abordagens do tratamento terapÊutico aos...
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FACULDADE DO INSTITUTO BRASIL
Curso de Graduação em Farmácia
CRISTINA APARECIDA DE OLIVEIRA DUARTE
ABORDAGENS DO TRATAMENTO TERAPÊUTICO AOS PACIENTES
PORTADORES DE FIBROSE CÍSTICA NOS ACOMETIMENTOS PULMONARES
ANÁPOLIS-GO
2017
2
CRISTINA APARECIDA DE OLIVEIRA DUARTE
ABORDAGENS DO TRATAMENTO TERAPÊUTICO AOS PACIENTES
PORTADORES DE FIBROSE CÍSTICA NOS ACOMETIMENTOS PULMONARES
Trabalho de conclusão de curso
apresentado ao Curso de Graduação em
Farmácia da Faculdade do Instituto Brasil
- FIBRA de Anápolis-GO, como pré-
requisito para a obtenção do título de
Bacharel em Farmácia.
Orientador (a) : Professora Esp. Loise
Costa Oliveira da Silva
ANÁPOLIS-GO
2017
3
FACULDADE DO INSTITUTO BRASIL - FIBRA
CRISTINA APARECIDADE OLIVEIRA DUARTE
ABORDAGENS DO TRATAMENTO TERAPÊUTICO AOS PACIENTES
PORTADORES DE FIBROSE CÍSTICA NOS ACOMETIMENTOS PULMONARES
BANCA EXAMINADORA
Orientador (a): Professora Esp. Loise Costa Oliveira da Silva
Co - Orientador (a): Professora MCs Mariângela Sousa Rodrigues Santos
Professor MSc Paulo Edson Fernandes
Professor MCs Daniel Teles Zatta
Anápolis, 08/12/2017 NOTA:
ANÁPOLIS
2017
DEDICATORIA
Dedico esse trabalho a meu esposo, Eudes Duarte, a meu filho Miguel Otávio e a
meus pais, Natália Maria e Joaquim Albino, que me apoiaram e acreditaram em meu
sucesso.
AGRADECIMENTOS
Acima de tudo agradeço a Deus, pela graça da sabedoria, pela força e por não ter me deixado
desistir. A ELE toda honra e toda glória por ter permitido que este sonho tenha tornado
realidade. Deus, obrigada por estar sempre comigo, nos momentos difíceis e também nos
momentos alegres, TU és o meu refúgio e fortaleza, meu Amigo presente e Fiel.
A minha orientadora Loise Costa, pela paciência, pelo carinho, dedicação e confiança. Sem o
seu apoio certamente não teria êxito neste trabalho. A ela todo meu respeito e admiração.
Agradeço a minha mãe Natália, por estar sempre ao meu lado por acreditar que sou capaz,
pelos ensinamentos, conselhos, e principalmente por me ensinar princípios de ética e
respeito. Mamãe, obrigada por seu colo e seu ombro amigo, que por muitas vezes acolheram
meus choros e desabafos. A meu pai Joaquim, que como um pai orgulhoso sempre sonhou
com este dia. Papai, obrigada pela educação que me proporcionou. Amo muito vocês.
Agradeço ao meu esposo Eudes Duarte, pela confiança, pelo incentivo, pela paciência, pela
cumplicidade, pelo carinho e respeito.
Agradeço ao meu filho, Miguel Otávio de seis anos, que desde tão pequeno vem
acompanhando-me nesta trajetória, por compreender minhas ausências e dar tanto valor as
minhas presenças . Filho, você é a razão do meu viver, todo esforço é por você e para você.
Agradeço as minhas irmãs, Cristiana e Claudina, meu irmão José Antônio que mesmo
distantes, sempre me passaram energias positivas e palavras de conforto e esperança. À minha
sogra Jovina e meu sogro Gersi Duarte que me auxiliaram e por acreditarem em mim.
Em geral a todos os meus professores e colegas que me acompanharam durante a graduação e
a todos que me ajudaram nesta trajetória.
" Determinação coragem e autoconfiança são fatores decisivos para o sucesso. Se estamos
possuídos por uma inabalável determinação conseguiremos superá-los. Independentemente
das circunstâncias, devemos ser sempre humildes, recatados e despidos de orgulho."
