ALCALÓIDES

alcalóide = “alcali” = semelhante a uma base

1805: morfina (ópio) - farmacêutico Serturner

1817 a 1821: emetina (ipeca), estriquinina

(noz vomica) e quinina (quina) -

farmacêuticos Pelletier e Caventou

1870: elucidação estrutural da conina (cicuta)

alcalóide

substância nitrogenada de origem natural

geralmente heterocíclica

mais ou menos básica

reações de precipitações com certos reagentes

(reagentes gerais dos alcalóides)

dose baixa: propriedades farmacológicas

marcantes

derivados nitrogenados, geralmente heterocíclicos

análogos rígidos das aminas biogênicas/peptídeos

se ligam aos receptores

e atuam sobre o sistema nervoso

N

R3

R2R1

H+ X -

OH -N

H+

R1

R3

R2

pH > 7 pH < 7

extração - purificação -propriedades gerais alcalóides

caráter mais ou menos básico = aminas terciárias

produzir sais em meio ácido

Alcalóides são encontrados:

vegetais ( regiões quentes) alcalóides nos órgãos da mesma planta = vias

metabólicas

(Liliaceae, Amarilidaceae, Papaveraceae, Rutaceae, Leguminosas,

Solanaceae, Apocinaceae, Loganiaceae, Rubiaceae)

microrganismos (fungos e actinomicetos)

insetos (formigas e joaninhas) miriápodes (lacraia)

vertebrados (particularmente pele batráquios - fonte de

alcalóides super tóxicos - têm poucos predadores - defesa passiva)

mamíferos (traços de alcalóides em nível cerebral)

alcalóides

moléculas livres

sais orgânicos (citratos, tartaratos e benzoatos)

combinações insolúveis com os taninos

estrutura variada/mono ou policíclicos com

nitrogênio muitas vezes intracíclico/classificação

dos alcalóides - natureza do ciclo

NCH3

Tropano Quinolizidina Isoquinoleína

N N

NH N Indol Quinoleína

Solubilidade - função do pH

Se tratamos o nitrogênio básico de um alcalóide com um ácido, ele produz um sal de

alcalóide

ALCALÓIDE COM NITROGÊNIO BÁSICO + ÁCIDO SAL DE ALCALÓIDE

Se depois tornarmos a passá-lo em meio básico, ele facilmente forma um alcalóide

base

SAL DE ALCALÓIDE + BASE ALCALÓIDE BASE

não ionizado

grupamentos R1, R2, R3 grandes

heterocíclicos, molecula apolar solúvel solventes apolares e insolúvel água

dissociado - forma íons solúveis em água

insolúveis solventes apolares

Temos diferentes solubilidades de alcalóides em função do pH,

o que não é o caso da maioria das outras substâncias naturais

Solubilidade dos alcalóides

pH alcalino pH ácido

Insolúvel em águaSolúvel em água e nos

álcoois (MeOH, EtOH)

Solúvel nos solventes orgânicos apolares e nos álcoois (MeOH,

EtOH)

Insolúvel nos solventes orgânicos apolares

(Não ionizado) (Ionizado)

Propriedades Físico-Químicas

massas moleculares extremamente variáveis –

150 (cicuta) a 2000 - maioria entre 300 e 1000

alcalóides pequena massa molecular não oxigenados –

no estado de base - líquidos voláteis arrastados vapor de

água

alcalóides bases - peso molecular elevado - sólidos cristalizados

alcalóides têm caráter básico - basicidade varia de um grupo a

outro e depende da posição do nitrogênio na molécula

sabor amargo

solubilidade - permitirá fazer as purificações

álcoois (metanol ou etanol) - caráter polar e apolar –

dissolução dos alcalóides na forma de base ou sal

salificação - torna as moléculas hidrossolúveis e muitas

vezes as estabiliza - sais mais estáveis que bases

conjugadas

alcalóides comercializados sob a forma de sais -

solubilidade facilita a administração

Reagentes precipitantes ácidos - darão sais insolúveis com os alcalóides

ÁCIDO PÍCRICO PICRATO DE ALCALÓIDES

(Trinitrofenol) (Geralmente insolúvel em água –

permite precipitar o alcalóide da solução

aquosa)

reagentes gerais dos alcalóides alcalóides sob forma de sais

reações de precipitação com um certo número de

reagentes

que reagrupam produtos que poderão combinar-se aos

alcalóides

combinações insolúveis

que podem ser sais (o mais comum) ou sistemas

complexos

Reagente de Valser – Meyer(Hg I 4 K2)

