonistas do ac. fólico, hipertermia, diabetes mellitus, obesidade

Fatores genéticos: variante C677 T no gene MTHFR

Deficiência de Vit. B12

DEFEITOS DO TUBO NEURALDEFEITOS DO TUBO NEURALEtiologia e fatores de riscosEtiologia e fatores de riscos

Maternal illness, including fever and medication use as risk factors for neural tube defects.Maternal illness, including fever and medication use as risk factors for neural tube defects.Shaw GM; Todoroff K; Velie EM; Lammer EJSO Teratology 1998 ;57:1-7. Shaw GM; Todoroff K; Velie EM; Lammer EJSO Teratology 1998 ;57:1-7. Epidemiology of neural tube defects Am J Med Genet C Semin Med Genet 2005;135:88Epidemiology of neural tube defects Am J Med Genet C Semin Med Genet 2005;135:88

DEFEITOS DO TUBO NEURAL DEFEITOS DO TUBO NEURAL Risco de recorrênciaRisco de recorrência

1 RN com DTN: 2 a 4 %

2 RNs COM DTN 10 %

Anencefalia 2 a 5 %

Nussbaum,R, McInnes,RR,Willard, HF.Nussbaum,R, McInnes,RR,Willard, HF.Genetics of disorders with complex inheritance. In: Thompson & Thompson genetics in medicine,Genetics of disorders with complex inheritance. In: Thompson & Thompson genetics in medicine,6th Ed. WB Saundres, Phi, 2001 pp289-3106th Ed. WB Saundres, Phi, 2001 pp289-310

DEFEITOS DO TUBO NEURALDEFEITOS DO TUBO NEURALDIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO

Dosagem de alfa-fetoproteína: sangue

materno e líquido amniótico

Ultrassonografia

ACOG practice bulletin. Clinical managment guidlinesACOG practice bulletin. Clinical managment guidlinesFor obstetrician-gynecologists. Number 44, july 2003For obstetrician-gynecologists. Number 44, july 2003Obstet Gynecol 2003;102:203Obstet Gynecol 2003;102:203

HISTÓRICO

DEFEITOS DO TUBO NEURALDEFEITOS DO TUBO NEURALPrevençãoPrevenção

Evidências indicam os distúrbios do metabolismo da homocisteína, como importante fator etiológico nos DTN.

Fowler, 1997

Pesquisas estudam o papel dos folatos, vitaminas B6 e B12 na homocisteínemia, tentando correlacionar fatores genéticos e ambientais na etiologia dos DTN.

Verhoef,1996

DEFEITOS DO TUBO NEURALDEFEITOS DO TUBO NEURAL

A suplementação periconcepcional com multivitamínicos em gestantes com antecedentes de DTN, reduz taxa de afetados.

OR 0,11 ( CI 95% 0,01-0,85)

Smithells 1980; Smithells 1981; Smithells 1983

DEFEITOS DO TUBO NEURALDEFEITOS DO TUBO NEURAL

Em pacientes com carência alimentar, a recorrência de DTN foi menor em pacientes que receberam orientação dietética (3:103) comparado com as que não receberam (5:71).

Laurence, 1980

DEFEITOS DO TUBO NEURALDEFEITOS DO TUBO NEURAL

Anticorpos contra receptores Anticorpos contra receptores de folatosde folatos

Descrito no soro de pacientes com RN portadores de DATN

Rothenberg, 2004

Interação Genética-AmbientalInteração Genética-Ambiental

As mutações nos genes VANGL1 e C677T (5,10-metilenotetrahidrofolato redutase) (MTHRF) estão associadas com DTN

A mutação acompanhada com redução da atividade de MTHRF, baixas taxas de folato sérico e nas hemácias e altas taxas de homocisteína, é quatro vezes maior em RN portadores de DTN

A suplementação com ácido fólico supera o efeito desta mutação

Zibar Z, Torban E, McDearmid JR, et al. Mutations in VANGL1 associated withZibar Z, Torban E, McDearmid JR, et al. Mutations in VANGL1 associated withneural- tube deffects N Eng J Med 2007;356:1432neural- tube deffects N Eng J Med 2007;356:1432

PatogenesePatogenese

Folatos facilitam a divisão celular ao nível do fechamento do tubo neural

Baixo nível de folatos influenciam no não fechamento

Suplementação com folatos corrige o problema

Ácido fólicoÁcido fólico

O ácido fólico atua como coenzima na síntese e no metabolismo dos ácidos nucléicos.