(Dalai Lama)
SUMÁRIO
1.INTRODUÇÃO...................................................................................................................14
2.JUSTIFICATIVA...............................................................................................................20
3.OBJETIVO..........................................................................................................................21
3.1 Geral..........................................................................................................................21
3.2 Específicos.................................................................................................................21
4.METODOLOGIA................................................................................................................22
4.1 Tipo de estudo............................................................................................................22
4.2 Bases de dados...........................................................................................................22
4.3 Limite de tempo........................................................................................................22
4.4 Idiomas.......................................................................................................................22
4.5 Critérios de inclusão...................................................................................................23
4.6 Critérios de exclusão..................................................................................................23
4.7 Coleta de dados.........................................................................................................23
4.8 Análise de interpretação dos resultados....................................................................24
4.9 Discussão dos resultados...........................................................................................24
5. RESULTADOS..................................................................................................................25
6.DISCUSSÕES..................................................................................................................... 29
7.CONCLUSÃO.....................................................................................................................43
8.REFERÊNCIAS..................................................................................................................44
LISTA DE ABREVIATURAS
ADN- Ácido desoxirribonucléico
ATP- Trifosfato de adenosina
AINES - Anti-inflamatórios não esteroidais
AMPc- Adenosina monosfofato cíclico
BAL - Lavado brônquico alveolar
CFTR- Regulador da Condutância Transmembrana da Fibrose Cística (do inglês Cystic
fibrosis transmembrane conductance regulator ou CFTR),
CONITEC -Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS
COX - Prostaglandina H2 sintase, ou cicloxigenase
DR - Doenças Rara
EMA –Agência Européia de Medicamentos (do inglês European Medicines Agency)
FC - Fibrose Cística
FDA- Administração de drogas e alimentos( do inglês Food and Drugs Administration)
HPA -Eixo hipotalâmico pituitário adrenal
IL - 1- Interleucina mediadora da inflamação
IL-8- Interleucina 8: Principal mediador da resposta imune inata
MIC – Concentração Inibitória Mínima
OMS – Organização Mundial da Saúde
RNAm – Ácido desoxirribonucléico mensageiro
rhDNase- proteína recombinante humana desoxiribonuclease
SUS- Sistema Único de Saúde
TNF- alfa –Níveis de Fator de Necrose Tumoral Alfa
VEF1 –Volume Expiratório Forçado no Primeiro Segundo
∆F508- deleção de um códon para a fenilalanina na posição 508 da proteína
LISTA DE TABELAS
Tabela 1: Relação de estudos encontrados nas diferentes bases de dados.
Tabela 2: Análise dos artigos selecionados sobre farmacoterapia da Fibrose Cística
Tabela 3: Resumo do tratamento Terapêutico da Fibrose Cística com seus respectivos
mecanismos de ação.
LISTA DE FIGURAS
Figura 1.1 Modelo proposto para o regulador das transmembranas da fibrose cística (CFTR).
MSD (domínio transmembranar ) NBD (domínio de ligação de nucleótidos) R(domínio
regulador) PKA e cAMP (proteína cinase dependente de monofosfato de adenosina cíclico).
Figura 1.2 Representação da mutação ∆F508.
Figura 1.3 Identificação cromossomal do gene CFTR na posição 7q31.
Figura 1.4 Modelo da doença pulmonar na Fibrose Cística.
Figura 3.1 Fluxograma da metodologia utilizada no desenvolvimento deste estudo.
Figura 6.1 Modelo da estrutura de lipossoma (A) e lipossoma contendo substâncias ativas(B)
Figura 6.2 Modelo esquemático dos fatores fisiológicos e não fisiológicas inerentes á
utilização dos lipossomas no tratamentos da fibrose cística pulmonar.
Figura 6.3 Modelo da ação farmacológica do do Ivacaftor onde ele aumenta a abertura do
canal da CTFR por um mecanismo dependente da fosforilação e independente de ATP e sua
respectiva fórmula molecular.
Figura 6.4 Esquema representando o mecanismo de ação simultânea de medicamentos
corretores e potenciadores da CFTR com a mutação delta F508.
RESUMO
A fibrose cística é uma doença rara de ordem genética autossômica recessiva, causada por
defeitos no processamento da proteína CFTR. Manifesta-se clinicamente desde a infância ou
permanece assintomática até a fase adulta. Apresenta característica crônicas comprometendo
principalmente os sistemas digestivo, reprodutor e respiratório. É uma doença multissistêmica
e o acometimento pulmonar é a causa principal de morbi-mortalidade. O comprometimento
do pulmão está relacionado a sua deterioração progressiva devido aos vários períodos de
exacerbação da doença. No Brasil, há um total de 3.511 pacientes registrados na REBRAFC (
Registro Brasileiro de Fibrose Cística ) , cujos dados foram apresentados durante o ano de
2014 e incluídos no Registro em 2015.O cenário epidemiológico se baseia nestes registros .O
diagnóstico pode ser realizado logo após nascimento (teste do pezinho), e por elevação de
cloro no suor. Infecções sucessivas e vários períodos de exacerbação clínica pulmonar requer
medidas farmacológicas adequadas com o objetivo de garantir a qualidade de vida . O estudo
objetiva revisar o tratamento terapêutico nos acometimentos pulmonares em pacientes
fibrocísticos. Por meio de uma revisão sistemática de estudos em bases de dados (Scielo,
Pubmed, Medline, Lilacs) através de descritores, referentes ao assunto em artigos publicados
no período de 2000-2016. Espera-se que o estudo possa abordar o tratamento terapêutico na
exacerbação pulmonar da fibrose cística.