Tetra – iodomercurato de potássio

Reagente de Dragendorff (Bi I4 K)

Iodeto de bismuto de potássio

Precipitados insolúveis

amarelo – claro

+ utilizado

precipitação e coloraçãoreagente - amarelo claro

e precipitado – vermelho

revelação CCD - fundo amarelo claro e alcalóides alaranjado vivo

Reagente de Iodoplatinato de potássio colorações dos alcalóides revelar CCDReagente de Bouchardat

(KI3) iodeto de potássio

soluções aquosas de taninos sais de metais pesados

Extração

Extrair o alcalóide, no estado de base em meio

alcalino, por um solvente orgânico apolar

Extrair, sob forma de sal, por água em meio ácido

Extrair, qualquer que seja a forma, por um solvente

orgânico polar, ou seja, um álcool

A escolha do método de extração depende do órgão e dos outros

compostos e não dos alcalóides contidos na planta:

folhas - ricas em clorofila - extração em meio ácido

órgão com substâncias hidrossolúveis - extração em meio alcalino

Esquema de extração dos alcalóides totais de uma droga por um solvente orgânico apolar em meio alcalino

Droga pulverizada

Alcalóides totais

Solução extrativa orgânica

(Alcalóides + impurezas)

Fase aquosa(Sais de alcalóides)

Fase orgânica (impurezas)

Ácido diluído (H2SO4 1N, HCl 1N)

1) Tratamento alcalino (NH4OH, Na2CO3, NaOH ...)2) Solvente apolar (Éter, tolueno, acetato de

etila ...)

1) Alcalinização 2) Solvente orgânico apolarFase aquosa

(impurezas) Fase orgânica(Alcalóides bases)

1) Lavagem (H2O)2) Secagem (Na2SO4)3) Evaporação

(terpenóides, clorofila, lipídios...)

Esquema de extração dos alcalóides totais de uma droga por água em meio ácido

Alcalóides totais

Droga pulverizada

Solução extrativa aquosa(Sais de alcalóides + impurezas)

Ácido diluído (H2SO4 2N e HCl 2N)

1) Alcalinização2) Solvente orgânico apolar

Fase aquosa (impurezas)

Fase orgânica(Alcalóides bases)

1) Lavagem (H2O) 2) Secagem (Na2SO4) 3) Evaporação

(sais minerais, ácidos orgânicos, açúcares, peptídeos...)

Esquema de extração dos alcalóides totais de uma droga por um solvente orgânico polar

Droga pulverizada

Alcalóides totais

Solução extrativa alcóolica(Alcalóides bases + sais +

impurezas)

Etanol, metanol

1) Ácido diluído 2) Destilação (eliminação do álcool)3) FiltraçãoImpurezas

Fase aquosa ácida(Sais de alcalóides + impurezas)

1) Alcalinização 2) Solvente orgânico apolarFase aquosa

(impurezas) Fase orgânica(Alcalóides bases)

1) Lavagem (H2O)2) Secagem (Na2SO4)3) Evaporação

Caracterização

Reação de precipitação e coloração

Cromatografias

CCD – utilização de substâncias padrões - revelação com reagente de Dragendorff ou iodoplatinato de potássio