A deficiência de folatos altera a divisão celular, mais pronunciada em tecidos em crescimento e com alta taxa de multiplicação celular

A demanda de folatos está aumentada durante a gestação.

A participação desta vitamina no processo etiológico dos DTN discutida desde 1965, está confirmada.

Antony AC. In utero physiology: role of acid folic in nutrient delivery and fetal development. Antony AC. In utero physiology: role of acid folic in nutrient delivery and fetal development. Am J Clin Nutr 2007;85:5985Am J Clin Nutr 2007;85:5985

ÁCIDO FÓLICO E FOLATOSÁCIDO FÓLICO E FOLATOS

Ácido fólico: usado como suplementação vitamínica e fortificação de alimentos, sintético, não é encontrado na natureza, é estável, bioaviabilidade 2 x maior que folatos naturais.

Folatos: termo genérico que inclui o ácido fólico e outras moléculas que têm a estrutura do ácido fólico como elemento central; naturais, são instáveis e destruídos pelo calor

Metabolismo do ácido fólicoMetabolismo do ácido fólico

O embrião obtém folatos do plasma materno

O folato plasmático revela o ingerido recentemente

O folato das hemácias representa o estado do folato nos últimos meses

O risco de DTN está associado com os níveis de folato plasmático e nas hemácias no início da gravidez.

King JC. Physiology of pregnancy and nutrients metabolismKing JC. Physiology of pregnancy and nutrients metabolismAm J Clin Nutr 2000;71:12185Am J Clin Nutr 2000;71:12185

Conteúdo de folatos em alimentos Conteúdo de folatos em alimentos selecionadosselecionados

Alimento Folato por porção Acido fólico por porção (mg) (mg)

Couve 0,10 0,05Espinafre 0,08 0,04Feijão verde 0,05 0,025Batata 0,04 0,02Brócolis 0,03 0,015Quiabo 0,03 0,015Cenoura 0,01 0,05Trigo integral 0,20 0,10 Suco de laranja 0,04 0,02 Carne bovina 0,10 0,10Carne suína 0,05 0,25Fígado 0,38 0,19

Um aumento de 10% de folato plasmático, resulta na reduçãode 7% de DTN

Metabolismo do ácido fólicoMetabolismo do ácido fólico

Daly LE, et al. Folate level and neural tube defects JAMA 1995;274:1968

Prevalência de DTN de acordo com as taxas de Prevalência de DTN de acordo com as taxas de folato plasmático e de folato nas hemáciasfolato plasmático e de folato nas hemácias

Daly LE et al. Folate level and neural tube defects JAMA 1995;274:1968

Dosagem de Folatos Maternos e Fetais, Séricos e Eritrocitários em Dosagem de Folatos Maternos e Fetais, Séricos e Eritrocitários em Malformações por Defeito de Fechamento do Tubo Neural no FetoMalformações por Defeito de Fechamento do Tubo Neural no FetoVictor Bunduki, Silvio Martinelli, Fábio R. Cabar, Seizo Miyadahira, Victor Bunduki, Silvio Martinelli, Fábio R. Cabar, Seizo Miyadahira,

Marc Dommergues, Yves Dumez, Marcelo ZugaibMarc Dommergues, Yves Dumez, Marcelo ZugaibRev. Bras. Ginecol. Obstet. 1998;20:335-341Rev. Bras. Ginecol. Obstet. 1998;20:335-341

Conclusão: este estudo demonstrou que há uma

menor taxa de folatos intratissulares, nas mães

de fetos acometidos por DFTN, porém com taxas

de folatos séricos semelhantes em relação ao

grupo controle.

Evidências científicas

DEFEITOS DO TUBO NEURALDEFEITOS DO TUBO NEURALPrevenção com ácido fólicoPrevenção com ácido fólico

Diversos estudos revelaram redução do risco de DTN em

gestantes com alta ingesta alimentar de folatos,

suplementadas com multivitamínicos ou ácido fólico,

periconcepcionalmente.