Palavras chaves: Fibrose Cística; Tratamento; Características terapêuticas; Exacerbações
pulmonares.
13 ABSTRACT
Cystic fibrosis is a rare autosomal recessive genetic disorder, caused by defects in CFTR
protein processing. It manifests clinically from childhood or remains asymptomatic until
adulthood. It presents chronic and systemic characteristics, compromising mainly the
digestive, reproductive and respiratory systems. It is a multisystem disease, and pulmonary
involvement is the leading cause of morbidity and mortality. Lung involvement is related to
its progressive deterioration due to the various periods of exacerbation of the disease. In
Brazil, there are a total of 3,511 patients enrolled in REBRAFC (Brazilian Registry of Cystic
Fibrosis), whose data were presented during the year 2014, and included in the registry in
2015. The epidemiological scenario is based on these records. The diagnosis can be made
soon. After birth (test of the foot), and by elevation of chlorine in sweat. Successive infections
and various periods of clinical pulmonary exacerbation require adequate pharmacological
measures to ensure quality of life. The objective of this study is to review the therapeutic
treatment of pulmonary complications in fibrocystic patients. Through a systematic review of
studies in databases (Scielo, Pubmed, Medline, Lilacs) through descriptors, referring to the
subject in articles published in the period 2000-2016. It is hoped that the study may address
therapeutic treatment in pulmonary exacerbation of cystic fibrosis.
Key Words: Cystic fibrosis; Treatment; Therapeutic characteristics; Pulmonary
exacerbations.
14 1 INTRODUÇÃO
A OMS (Organização Mundial de Saúde) estabelece como uma Doença Rara (DR),
aquela que afeta até 65 pessoas em cada 100.000 indivíduos, ou seja, 1,3 pessoas para cada
2.000 indivíduos. Estima-se que oitenta por cento (80%) das doenças raras são decorrentes de
fatores genéticos, enquanto as demais decorrem de causas imunológicas, ambientais e outras
(MARINHO, 2016 ) .
Existem diversos sinais e sintomas que caracterizam as doenças raras variando de pessoa
para pessoa acometida pela mesma condição.Várias manifestações freqüentes podem indicar
doenças comuns dificultando o seu diagnóstico, causando elevado sofrimento clínico e
psicossocial aos afetados. As doenças raras são geralmente crônicas, progressivas,
degenerativas e até incapacitantes, afetando a qualidade de vida das pessoas e de suas
famílias. Mesmo que sejam individualmente raras, elas acometem percentual populacional
significativo, resultando em um problema de saúde relevante ( OLIVEIRA et al.2011).
No Brasil, os Serviços de Atenção Especializada e Serviços de Referência em Doenças
Raras são componentes da Rede de Atenção à Saúde, conforme a Portaria n0 199 de 30 de
janeiro de 2014 ( bvsms.saude.gov.br) que institui a Política Nacional de Atenção Integral às
Pessoas com Doenças Raras no SUS (Sistema Único de Saúde) e oferecem assistência
especializada e integral, prestada por equipe multidisciplinar e interdisciplinar sendo
responsáveis por ações preventivas, diagnósticas e terapêuticas aos indivíduos com doenças
raras ou com risco de desenvolvê-las e seus familiares (BRASIL , 2016).
A Fibrose Cística (FC) ou mucoviscidose é uma doença rara letal, de ordem genética
autossômica recessiva, que apresenta manifestações crônicas e sistêmicas comprometendo
assim os sistemas digestivo, reprodutor e respiratório. Foi descrita pela primeira vez, como
entidade patológica em 1938, nos Estados Unidos pela patologista Dorothy Andersen
(CABELLO, 2011).
Nos séculos XVIII e XIX, a Fibrose Cística era mencionada na Europa como folclore,
que dizia que crianças com suor salgado morreriam precocemente. Em 1945 foi criado o
termo “mucoviscidose” e em 1953, foram observados aumento de eletrólitos no suor. Em
1959, Gibson e Cooke definiram o teste do suor como padrão áureo para o diagnóstico da FC,
sendo utilizado até os dias de hoje.
15 Esta patologia congênita é considerada a mais frequente nos países da Europa Central,
Estados Unidos e Austrália incidindo sobre a raça branca. No Brasil, segundo o Ministério da
Saúde (2015) a proporção de indivíduos acometidos pela doença é em torno de um para cada
sete mil (1:7000) habitantes, e um a cada dois mil recém-nascidos ( BERNADI , 2016)
A FC por muito tempo foi considerada uma doença da infância, porém evidências
atuais mostram que é frequente encontrá-la na idade adulta devido ao aumento da expectativa
de vida dos doentes e pela presença de mais de um mil e setecentos ( 1.700) mutações
genéticas envolvidas, o que leva a apresentações fenotípicas variadas e atípicas. Nos países
desenvolvidos a expectativa de vida dos pacientes fibrocísticos aumentou drasticamente nas
últimas décadas, porém, a FC permanece universalmente fatal tendo como a principal causa
de óbitos a deterioração progressiva pulmonar com vários períodos da exacerbação clínica
(GOMES, 2006 ) .
