Agentes Anticolinesterásicos Irreversíveis

O CENTRO ATIVO DA AChE

Ligação da ACh com os sítios ativos da enzima AChE. São indicados os locais de forças atrativas.

Mecanismo de Hidrólise da ACh pela AChE

O||

H3CCOCH2CH2 N+(CH3)3

COO-HON

N

COO-HON

N

COO- ON

NO||

H3CCOCH2CH2 N+(CH3)3

O||CCH3

HOCH2CH2 N+(CH3)3

Acetato +

Colina

Hidroliserápida

Sítioaniônico

Sítioesterásico

Transferência do grupo acetil parao -OH da serina

Mecanismo de Ação dos Anticolinesterásicos

COO-HON

N

COO-HON

N

COO- ON

N

COO- ON

N

COO- ON

N

Enzima Ativa

N+

O

ON

N=O

Transferência do Carbamilpara o –OH da serina

Neostigmina OPr |HO -P – OPr

OPr |HO -P – OPr

Organofosforados

Pralidoxina

Transferência do FosfatoPara a Pralidoxina

Carbamil-serinaHidrólise lenta

Reativação da enzimaPralidoxima

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

• Estimulação dos receptores muscarínicos levando à resposta parasimpática nos órgãos efetores.

• Estimulação, seguida de depresão ou paralisia de todos os gânglios autônomicos e da musculaturasesquelética (receptores nicotínicos).

• Estimulação, com subsequente depressão ocasional dos receptores colinérgicos no SNC.

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

Órgãos Propriedade Farmacológicas Indicação OLHOS Miose e inibição do reflexo de

acomodaçãoGlaucoma

TGI Aumento do tônus e do peristalismo.Aumento das secreções

Atonia do TGI

TGU Contração do músculo detrussor e relax trígono e esfincter

Atonia vesical

JNM Aumento da Ach na fenda; prolonga a duração do PPM; fasciculação muscular

Miastenia graveReversão do BNM

GlândulasSecretórias

Aumento da secreção salivar, lacrimar, sudorípara, gástrica, brônquica

SCV Altas doses: bradicardia e hipotensão

SNC Excitação, seguida de inibição no centro vasomotor e cardíaco.A hipoxemia contribui com a depressão do SNC.

INDICAÇÕES CLÍNICAS Atonia da musculatura lisa do TGI e da bexiga Reversão do bloqueio neuromuscular. Intoxicação por drogas antagonistas muscarínicos (Atropina, antihistamínicos, antidepressivos tricíclicos e fenotiazídicos) Miastenia Grave Glaucoma (timolol, pilocarpina, fisostigmina). Doença de Alzheimer ( Donepezil, Rivastigmina – Galantamina)

MIASTENIA GRAVE

Sintomas: fraqueza na musculatura dos olhos (ptosis) e diplopia.Fraqueza muscular generalizada

Doença de Alzheimer

Objetivos do tratamento: retardar a evolução, tratar os sintomas e as alterações de comportamentoTerapia colinérgica: Tacrina (1986; Cognex) – hepatotoxicidade; donepesil (1996; Aricept) , rivastigmina (1988; Exelon), e galantemina (2001).Antagonista NMDA: Memantina (1993)Perpectivas: fármacos com propriedades antiamilóides (clioquinol;NC-531; Alzhemed®; Imunoterapia (anticorpo monoclonal anti-β-amilóide (AAB-001)

Uso Terapêutico e Duração de Ação de Alguns

AnticolinesterásicosFÁRMACOS USO DURAÇÃO AÇÃOÁLCOOL:EDROFÔNIO Diagnóstico da Miastenia 2-15 min