Cromatografia gasosa - alcalóides voláteis – caso dos alcalóides não oxigenados

HPLC – determina e dosa os alcalóides

Dosagem dos alcalóides totais

Gravimetria - consiste em pesar o resíduo de alcalóides totais

Volumetria - dosagem ácido – base: alcalóides bases são dosados

por solução ácida titulada - estimação feita por reagente colorido

Espectrofotometria - utilizada para estrutura heteroaromática

(indol, quinoleína, isoquinoleína...) – medida intensidade luminosa - espectro

emissão/absorção

Colorimetria - possível com uma reação colorida específica

Dosagem específica de um alcalóide

Após separação cromatográfica:

CCD + densitometria do alcalóide

HPLC - utilizando substância padrão

Empregos e propriedades farmacológicaspropriedades farmacológicas marcantes

#

semelhança estrutural

com aminas biogênicas e peptídeos (neuromediadores)

sistema nervoso central

sistema nervoso periférico

sistema cardiovascular

alcalóides tóxicos - modelo semi-síntese de compostos menos tóxicos

alcalóides anti–cancerígenos alcalóides anti-parasitários

Alcalóides Tropânicos

Alcalóides Derivados do Tropanol

Alcalóides Solanaceae - atividade parassimpatolítica

hiosciamina: éster de tropanol e do ácido (-) – trópico (levógiro)

atropina: éster do tropanol e do ácido () – trópico (racêmico)

escopolamina (hioscina): éster do escopanol e do ácido (-) – trópico

(levógiro)

atropamina: éster de tropanol e do ácido atrópico

meteloidina: éster do 6,7 – dihidroxitropanol e do ácido tíglico

Três alcalóides a memorizar: Hiosciamina, atropina e escopolamina

Alcalóides Derivados do Pseudo-Tropanol

ésteres derivados - propriedade anestésica local

perigosa sobre o SNC série das cocaínas

Erythroxylum coca - Erythroxylaceae

Erythroxylum coca - Erythroxylaceae

Beladona - Atropa belladona

Droga: folhas sozinhas ou misturadas de sumidades floridas

0,3 a 0,6% alcalóides totais

hiosciamina/atropina: 90% destes alcalóides

escopolamina: 5 a 10%

adubos nitrogenados o metabolismo dos aminoácidos e teor em alcalóides

Alcalóides Derivados do Tropanol

Datura - Datura stramonium

0,2 a 0,5% alcalóides totais

escopolamina: 1/3

hiosciamina/atropina: 2/3

Jusquiana - Hyoscyamus niger

0,05 a 0,15% alcalóides totais

escopolamina - alcalóide de maior quantidade

Atividade parassimpatolítica - antagonistas competitivos da

acetilcolina (mediador do sistema parassimpático) - bloqueio sobre

praticamente todos os órgãos recebendo inervação parassimpática

brônquios: dilatação e ação anti - secretora brônquica

olho: midríase (dilatação da pupila) e aumento da pressão intraocular

 trato digestivo: peristaltismo gástrico e intestinal

atividade das vias excretoras da urina

    excreções: diminuição secreções (salivares, gástricas, biliares) - efeito

desejado ou efeito secundário (boca seca)

     coração: aumento do ritmo cardíaco

vasos: efeito vasoconstrictor fraco, com tendência à hipertensão moderada

Emprego

Antiespasmódico no tratamento da tosse (xarope) – coqueluche

Antiespasmódico + laxativo - evitar cólicas dolorosas

Anti–secreção gástrica e antiespasmódica - tratamento de distúrbios digestivos

Cólicas hepáticas e nefrálgicas

Neurosedativo e antálgico

Em anestesiologia - utilizada durante anestesia geral - evitar o reflexo vagal

(reflexo que provoca parada cardíaca) - salivação e secreções brônquicas

Em colírio - dilatar a pupila - exames oftalmológicos - fundo de olho

Contra–indicações 

       Glaucoma agudo

       Adenoma prostático ( atividade das vias excretoras da urina)