Trata-se de uma doença causada pela mutação no gene do Regulador da Condutância
Transmembrana da Fibrose Cística (do inglês Cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator ou CFTR), que é um tipo de proteína pertencente à família de proteínas
transportadoras ABC (ATP-bindingcassette) ou traffic ATPase. Esta mutação induz o
organismo a produzir secreções espessas e viscosas, que obstruem os pulmões o pâncreas e o
ducto biliar. Muitos pacientes apresentam insuficiência do pâncreas levando a má absorção
especialmente de proteínas e lipídeos conduzindo a complicações gastrintestinais como
prolapso retal, constipação, cirrose hepática, desnutrição entre outros (SMITH et al. 2008;
NORIMATSU et al. 2012).
16 Figura 1.1 – Modelo proposto para o regulador das transmembranas da fibrose cística
(CFTR). MSD (domínio transmembranar ) NBD (domínio de ligação de nucleótideos) R(domínio
regulador) PKA e cAMP (proteína cinase dependente de monofosfato de adenosina cíclico)
(ALEXANDER et al. 2009).
De todas as mutações no gene CFTR, a mais frequente é a mutação ∆F508, uma
deleção de um códon para a fenilalanina na posição 508 da proteína. Este mutante está
presente em aproximadamente 70% a 80% dos cromossomos de fibrocísticos brancos
europeus. Entretanto, a frequência relativa da mutação ∆F508 tem uma variabilidade muito
grande entre diferentes regiões geográficas e distintos grupos étnicos. A freqüência da
mutação ∆F508 é mais baixa no Brasil ( média de 47% em comparação com Europa e Estados
Unidos) sendo 49% no Rio Grande do Sul, 27% em Santa Catarina, 52% em São Paulo, 53%
em Minas Gerais e 44 % no Paraná (OKAY et al. 2005; ROSA, 2008).
Figura 1.2 – Representação da mutação ∆F508 (OKAY et al.2005)
O gene da Fibrose Cística foi identificado clonado e sequenciado favorecendo o
conhecimento dos mecanismos bioquímicos responsáveis pela fisiopatogenia da doença. A
localização deste gene está no braço longo do cromossomo sete (7), lócus “q“ trinta e um (31)
sendo formado por duzentos e cinqüenta (250) quilobases de ADN capaz de codificar um
RNAm de 6,5 quilobases que por sua vez transcreve a proteína CFTR, considerada a proteína
reguladora de transporte de íons cloro. A sua sintetização acontece no núcleo sofrendo
maturação nas organelas (ALEXANDER et al. 2009; LINSDEL, 2005).
17
Figura 1.3 – Identificação cromossomal do gene CFTR na posição 7q31( DERICHS, 2013)
A fisiopatologia da doença pulmonar é caracterizada pelo acúmulo de muco nas vias
respiratórias inferiores, por reações inflamatórias com predomínio de neutrófilos e infecções
bacterianas. A predominância neutrofílica deve-se ao fato da obstrução crônica das vias
respiratórias causadas por secreções viscosas seguida pela colonização de bactérias
patogênicas como Haemophilus Influenzae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas
aeruginosas e Bhurkholderia ceparia. A colonização e infecção respiratória por estas
bactérias , causam danos irreversíveis aos tecidos (RIBEIRO et al. 2008) .
O acometimento pulmonar na Fibrose Cística representa a principal causa de
morbidade e mortalidade. O curso da doença é o de uma deterioração progressiva , e a
gravidade varia de pessoa a pessoa independente da idade, sendo determinada pelo grau de
comprometimento do pulmão (DALCIN et al. 2008).
Localização cromossomal do
gene
Braço
curto p
Braço
longo q
Gene
CFTR
Localização
cromossomal
7 q 3 1 . 2 Braço
longo q
Centrômero
Banda #1
Sub-banda #
2 Região # 3
18
Figura 1.4-Modelo da doença pulmonar na Fibrose Cística. ( Adaptado de O’REILLY and ELPHICK
, 2013)
As manifestações clínicas da Fibrose Cística pulmonar são: colonização/ infecção por
patógenos típicos; tosse persistente; bronquiectasias , infiltrados e hiperinsuflação; obstrução
das vias aéreas; alterações radiológicas dos seios paranasais e pólipos nasais e hipocratismo
digital. A mais comum das manifestações respiratórias é a tosse crônica persistente, podendo
ocorrer desde as primeiras semanas de vida. O curso clínico pulmonar pode apresentar
predisposição à sinusites, bronquite, pneumonias, falência respiratória e diminuição a
tolerância ao exercício físico com a evolução da doença (MORROW et al. 2008).