RR 0 a 0,7 (CI 95%)

Mulinare, 1998; Bower 1989; Werler 1993; Shaw 1995; Friel 1995; Milunsky 1989;

Vergel 1990; Berry 1999

DEFEITOS DO TUBO NEURALDEFEITOS DO TUBO NEURAL

REVISÃO SISTEMÁTICA DA COCHRANEREVISÃO SISTEMÁTICA DA COCHRANE

RESULTADOS: a complementação periconcepcional

de folatos reduz a prevalência de DTN

RR 0,28 ( 95% CI 0,13-0,58)

The Cochrane Library, Issue 1, 2003

REVISÃO SISTEMÁTICA DA REVISÃO SISTEMÁTICA DA COCHRANECOCHRANE

A redução é similar para a ocorrência de DTN

(RR 0,07) ( 95% CI 0,00-1,32) e recorrência de

DTN (RR 0,31) (95% CI 0,14-0,66)

The Cochrane Library, Issue 1, 2003

Não ocorre aumento da taxa de

concepção

Não altera a taxa de abortamento

espontâneo ou gravidez ectópica

Não reduz a taxa de natimortos

REVISÃO SISTEMÁTICA DA REVISÃO SISTEMÁTICA DA COCHRANECOCHRANE

The Cochrane Library, Issue 1, 2003

A dose de folatos variou entre

0,36 mg a 4 mg / dia

REVISÃO SISTEMÁTICA DA REVISÃO SISTEMÁTICA DA COCHRANECOCHRANE

Taxa de incremento de folato nas Taxa de incremento de folato nas hemácias maternas de acordo com a hemácias maternas de acordo com a

dose administradadose administrada

Placebo 311 mcg/l

Folato 0,1 mg/dia 375 mcg/l Folato 0,2 mg/dia 475 mcg/lFolato 0,4 mg/dia 571 mcg/l

Daly LE et al. Folate level and neural tube defects JAMA 1995;274:1968

Placebo 345 (± 69) nmol / l

Grupo tratado c/ 0,5 mg ác.fólico 382 (± 70) nmol / l

Grupo dieta rica em folatos ( 0,35mg) 400 (± 114) nmol / l

Brower, 1999

Estudos de bioaviabilidade entre Estudos de bioaviabilidade entre suplementação com folatos, alimento ricos suplementação com folatos, alimento ricos

em folatos e dieta normalem folatos e dieta normal

* Dosagem de folato nas hemácias maternas

Prevenção com ácido fólicoPrevenção com ácido fólicoResultadosResultados

Prevalência de anencefalia e spina bifida Prevalência de anencefalia e spina bifida entre 1965 e 1995 na Inglaterra antes e entre 1965 e 1995 na Inglaterra antes e

depois da prevenção com ácido fólicodepois da prevenção com ácido fólico

Wald NJ et al. In: Fetal Medicine Ed. Rodeck C, Whittle M.Churchill&Livingstone, London ,1999

WHO/CHILE – RESULTADOS

DTN Pré-fortificação 16,99 / 10.000 RN

DTN pós-fortificação 9,94 / 10.000 RN

Taxa de redução de DTN 42%

Eur J Hum Genet 2003;11:161

Ácido fólico x AlimentosÁcido fólico x Alimentos

Ácido fólico x AlimentosÁcido fólico x Alimentos

Center for Disease Control and

Prevention – USA: 0,4 mg/porção

CCPD, 1997

WHO/Governo do Chile:

0,22 mg/100 g farinha de trigo =

suplementação de 0,42 mg / dia

DúvidasDúvidas

Uma dieta normal, ou enriquecida com

alimentos com alto teor folatos, fornecem a

dose diária recomendada de 0,4 mg/dia ?

RECOMENDAÇÕESRECOMENDAÇÕES

Toda mulher portadora de feto com DTN, ou que

tenha tido um RN com DTN, deve ser orientada quanto

ao risco de recorrência na próxima gravidez, e ser

orientada do efeito protetor do uso periconcepcional

de ácido fólico de 4 mg/dia

Uma dieta rica em folatos deve ser

recomendada e ensinada a toda paciente

que planeja engravidar e iniciada dois

meses antes da gravidez

RECOMENDAÇÕESRECOMENDAÇÕES

Informações sobre o efeito protetor de

uma dieta rica em folatos na prevenção

de DTN, deve ser divulgado nas escolas,

com as nutricionistas e equipe de saúde.

