documentag

5/11/2018 AG - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/ag5571fd65497959916998fdde 1/32

Síntese e Degradação

de ácidos graxos



A carboxilação é dependente de ATP

O CO2 é posteriormente perdido em uma reaçãode condensação.

A descarboxilação espontânea será direciona areação de condensação

A pedra fundamental

da síntese é oacetil-CoA, o qual é

carboxilado à

malonil-CoA.



Acetil CoACarboxilase

HCO3

-+ ATP + acetil-CoA

ADP + Pi + malonil-CoA



Como em outras reações de carboxilação, o grupo

prostético é a biotina.

Acetil-CoA

Carboxilase catalisa

a reção em 2passos pela qual a

acetil CoA é

carboxilaso à

malonil-CoA. ll

Enzyme-biotinHCO3

-+ ATP

ADP + PiEnzyme-biotin-CO2

-

O

CH3-C-SCoA

acetyl-CoAO

-O2C-CH2-C-SCoA

malonyl-CoA

ll

Enzyme-biotin

1

2



Acetil-CoA Carboxilase é aenzima chave na síntese de AG

A enzima de mamíferos é regulada

por fosforilação

Controle alostérico pormetabólicos locais.

Mudanças conformacionais

associadas à regulaçao:

Na conformação ativa, Acetil-CoA

Carboxilase associa-se para

formar um complexofilamentoso, multimérico;

Na conformação inativa há

dissociação rendendo os

monômeros da enzima.



Quinase ativada por AMP

catalisa a fosforilação daAcetil-CoA Carboxilase,

causando inibição.

A produção reduzida de

malonil-CoA previne a

síntese de AG quando os

estoques celulares de

energia estão depletados.

(AMP alto e ATP baixo).



Quinases ativadas por

AMP tem um papelsignificante em muitos

tecidos como músculo

cardíaco, que não

sintetizam AG

H3C C SCoA

O

CH2 C SCoA

O

-OOC

acetyl-CoA

malonyl-CoA

ATP + HCO3-

ADP + Pi

Acetyl-CoACarboxylase

(inhibited by

AMP-ActivatedKinase)

Nestes tecidos, malonil-CoA, produzido via uma isoforma da

Acetil-CoA Carboxilase, funciona principalmente como

inibidor da oxidação de ácidos graxos



[Citrato] é alta quando há quantidade adequada deacetil-CoA entrando no ciclo dr Krebs.

Excesso de acetil-CoA é então convertido via malonil-CoA em AG para estoque

Glucose-6-phosphatase

glucose-6-P glucose

Gluconeogenesis Glycolysis

pyruvatefatty acids

acetyl CoA ketone bodies

cholesterol

oxaloacetate citrate

Krebs Cycle

Citratoalostericamenteativa Acetil-CoA

Carboxilase.



Síntese de ácido graxo ocorre devido a uma sériede reações:

•Em mamíferos é catalizada por 7 domíniosindividuais de único polipeptídio.

• NADPH serve como doador de elétrons em duas reações envolvendo redução de substrato.

NADPH é produzido principalmente nas via dasPentoses Fosfato.



N

NN

N

NH2

O

OHO

HH

H

CH2

H

OPOPOH2C

O-

O O

O-

P

O

O-

O

C

C

C

NH

CH2

CH2

C

NH

CH3H3C

HHO

O

CH2

CH2

SH

O

-mercaptoethylamine

pantothenate

ADP-3'-phosphate

Coenzyme A

phosphopantetheine

CoA

OPOH2C

O-

OC

C

C

NH

CH2

CH2

C

NH

CH3H3C

HHO

O

CH2

CH2

SH

O

CH2 CH

NH

C O

-mercaptoethylamine

pantothenate

serineresidue

phosphopantetheine

of acyl carrier protein

phosphate

Proteína carreadorade acil (ACP)H3N

+C COO

-

CH2

SH

H

cysteine



A reacao de condensacao (passo 3) envolve

descarboxilacao do malonil seguido do ataque do carbanion

resultante no carbono carbonil do acetil (ou acil).

Pant

SH

Cys

SH

Pant

SH

Cys

S

C

CH3

O

Pant

S

Cys

S

C

CH3

OC

CH2

COO-

O

Pant

S

Cys

SH

C

CH2

C

O

CH3

O

acetyl-S-CoA HS-CoA malonyl-S-CoA HS-CoA CO2

1 2 3

1 Malonyl/acetyl-CoA-ACP Transacylase

2 Malonyl/acetyl-CoA-ACP Transacylase

3 Condensing Enzyme (-Ketoacyl Synthase)



4. A -cetona e reduzida a um alcool pela transferencia dee- do NADPH.

5. Desidratacao rende dupla em trans .

6. Reducao pelo NADPH rende cadeia saturada”.

Pant

S

Cys

SH

C

CH2

C

O

CH3

O

Pant

S

Cys

SH

C

CH2

HC

O

CH3

Pant

S

Cys

SH

Pant

S

Cys

SH

NADPH NADP+NADPH NADP+

C

CH

HC

O

CH3

C

CH2

CH2

O

CH3

OH

H2O

4 5 6

4 -Ketoacyl-ACP Reductase

5 -Hydroxyacyl-ACP Dehydratase

6 Enoyl-ACP Reductase



Segue-se transferencia do AG crescente dafosfopanteteina para a enzima de Condensacao (residuosulfifril da cisteine) e o ciclo comeca de novo com a entradade u lutro malonil.