O tratamento do aparelho respiratório, tem como principal objetivo a desobstrução das
vias respiratórias, garantir a respiração e prevenir colonizações e infecções com prognósticos
positivos e melhor qualidade de vida aos pacientes. O padrão terapêutico convencional inclui
os agentes anti-inflamatórios , mucolíticos e broncodilatadores, antibioticoterapia,
suplementação de oxigênio , suporte nutricional e fisioterapia respiratória , que revelam
melhorar as condições acima citadas (ZIRBES et al. 2009)
Diversos estudos de intervenções farmacológicas, voltados para Fibrose Cística,
demonstram que o perfil terapêutico padrão melhora os sintomas controlando os constantes
períodos de exacerbação clínica. No entanto, não tratam o defeito básico causador da FC, isto
Mutação no gene CFTR
• Disfunção da protéina CFTR
Clearancemucociliar debilitado
• Infecções e inflamações recorrentes
Bronquiectasias e perda da
função pulmonar
• Várias intervenções farmacológicas
19 é, a ausência de CFTR funcional. Deste modo, desde 1989 quando o gene da doença foi
isolado, a FC é considerada uma importante candidata á terapêutica genética, onde os genes
terapêuticos podem ser administrados nos tecidos alvo por meio de transportadores , os quais
são geralmente definidos como vetores (HOFFMANN , 2011).
No Brasil são grandes os esforços para que a FC seja diagnosticada precocemente na
infância, pelos programas de triagem neonatal ou pelo teste de suor. Nesse sentido, foi
publicada a Lei n.º 4.180, de 06 /08/2008 e o Decreto Nº 28.375, de 08 /08/2008 para que as
ações fossem padronizadas e seguidas no território nacional. Muitas são as ações em todas as
unidades da federação, inclusive no Distrito Federal, a favor do diagnóstico precoce e o
fornecimento de fórmulas especiais como os suplementos alimentares fornecidos pela Portaria
n. 94/1909, publicada no Distrito Federal em 2009 (HAAC et al. 2014).
A FC requer continuamente o uso de medicamentos, assim como assistência
multidisciplinar, o que torna o custo médio do tratamento muito caro para as famílias. Por
esse motivo, os fibrocísticos e suas famílias têm garantido o direito de receber assistência do
governo, mediante o SUS (Sistema Único de Saúde) de acordo com o Protocolo Clínico e
Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde que disponibiliza alfadornase para as
manifestações pulmonares.
20 2. JUSTIFICATIVA
Dentre todas as complicações causadas pela disfunção no transporte da proteína
CFTR, o acometimento pulmonar representa o aspecto mais crítico na Fibrose Cística, com
vários períodos de colonização, infecção e consequentemente exacerbação clínica com
permanência hospitalar prolongada.
O tratamento pré sintomático com medidas terapêuticas corretas de pacientes com
Fibrose Cística aumenta as suas expectativas de melhores condições de vida, devido
prognósticos positivos perante o adiamento das deficiências enzimáticas, infecções e
exacerbação clínica pulmonar.
É de essencial importância o conhecimento do perfil terapêutico, adequado e acessível
aos pacientes com exacerbação clínica pulmonar, bem como as futuras perspectivas
terapêuticas com objetivo de melhorar as condições de vida dos pacientes.
21 3. OBJETIVO
3.1 Geral
Descrever a terapêutica convencional e novas perspectivas terapêuticas utilizadas no
tratamento dos pacientes portadores da fibrose cística com acometimento pulmonar.
3.2 Específicos
●Descrever as classes terapêuticas atualmente disponíveis comercialmente para o tratamento
da FC nos acometimento pulmonar.
●Discorrer sobre o mecanismo de ação dos principais fármacos já utilizados no tratamento
pulmonar na fibrose cística.
●Discorrer sobre os benefícios clínicos dos potencializadores e moduladores da CFTR.
22
4.METODOLOGIA
4.1 Tipo de estudo
Trata-se de uma revisão bibliográfica de caráter descritivo e explicativo, desenvolvida
à partir de materiais já elaborados, como dissertações, tese e artigos científicos.
4.2 Bases de dados
As buscas foram realizadas em cinco bases de dados bibliográficas: Biblioteca Virtual
em Saúde (BVS), Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS),
Base de Científica Electronic Library Online (SCIELO), Cochrane Library , Medical Terms
(Mesh) , Pubmed e Medline.
4.3 Limite de tempo
Foram selecionados artigos publicados entre 2000 e 2016 em periódicos nacionais e
internacionais, à partir dos seguintes descritores : “Fibrose Cística; “Fibrose Cística e
Terapêutica”; “Medicamentos” ; “ Proteína CFTR” ; “Tratamento farmacológico ”;
“Moduladores da CFTR”.
23
4.4 Idiomas
Foram selecionados artigos escritos em inglês, português ou espanhol.
4.5 Critérios de inclusão
1. Artigos publicados entre os anos 2000 e 2016.
2. Estudos com conclusões referentes: caracterização, perfil terapêutico, melhores prognósticos dos
pacientes fibrocísticos, novas perspectivas terapêuticas para os portadores da doença.