       Gravidez 

Reações adversas

       Secura da boca

       Distúrbios de acomodação

       Taquicardia

Alcalóides Indólicos

Alcalóides Indólicos

Precursor biogenético é o TRIPTOFANO

descarboxilação

TRIPTAMINA

N

H

N

H

NH2 21

Indol

Alcalóides indoloisoprênicos derivados do ácido

lisérgico

Alcalóides do esporão

16

Ácido D - lisérgico

43

2 1

15

14

12 13

1110

9

5

6

7

8

HN

N

H

COOHH

CH3

Presença de uma função ácida em 8

Estereoquímica particularconfiguração β acima do plano

indispensável à atividade

Presença de uma dupla ligação 9 – 10

indispensável à expressão de certas atividades farmacológicas

Estereoquímica em 5: β

compostos 5 não existem no estado natural

ácido D-lisérgico = triptamina + unidade

isoprênica/seguida de metilação do N inicialmente triptamínico alcalóides do esporão = amidificação do COOH por bases ou aminas de tipos variáveis

Amidas simples ex.: Ergometrina

(ergobasina, ergonovina)

Ácido D - Lisérgico

HN

N

H

CH

CH3

N

OH

C

H

CH3CH2OH

Alfa-aminopropanol

Cadeia tripeptídica

HN

N

H

CH

CH3

N

OH

N

OOH

R2

H

O O

H

N

R1

Ácido D - Lisérgico

Aminas peptídicas ex.: Ergopeptina

São compostos que resultam da amidificação do ácido lisérgico

Esporão do Centeio

fungo Claviceps purpurea (Clavicipitaceae)

parasita ovário do centeio  

    forma vegetativa (Sphacelia): órgãos de reprodução

assexuada

forma resistente (esclerócio): órgãos de reprodução

sexuada 

Droga: (esporão do centeio) esclerócio

(invade cariopse espiga do centeio - talo endurecido)

Fonte:

esporões são obtidos por infestação voluntária dos campos de centeio

Parentes Estruturais com as Aminas Biogênicas

H

H

N

HN

OH

Serotonina

H

H

NHO

H

OH

OH

H

H

N

OH

OH

Noradrenalina

Dopamina

os derivados lisérgicos se fixam sobre os receptores das aminas biogênicas e

exercem um efeito antagonista ou agonista sobre este

Alcalóides que se fixam sobre os receptores α - adrenérgicos

agonistas: Vascular:

vasoconstrição Útero: ação ocitócica

Neste grupo:

Ergotamina Ergometrina

antagonistas: Efeito vasodilatador sobre as artérias

Neste grupo: Diidroergotamina Diidrotoxina Nicergolina

Alcalóides que se fixam sobre os receptores serotoninérgicos

agonistas:

Ergotamina

Ação vasoconstritora

Estimulação dos receptores:

α-adrenérgicos e serotoninérgicos

dupla ação explica efeito no tratamento de crises de enxaqueca

antagonistas: Metisergida ação anti-serotoninérgica bloqueio da liberação excessiva de

serotoninaA liberação excessiva de serotonina conduz a vasoconstrição, seguida de vasodilatação reflexa

}

Causando a crise de enxaqueca

Utilização no tratamento

de fundo de enxaquecas

Alcalóides que se fixam sobre os receptores dopaminérgicos

unicamente agonistas:

inibição da secreção da prolactina

efeito antiparkinsoniano

Ergocriptina

Empregos  

Ergometrina e homólogos  Ergometrina - hemorragias do parto, pós-parto e por atonia uterina 

Metilergometrina (METHERGIN) - hemorragias pós-parto,

hemorragias após cesariana, curetagem ou aborto

Metisergida - tratamento de fundo da enxaqueca

Ergotamina e derivados  Ergotamina (tartarato) – enxaqueca (ENXAK) 

Diidroergotamina (DIHYDERGOT SPRAY NASAL) - crises de

enxaqueca e dores de cabeça de origem vascular, hipotensão

ortostática, insuficiência venosa periférica

Ergotoxina e derivados 

Diidroergotoxina = Codergocrina - mistura de 4 alcalóides que

tem sensivelmente a mesma atividade - distúrbios cerebrais e

circulatórios periféricos, traumatismos cranianos, avc, hipertensão

arterial 

Bromocriptina - bromo 2 ergocriptina - bloqueia a secreção da

prolactina - inibição da lactação pós-parto, hiperprolactinemia nos

distúrbios do ciclo menstrual ou a esterilidade para homem

(ginecomastia e impotência) e mulher, tumores hipofisários,

doença de Parkinson

Outros derivados lisérgicos 

Nicergolina - distúrbios cerebrais e circulatórios periféricos, acidente vascular 