CARBAMATOS:NEOSTIGMINA Miastenia e íleo

paralítico0,5-2 h

PIRIDOSTIGMINA Miastenia 3 – 6 h

FISOSTIGMINA Glaucoma 0,5 – 2 h

AMBENÔNIO Miastenia 4 – 8 h

DEMECÁRIO Glaucoma 4 – 6 h

ORGANOFOSFORADOS:ECOTIOFATO Glaucoma 100 h

TOXICIDADE COM Anti-AChEINSETICIDAS AGRÍCOLAS - RATICIDAS - SUICÍDIO

-Olhos: Miose, dor ocular, congestão conjuntival, redução da acomodação visual.-Trato respiratório: rinorréia, hiperemia, aumento das secreções, broncoconstricção-TGI: anorexia, náuseas, vômitos, dor abdominal e diarréia.- Defecação e urinação; ereção peniana, hipotensão, bradicardia (intoxicação severa)-Glândulas: salivação, sudorese, lacrimejamento.-Ações nicotínicas: faciculações musculares Paralisia muscular-SNC: confusão, ataxia, fala arastada, perda dos reflexos, depressão respiratória, convulsão, coma e paralisia respiratória.

Causas de Morte: Depressão respiratória e/ou cardiovascular (coma)

TRATAMENTO DAS INTOXICAÇÕES COM ORGANOFOSFORADOS

ATROPINA

PRALIDOXIMA

MEDIDAS DE SUPORTE:1. Evitar ou reduzir a absorção: remover roupas contaminadas, lavar a pele exposta com água e sabão; lavagem gástrica se ingerido;2. Respiração artificial se necessário; anticonvulsivante (5-10 mg IV) e tratamento do choque.TRATAMENTO FARMACOLÓGICO:

A atropina antagoniza (1-4 mg IM ou IV; BPM = 100; 1-2 dias) a salivação, secreção brônquica, broncoconsticção, mas não influi na paralisia muscular esquelética, nem a respiratória.

A aplicação imediata da pralidoxima (1-2 g infusão lenta 30 min) regenera a enzima na periferia (não atravessa BHE), reduzindo o bloqueio da placa mioneural.

Exemplos de especialidades farmacêuticas anticolinesterásicas

FÁRMACOS USOBrometo de Demecário (Mumorsol) Sol 0,125 e

0,25%Oftálmico

Cloreto de Edrofônio ((Humorsol) Ampola IM ou IV

Brometo de Neostigmina (Prostigmina Roche)

Compr 15 mgAmpola 0,5 gSol e pomada

OralIM ou IVTópico

Salicilato de fisostigmina (Eserine) AmpolaSol e pomada

IM ou IVTópico

Brometo de piridostigmina (Mestinom Roche)

Compr 60 mgSolução

OralIM ou IV

Isofluorfato (Florpryl) Pomada Oftalmico

FIM!

ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOSATROPINA – Atropa belladonna e Datura stramoniumESCOPOLAMINA (hioscina) – Hyoscyamus niger

Estrutura da Escopolamina[1] ausência de Oxigênio – AtropinaHomatropina – substituição do grupo hidrometil [2] por –OH.

AMINAS 4árias:AMINAS 3árias:

propantelina

Não atravessam a BHE – efeitos periféricos sem efeitos SNC

MECANISMO DE AÇÃO

Antagonistas competitivos reversíveis dos receptores muscarínicos

ACh ACh + Antagonista muscarínico100 %

50 %

ED50agonista

ED50agonista + antag.competitivo

Log [Agonista]

% d

a Re

spos

ta

Classificação ALCALÓIDES NATURAIS:ATROPINA (antespasmódico, midriático, bradicardia vagal)ESCOPOLAMINA (anti-espasmódico, anticinetose)

Aminas quaternárias com aplicações GI (úlceras pépticas e hipermotilidade)

PROPANTELINA GLICOPIROLATOAminas terciárias com aplicações periféricas:

PIRENZEPINA (úlceras) DICICLOMINA (úlcera, hipermotilidade)TROPICAMIDA (midriático, cicloplegia)

Aminas quaternárias para uso na asma E DPOC:IPRATROPIO TIOTRÓPIO

Aminas terciárias para o tratamento do Parkinson:BENZTROPINA

FARMACOCINÉTICAAminas 3árias

Absorção oral

Aminas 4árias

Boa absorção Pobre absorção10-30%

Absorção oral

Aminas 3árias

Amplamente distribuída

Efeitos Centrais Efeitos Periféricos

Aminas 4árias

Isento de Ef. SNC

Atropina – T1/2 = 2h Excreção: 60% renal não-modificada + produtos de hidrólise e conjugação

Efeitos Dose-dependente da Atropina

DOSE EFEITOS0,5 mg Pequena redução da frequência cardíaca, pouca

xerostomia e inibição da sudorese.