4.6 Critérios de exclusão
1. Artigos que não estiveram relacionados com: caracterização, perfil terapêutico, melhores
prognósticos dos pacientes fibrocísticos, novas perspectivas terapêuticas para os portadores da
doença.
2. Estudos cujas conclusões foram: epidemiologia, sistema imune, dislipidemia relacionada à
fibrose cística.
3. Artigos com referências duplicadas
4.7 Coleta de dados
A coleta de dados seguiu a seguinte ordem:
● Leitura explorativa de todo material selecionado ( leitura rápida, objetiva avaliar a relevância do
trabalho em relação ao tema).
● Leitura seletiva (segunda leitura do material).
● Registro de informações extraídas a partir da leitura dos artigos científicos, dissertações e das
teses.
24
4.8 Análise e interpretações dos resultados
Foi realizado uma leitura analítica com o objetivo de organizar as informações contidas nos
artigos selecionados e identificar tópicos propostos nos objetivos desta revisão.
4.9 Discussões dos resultados
Uma vasta pesquisa em bases de dados foi realizada com o objetivo de encontrar a melhor
base para destacar a importância do tratamento terapêutico aos pacientes portadores de Fibrose
Cística com acometimento pulmonar, conforme tabela.
25
5 RESULTADOS
Tabela 1. Relação de estudos encontrados nas diferentes bases de dados.
BASE TERMOS RESULTADOS ESTUDOS SELECIONADOS
“F Fibrose Cística”
LILACS “Tratamento farmacológico” 15 14
(via BVS) “Proteína CFTR”
SCIELO “Fibrose Cística”
“ Características Terapêuticas” 5 3
PUBMED“ Características Terapêuticas”
“ Proteína CFTR” 10 8
“Moduladores da CFTR”
MEDLINE “Medicamentos”
“Tratamento farmacológico”
“Moduladores da CFTR”; 30 20
“ Terapêutica Fibrose Cística”
TOTAL: 45
Foram encontrados 45 estudos e foram selecionados, a partir dos critérios de inclusão e exclusão, 19
artigos, conforme figura abaixo:
26
Figura 3.1 Fluxograma da metodologia utilizada no desenvolvimento deste estudo
Busca inicial : 45
referências
Artigos incluídos: 33
Artigos excluídos: 15
Referências: 18
Artigos incluídos
por busca ativa: 01
Referências: 19
27
Tabela 2- Análise dos artigos selecionados sobre farmacoterapia da Fibrose Cística
AUTOR ANO CRITÉRIOS PARA INCLUSÃO
ANDERSON
BATISTA et al
DALCIN et al
2010
2007
Emerging therapies in cystic fibrosis.
Lipossomas e suas aplicações terapêuticas na fibrose
cística.
BRASIL
2016
Antibiótico Inalatório (Tobramicina) para colonização
das vias aéreas em pacientes com Fibrose Cística.
CASTRO
CABELLO
2008
2010
O Tratamento na Fibrose Cística e suas complicações.
Avanços da Genética na Fibrose Cística.
COUSAR-TAYLOR
et al
2010 Potential of anti-inflammatory treatment for cystic
fibrosis lung disease.
DAMAS 2008 Fibrose Quística.
DERICHS 2014 Targeting a genetic defect: cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator modulators in cystic fibrosis.
FLUME 2009 Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines.Treatment of
Pulmonary Exacerbations.
GOOR et al 2009 Rescue of CF airway epithelial cell function in vitro by a
CFTR potenciator, VX-770..
HAAC et al 2014 Fisiopatologia da doença e drogas habitualmente
utilizadas nas manifestações respiratórias
28
KOSNTAN et al
LANDS
2007
2016
Clinical use of ibuprofen is associated with slower FEV1
decline in children with Cystic Fibrosis
Oral non-steroidal anti-inflammatory drug therapy for lung
disease in cystic fibrosis
LEONARDO 2014 Novas perspectivas terapêuticas na fibrose cística
LUTZ et al 2011 Bacteriologia da Fibrose Cística.
O’REILLY
2013
Development, clinical utility, and place of ivacaftor in
the treatment of cystic fibrosis
PETER
2013
Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines Chronic
Medications for Maintenance of Lung Health
SMITH
2008
Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance
Regulator
WILSCHANSKI
et al
2011
Chronic ataluren (PTC124) treatment of nonsense
mutation cystic fibrosis
29
6 . DISCUSSÕES
A Fibrose Cística foi descrita como doença pela primeira vez em 1938, nos Estados
Unidos pela patologista Dorothy Andersen e possuía um prognóstico considerado “quase
fatal” no primeiro ano de vida. No entanto, ao longo das décadas, com o avanço do
conhecimento sobre a fisiopatologia e as formas de tratamento da FC aumentou-se a
sobrevivência dos doentes e tornou-se doença do adulto (ANDERSON , 2010).
O manejo terapêutico utilizado aos pacientes fibrocísticos com acometimento
pulmonar, tem como objetivo fundamental aumentar a qualidade e expectativa de vida destes
pacientes abordando oportunamente as complicações obstrutivas, inflamatórias e infecciosas
das vias aéreas.