RECOMENDAÇÕESRECOMENDAÇÕES

Embora seja evidente a importância da

fortificação de alimentos com folatos para

a prevenção de DTN, ainda não está bem

estabelecido o risco para outras pessoas

na comunidade

IMPORTANTEIMPORTANTE

Dose de suplementação

diária 0,4 mg/dia

Metabolismo do ácido Metabolismo do ácido fólicofólico

Fonte: OMSFonte: OMS

Dose de suplementação 0,4 – 0,8 mg ao dia

United State Preventive Service Task Force- Ann Intern Med , 2009

American College of Obstetrrician and Gynecologist – Obstet Gynecol, 2003

Metabolismo do ácido Metabolismo do ácido fólicofólico

Dose de suplementação 0,4 – 0,8 mg ao dia

American Academy of Family Physician – www.aafp.org

American Academy of Pediatrics – Pediatrics,1999

Metabolismo do ácido Metabolismo do ácido fólicofólico

Metabolismo do ácido fólicoMetabolismo do ácido fólico

Dose de suplementação diária

2,0 mg/dia

Fonte: Febrasgo. Fonte: Febrasgo. Assistência Pré-natal Assistência Pré-natal Manual de orientação Manual de orientação 2004;36-41 2004;36-41

Redução do risco de DTN de acordo com a dose ingerida de ácido fólico

2336

4552

5766

7182

878991

0 20 40 60 80 100

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,75

1

2

3

4

5

Do

se i

ng

erid

a d

e ác

ido

fó

lico

(m

g/d

ia)

% redução no risco de DTN

Wald et al. Lancet 2001;358:2069-73

Quantifying the effect of folic acidN J Wald, M R Law, J K Morris, D S Wald

LANCET 358;15:, 2001- 2073

An increase of 0·4 mg/day would reduce risk by

about 36%, of 1 mg/day by 57%, and taking a 5-mg

tablet daily would reduce risk by about 85%.

Interpretation: folic acid fortification levels should be

increased.

Additionally women planning a pregnancy should

take 5 mg folic acid tablets daily, instead of the 0,4

mg dose presently recommended.

Novos fatosNovos fatos

Dose-dependent Effect of Folic Acid on the Prevention of Orofacial Clefts

Andrew E. Czeizel, MD, DSc; Laszlo Tımar, MD; and Andrea Sarkozi, MDPediatrics 1999;104;e66

Conclusions. Folate-folic acid deficiency may have

a role in the origin of isolated CL + CP , and

It can be neutralized by the supplementation of folic

POTENTIAL HARM OF FOLIC ACID INTAKEPOTENTIAL HARM OF FOLIC ACID INTAKE

Folic acid, 0.4 to 1.0 mg daily dose is not known to cause demonstrable harm to the developing fetus or the pregnant woman. water soluble and excess is excreted through the urinary tract A recent Australian study found that high serum folate did not mask the macrocytosis or pernicious anemia. The folic acid dose of 5 mg has not been reported to have maternal or fetal risks.Folic acid and multivitamin supplementation is possibly associated with an Increased incidence of twinsThere are concerns about folic acid supplementation being associated with an increased risk of neoplasia or possible exacerbation of pre-existing colorectal cancer Increased rates for colorectal cancer have been observed since food fortification was introduced in Canada and USA.

JOINT SOGC-MOTHERISK CLINICAL PRACTICE GUIDELINENo. 201 December 2007

CONCLUSÕESCONCLUSÕES PREVENÇÃO PRIMÁRIA DE OCORRÊNCIA DE DTN

Existem fortes evidências que a suplementação com folatos reduz o ocorrência de DTN- 1A

Dose ideal não esta estabelecida teoricamente 0,4 – 0,8 mg dia Erickson,1991; Berry,1999

Alta proporção de gravidez não planejada não atingida pela prevenção

CONCLUSÕESCONCLUSÕES

Evidências comprovam que a

suplementação de rotina com 4,0 mg/dia

de folatos, reduz a recorrência de DTN e

deve ser adotado como política de saúde

pública

2B

Geraldo Eustáquio