Lisurida e Pergolida – ginecológicos, endocrinológicos, neurológicos 

HN

N

H

C

CH3

O

NCH2

CH2

CH3

CH3

LSDSandoz - 1937

Alcalóides indolomonoterpênicos

1 = N indólico2 = N da cadeia lateral da triptamina

triptamina + parte não triptamínica alifática

classes alcalóides indólicos

os alcalóides indoloisoprênicos os alcalóides indolomonoterpênicos

N

H

NH2 21

TRIPTAMINA

Vinca minor – Apocinaceae

Vinca minor – Apocinaceae

Droga: folhas – partes aéreas – planta inteira

Composição química: alcalóides totais - 0,3 a 1%: vincamina (0,05

a 0,1%)

Propriedades farmacológicas:

alcalóides totais: simpatolíticos e antihipertensores

vincamina: oxigenador cerebral/vasoregulador cerebral

Empregos:

insuficiência cerebral (nos idosos em particular)

traumatismo craniano

distúrbios do ouvido

Catharanthus roseus/Vinca rosea Apocinaceae

Catharanthus roseus – Apocinaceae

Droga: partes aéreas – raízes

Composição química:

raubasina

serpentina

Propriedades farmacológicas da raubasina:vasodilatador periférico = bloqueio dos receptores α-adrenérgicos

arteriolares

Empregos: vasodilatador periférico e cerebral nos:

distúrbios comportamentais, intelectuais e físicos

distúrbios vasculares cerebrais

Serpentina Raubasina

+

NHN

O

H

MeOOC

H

HBorohidreto de sódio

NaBH4N

N

OMeOOC

H

H

-

R.tetraphylla

R.vomitoria

Apocinaceae

Rauwolfia serpentina

Rauwolfia serpentina, R.vomitoria, R.tetraphylla

Apocinaceae

Droga: raízes

Composição química:

Grupo Yohimbano

E

D

CBA

1617

18

19 20

NHN

H

H

Alcalóides não substituídos em C18

Yohimbino

Alcalóides substituídos em C18

reserpina e seus estereoisômeros

NHN

H

MeOOC

H

H

OMeO C

OOMe

OMe

OMe Reserpato de metila

Ácido trimetoxibenzóico

reserpina

Grupo Heteroyohimbano

raubasina (= ajmalina)

serpentina

sarpagina

Propriedades farmacológicas da

reserpina:

neuroléptico

anti-hipertensor (efeitos centrais e periféricos)

Empregos da reserpina:

anti-hipertensivo

Pausinystalia yohimbe – Rubiaceae

Pausinystalia yohimbe – Rubiaceae

Droga: casca do caule

Composição química: alcalóides indólicos – 2 a 4%

Yohimbino e seus estereoisômeros

Propriedades farmacológicas do yohimbino:

yohimbino é um simpatolítico

dose fraca: hipertensor

dose forte: hipotensor – vasodilatador – afrodisíaco

Empregos:

impotência masculina

hipotensão

Strychnos nux-vomica – Loganiaceae

Strychnos nux-vomica – Loganiaceae

Droga: semente (“noz vômica”)

Composição química: estricnina e brucina (2-3%)

Propriedades farmacológicas da estricnina:

excitante medular e bulboso

convulsivante

TOXICIDADE ELEVADA

Empregos:

dose fraca: antiastênico, tônico e reconstituinte

N

O

N

HR

R

O

H

H H

Loganósido Estricnina (R = H) Brucina (R = OMe)

OH

O

OH

MeOOCH

Beta-D-Glucose

Alcalóides Quinoléicos

Cinchona pubescens

Cinchona officinalis