O tratamento convencional é dividido em tratamento de manutenção ou contínuo, e de
agudização ou exacerbação. Em ambos incluem fisioterapia respiratória, antibióticos,
mucolíticos, broncodilatadores, anti-inflamatórios e suporte nutricional . A oxigenioterapia é
utilizada no tratamento de exacerbação em casos mais avançados.
Já as novas perspectivas terapêuticas no tratamento da fibrose cística pulmonar
possuem características mais desafiadoras, porém com várias possibilidades de sucesso já que
existem diversos estudos voltados aos aspectos genéticos da doença, estimulando a terapia
gênica e o uso de nanossistemas para o transporte de fármacos ao local em que se deseja que
este possa atuar.
A fisioterapia respiratória é uma medida utilizada que visa melhorar o clearance
mucociliar, retardando a progressão natural da FC. É considerada um excelente aporte aos
pacientes, pois melhora a ventilação pulmonar e por conseguinte a qualidade de vida. Dentre
as várias técnicas utilizadas pelos profissionais fisioterapeutas , estão a drenagem postural e
a percussão torácica que são realizadas em posições anatômicas diferentes com o objetivo de
remover as secreções acumuladas através da ação gravitacional (HAAC et al. 2014).
Os pacientes principalmente de fase adulta, são estimulados a realizar algumas práticas
fisioterápicas independentes. Algumas delas incluem: drenagem autogênica, ciclo ativo da
respiração, técnica de expiração forçada, pressão expiratória positiva aplicada por máscara,
técnicas com dispositivos oscilatórios orais, compressões torácicas de alta frequência e
ventilação percussiva intrapulmonar. Inicialmente essas técnicas devem ser orientadas pelo
fisioterapeuta que auxiliará na escolha dos dispositivos, na definição da melhor combinação
30
de técnicas e na determinação da frequência e duração do tratamento a ser realizado(
CASTRO, 2008).
A prática de exercício físico deve ser utilizada, pois aumenta a capacidade funcional
do pulmão, melhora o desempenho cardiovascular atenuando o declínio da função pulmonar.
Além disso, o exercício também aumenta o clearance das secreções das vias aéreas, sendo um
importante aliado nas medidas de higiene brônquica ( DAMAS, 2008)
Os doentes com FC apresentam uma pré-disposição para a colonização e infecção
dos brônquios por bactérias específicas: Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa,
Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia e outras como: Haemophilus
influenzae, Escherichia coli, Klebsiellas serratia, Achromobacter xylosidans, sendo a
Pseudomonas aeruginosa o agente patogênico isolado com maior frequência na população
adulta . Deste modo, o uso de antibióticos é fundamental no tratamento da doença pulmonar
na FC (LUTZ , 2011).
Antecedendo a conduta terapêutica, os pacientes são avaliados rotineiramente a cada 4
meses (fora dos períodos de exacerbação pulmonar) e após a realização de antibiogramas da
expectoração, é feito a escolha do antibiótico a ser prescrito. No caso de exacerbações
(pacientes internados) o tratamento baseia-se numa associação de β-lactâmicos (cefalosporina
ou carbapenêmicos) com aminoglicosídeos. Esta associação de dois fármacos é justificada
pelo sinergismo e diminuição de resistência da bactéria à terapêutica (LEONARDO, 2014)
O mecanismo de ação dos β- lactâmicos se dá pela capacidade de inibição da síntese
da parede celular bacteriana impedindo a formação das ligações cruzadas entre as fitas de
peptideoglicanos que são estruturas responsáveis pela integridade e proteção da bactéria. Já os
aminoglicosídeos ligam-se à fração 30S do ribossomo bacteriano inibindo a síntese protéica
ou produzindo proteínas defeituosas, impedindo a leitura correta do RNAm. Este processo
ocorre de maneira passiva e sem gasto de energia (SMITH, 2008).
Nas exacerbações leves, normalmente em doentes de ambulatório, o tratamento
utilizado consiste na administração de quinolonas (ciprofloxacino) como fármaco de escolha,
combinado com um antibiótico inalatório (como exemplo a polimixina E) durante um período
de 3 a 6 semanas.
As quinolonas atuam inibindo a ação das subunidades “A” da DNA-girase ou
topoisomerase II, enzima que atua na divisão celular, sendo responsável pela divisão da
cadeia de DNA. A inibição da enzima faz com que as extremidades da molécula de DNA
31
fiquem livres, acarretando em um síntese descontrolada de RNA mensageiro e proteínas,
culminando na morte bacteriana (COUSAR- TAYLOR et al 2010).