1 mg Xerostomia acentuada, sede, taquicardia, dilatação moderada da pupila.

2 mg Taquicardia, palpitação, xerostomia severa, midríase, visão borrada.

5 mg Todos os sintomas são acentuados.; dificuldade na fala e deglutição, cefaléia; pele seca e ruborizada, dificuldade na micção, hipomotilidade intestinal.

>10 mg Todos os sintomas acima acentuados. Pulso rápido e fraco, visão muito borrada, midríase intensa, ataxia, fadiga e excitação; halucinação, delírio; coma.

FARMACODINÂMICAEFEITOS DOS ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS NOS TECIDOS

1. SISTEMA NERVOSO CENTRALAtropina

doses terapêuticas

0,5-1 mg

Bloqueia receptores muscarínicos - Tremor e rigidez do Parkinson- Sedação

Escopolamina (mais efeitos SNC)

DEPRESSÃO DO SNC:-SONOLÊNCIA –FADIGA - AMNÉSIA- EFEITO ANTI-CINETOSE

Intoxicação: Efeitos excitatórios no SNC-Irritabilidade, agitação, alucinação e coma

2. EFEITOS OCULARESA) Dilatação da pupila (midríase)B) Cicloplegia (relaxamento do musculo cilar) – perda da capaci-dade de acomodação

para visão próxima.C) Redução da secreção lacrimal

Efeitos da escopolamina (gotas oculares) no diâmetro da pupila (mm) e acomodação visual no olho humano normal.

Antagonistas Muscarínicos na Oftalmologia

Fármaco Duração do efeito

Concentração usual (%)

ATROPINA 7-10 d 0,5 -1 %ESCOPOLAMINA 3- 7 d 0,25%HOMATROPINA 1-3 d 2-5%

GLICOPENTOLATO 1 d 0,5-2%TROPICAMIDA 0,25 d 0,5-1 %

Efeitos CardiovascularesATROPINA 0,4-0,6 mg

BRADICARDIA4-8 bpm

ATROPINA > 1 mg

TAQUICARDIA35-40 bpm

Baixas Doses:Bloq. Receptores pré-sinápticos aumenta a

exocitose da Ach (bradicardia)

Doses maiores:Bloq. Receptores pós-

sinápticos do nodo sinusal (taquicardia)

3. SISTEMA CARDIOVASCULARA) Nodo Sinusal: Bradicardia inicial –-TaquicardiaB) Nodo Atrio-ventricular: Facilita a condução AV – Encurta o P. Refratário e pode

aumentar a frequencia ventricular em pacientes com fibrilação/flutter atrial.

4. Glândulas salivares

4. Glândulas sudoríparasO bloqueio dos receptores muscarínicos pela atropina inibe a sudorese,

o principal mecanismo dissipador de calor; provocando FEBRE ATROPÍNICA.

FEBRE ATROPÍNICAEm adultos a febre atropínica só ocorre com doses altas

Neonatos e Crianças – pode ocorrer “febre atropínica” em doses terapêuticas.