Pant

S

Cys

SH

C

CH2

CH2

O

CH3

Pant

SH

Cys

S

C

CH2

O

CH2

CH3

Pant

S

Cys

S

C

CH2

O

CH2

CH3

C

CH2

COO-

O

Malonyl-S-CoA HS-CoA

7 2

7 Condensing Enzyme

2 Malonyl/acetyl-CoA-ACP Transacylase (repeat).



Liberação do ProdutoQuando o AG tem 16 carbonos, o domínioda Tioesterase catalisa a hidrolise do

tioéster que liga o AG à fosfpanteteina.

O AG de 16-C saturado palmitato é o

produto final do complexo AG sintase.



.

AG Sintase é um dímero. Em cada monômero, a ordem das enzimas éa mostrada abaixo. Os 2 monômeros são antiparalelos. Cada passo detransferência ocorre da enzima de condensação de um lado para ACP

do outro



-Oxidation & Fatty Acid SynthesisCompared

Oxidation Pathway Fatty Acid Synthesis

pathway location mitochondrial matrix cytosol

acyl carriers(thiols)

Coenzyme-Aphosphopantetheine

(ACP) & cysteine

e-

acceptors/donor FAD & NAD+

NADPH

-OH intermediate L D

2-C product/donor acetyl-CoAmalonyl-CoA

(& acetyl-CoA)



A transcrição da AG Sintase is regulada

No fígado:

Insulina, estimula a expressão da AG Sintase.

Assim, o excesso de glicose é estocado como gordura.

Fatores de transcrição medeiam o efeito

estimulatório da insulina, incluindo USFs (upstream

stimulatory factors) and SREBP-1.

SREBPs (sterol response element binding proteins)

foram primeiro identificadas pelo seu papel naregulação da síntese de colesterol.

AG Poliinsaturados diminuem a transcrição do gene

da AG Sintase no hepatócito por suprimir SREBPs.



A transcrição da AG Sintase is regulada

No Adipócito:

• Expressão de SREBP-1 e AG Sintase é inibida por

leptina, um hormonio que tem papel na regulação da

ingestão alimentar e metabolismo de gordura.

• Leptina é produzida por adipócitos em resposta aoexcesso de estoque de gordura.

• Leptina regula peso corporal por diminuir ingestãi

alimentar, aumentando dispêndio de energia e

inibindo a síntese de AG.



Elongação além de 16-C ocorre na mitocôndriaand reticulo endoplasmico (ER).

mitocôndria involve -oxidation no reverso (veradiante), exceto que NADPH serve como

doador eletron.

Poliinsaturados esterificados com coA são

substratos para ER elongação,que usamalonyl-CoA como doador de 2 carbonos.



Desaturases colocam duplas em posições

especificas na cadeia.

Mamíferos incapazes de produzir duplasem alguns locais,p.ex D12.

Assim, AG PI é alguns AG são essenciaiscomo ac linoléico 18:2 cis D9,12.

C

O

OH

910

oleate 18:1 cis D9



Dessaturação envolve proteínas do RE :

NADH-cyt b5

Redutase, flavoproteina comFAD como grupo prostético.

Citochrome b5, proteína separada ou domíniono final da dessaturase.

Dessaturase, com o sítio ativo com 2 átomosde ferro complexados em resíduos dehistidina.

C

O

OH

910

oleate 18:1 cis D9



Dessaturase são oxidase de função mista.

1. Redução de 4e- do O2 2 H2O para formar a dupla.

2. Os e- passam do NADH para a dessaturase via redutase contendoFAD cytochrome b5, NADH FAD cyt b5 desaturase

3. 2e- são extraídos de AG para formar a dupla.

4. estearato + NADH + H+ + O2 oleato + NAD+ + 2H2O



Degradação de Ácidos Graxos



DEGRADAÇÃO DE TRIACILGLICEROL:

Epinefrina, norepinefrina, glucagon, ACTH todos ativam a lipase sensível ahormônio via Adenilato ciclase



Glicerol fígado – oxidado a diidroxiacetona 3 fosfato (glicólise ou neoglicogênese)

-AG vão para o sangue ligados àalbumina

AG entra na célula e liga-se a CoA(acil CoA sintetase)

AG + ATP = Acil-AMP + PPi (PPi =

2Pi pela pirofosfatase)

Acil-AMP + CoASH = AcilCoA + AMP



AG inaturados: 2 enzimas : ISOMERASE E REDUTASE.

Cis D3 enoil CoA não é substrato

para a desidrogenase.

(Dupla C3-4 impede a C2-C3)

Isomerase transforma cis D3 em

trans D2.. Daqui para frente normal.

Cria intermediário que não

é substrato pra hidratase

Outra volta Atua normalmente

Cria CisD3 enoil CoA

Isomerase transforma cis D3 em

trans D2.. Daqui para frente normal.

http://e/aulas/b%20oxidacao%20insaturado.mov

http://e/aulas/b%20oxidacao%20insaturado.mov



TIOLASE

CORPOS CETÔNICOS

documentag

Documents