6. TRATO GASTRO-INTESTINAL Redução da secreção gástrica (PIRENZEPINA)Redução da motilidade do TGI : Relaxamento da M. lisa TGI (efeito anti-espasmódico); redução do tônus e dos movimentos peristálticos. prolonga o esvaziamento gástrico e o tempo de trânsito intestinal (constipação)

5. SISTEMA RESPIRATÓRIO Broncodilatação Redução da secreção brônquica

7. TRATO GENITO-URINÁRIO Relaxamento do ML do ureter e da parede da bexiga e lentifica o esvaziamento (retenção)

EFEITOS DA ADMINISTRAÇÃO SUBCUTÂNEA DE ATROPINA

Indicações Clínicas:• No tratamento da D. de Parkinson - (L-DOPA + ATROPINA)• Enjôo de Viagem (cinetose) – Distúrbios

vestibulares pode ser tratado com anti-histamínicos oral – difenidramina - ou escopolamina oral, transdêrmica, parenteral), mas geralmente provoca sonolência e xerostalmia.

• Oflamolmogia: - Facilitar a medida da refratariedade em

pacientes que não colaboram - Induzem cicloplegia (paralisia do músculo ciliar)

- Exame da retina – facilitado pela midríase – Substituída por agonistas -adrenérgicos

Indicações Clínicas:• Bradicardia e redução da velocidade de condução nodal por

descarga vagal pós-IAM.

• Asma Brônquica e DPOC (Ipratrópio; tiotrópio)• Redução da secreção brônquica induzida por anestésicos gerais.

• Para reduzir a hipermotilidade intestinal (antiespasmódico)• Ùlceras pépticas (pirenzepina)

• Para aliviar espasmos da bexiga após prostatectomia (Oxibutina)• Para reduzir a incontinência urinária em pacientes com D.

neurológicas. Oxibutina – Darifenacina, Solifenacina e Tolterodina (> seletividade M3), propiverina, imipramina.

• Urolitíase – para aliviar a dor do espasmo da musc. Lisa ureteral causada pela passagem do cálculo renal (uso discutido).

• INTOXICAÇÃO COLINÉRGICA (Agonitas colinérgicos e IAChE)

Efeitos da Atropina na reversão dos sintomas da intoxicação

colinérgicaIntoxicação com cogumelos

(Amanita muscaria, Inocybe genus); IAChE

Sintomas da intoxicação:- Náuseas – Vômitos – Diarréia- Vasodilatação – hipotensão- Taquicardia reflexa - Sudorese – Salivação- Broncoconstricção

Sintomas revertidos pela

ATROPINA(1-2mg iv)

EFEITOS ADVERSOS Midríase e cicloplegia – quando usado para reduzir a secreção e a motilidade GI Boca seca (xerostomia)Redução da motilidade GI e das secreções.Retenção urinária

INTOXICAÇÃO- INIBIÇÃO DA SUDORESE (FEBRE ATROPÍNICA)-MIDRÍASE – TAQUICARDIA- PELE QUENTE E RUBOR- AGITAÇÃO – DELÍRIO - CONVULSÃO - COMA

Tratamento da Intoxicação Atropínica

-Lavagem gástrica

-Tratamento de suporte respiratório e circulatório, controle da hipertermia e anticonvulsivante (se necessário)

-Anticolinesterásico (somente se for necessário )fisostigmina injeção iv lenta (1-4 mg adulto ou 0,5-1 mg criança)

CONTRA-INDICAÇÕESAs contra-indicações aos usos dos antago-

nistas muscarínicos são RELATIVAS E NÃO ABSOLUTAS

GLAUCOMA

FLUTTER/FIBRILAÇÃO ATRIAL

PACIENTES IDOSOS COM HIPERPLASIA PROSTÁTICA(tendência para retenção urinária)

antagonistas muscarínicos usados nas desordens GI e genito-urinária

AMINAS QUATERNÁRIASFármacos Doses usuaisAnisotropinaGlicopirolatoIsopropamidaMepenzolatoMetantelinaPropantelina

50 mg (3xd)1mg (2-3xd)5 mg (2xd)25-50 mg (4xd)50-100mg (4xd)15 mg (4xd)

AMINAS TERCIÁRIASFármacos Doses usuaisAtropinaEscopolaminaDiciclominaOxibutinaPropiverinaTolterodina

0,4mg (3-4xd)0,4mg (3xd)10-20mg (4xd)5 mg (3xd)15mg (2-3xd)2 mg (2xd)