As polimixinas interagem com a molécula de polissacarídeo da membrana externa das
bactérias Gram-negativas, retirando cálcio e magnésio, necessários para a estabilidade da
molécula de polissacarídeo. Esse processo é independente da entrada do antimicrobiano na
célula bacteriana e resulta em aumento de permeabilidade da membrana com rápida perda de
conteúdo celular e morte da bactéria. Além de potente atividade bactericida, as polimixinas
também apresentam atividade anti-endotoxina. Quando ocorrem infecções reicidivas, é
recomendado um período de tratamento de 3 meses (DAMAS, 2008).
Em Outubro de 2016, a CONITEC (Comissão Nacional de Incorporação de
Tecnologia no SUS) deliberou por unanimidade a incorporação da tobramicina inalatória para
tratamento da infecção crônica por Pseudomonas aeruginosa das vias aéreas em pacientes
com fibrose cística, conforme Protocolo do Ministério da Saúde. O Comitê de Terapêuticas
Pulmonares da Fundação de FC recomenda o uso a longo prazo, de tobramicina inalada para
melhorar a função pulmonar e diminuir as exacerbações nos doentes com FC com idade igual
ou superior a 6 anos, que apresentem doença pulmonar moderada a grave, sendo que na
moderada o VEF1 (volume expiratório forçado no 1º segundo) está entre 40% a 69% do
valor normal, e grave o VEF1 é menor que 40% do valor normal e a presença persistente de
P. aeruginosa na cultura das vias respiratórias ( BRASIL, 2016).
A tobramicina foi o primeiro antibiótico inalatório aprovado pela FDA (do inglês
Food and Drug Administration) para tratar infecções por Pseudomonas aeruginosa em
fibrose cística. Trata-se de um antibiótico aminoglicosídeo produzido por Streptomyces
tenebrarius que atua primariamente pela quebra da síntese de proteínas, levando a uma
alteração da permeabilidade de membrana celular, quebra progressiva do envelope celular e
eventual morte celular. É bactericida em concentrações iguais ou ligeiramente maiores que as
concentrações inibitórias e possui uma molécula polar catiônica que não atravessa
prontamente as membranas epiteliais. É esperado que a exposição sistêmica à tobramicina
após a inalação , seja resultado da absorção pulmonar da fração de dose aplicada aos pulmões,
pois a tobramicina não é absorvida em nenhuma extensão apreciável quando administrado por
via oral. A biodisponibilidade de tobramicina pode variar devido a diferenças individuais no
desempenho do nebulizador e da patologia das vias aéreas (HAAC et al 2014; LEONARDO
,2014).
32
As evidências sobre a eficácia de antibióticos inalatórios são limitadas, e a tobramicina
inalatória é contra- indicado para pacientes com função pulmonar menor que 75% (proporção
significativa da população fibrose cística) e não é aprovado para pacientes com menos de 6
anos. Será que esta opção farmacológica realmente implica em um fator positivo para os
pacientes desta faixa etária? Do ponto de vista estudado o tratamento para ser efetivo deve se
iniciar logo nos primeiros anos de vida sendo importante destacar que o objetivo da
farmacoterapia é otimizar a função pulmonar melhorando os aspectos de qualidade de vida e
evitando a progressão natural da doença.
Os macrolídeos representam uma classe de antibióticos com atividade anti-
inflamatória, e são bem tolerados por via oral. Reduzem o recrutamento de eosinófilos e
neutrófilos nos pulmões, causam supressão do TNF-alfa, redução dos níveis da IL- 8 no
lavado broncoalveolar (BAL) e promovem a apoptose de neutrófilos, reduzindo o número
dessas células no BAL. Apresentam também ação na inibição da aderência e na formação do
biofilme da Pseudmonas aeruginosas. Também são capazes de reduzir a viscosidade do
escarro, e algumas evidências têm sugerido que esse grupo de medicamentos poderia
desempenhar uma regulação dos canais de cloro melhorando a função pulmonar e diminuindo
a frequência das exacerbações em pacientes colonizados pelas bactérias supracitadas
(LANDS, 2016).
A classe dos macrolídeos é representada pela azitromicina e as doses utilizadas são de
250 mg a 500 mg via oral uma vez ao dia, e 250 mg via oral ao dia para pacientes com menos
de 40 kg. Outra forma de uso seria de 500 mg de azitromicina três vezes por semana. São
agentes bacteriostáticos que inibem a síntese de proteínas através de sua ligação reversível à
subunidade ribossômica 50S de microrganismos sensíveis. A atividade antimicrobiana
aumenta em pH alcalino (HAAC et al. 2014).
Os agentes mucolíticos tem a função de melhorar o clearance mucociliar dos pacientes
com FC. Cerca de 10% do escarro, nesses pacientes, é constituído de DNA, principalmente
proveniente dos leucócitos que migram para a luz brônquica para combater a infecção. Deste
modo, os mucolíticos são capazes de destruir as diferentes estruturas físico-química das
secreções diminuindo a viscosidade das mesmas facilitando a eliminação (DAMAS, 2008).
A solução salina hipertônica nebulizada é utilizada com uma concentração de 3% de
sal ou mais, inalada com uma neblina fina através de uma máscara ou bocal. Foi observado
que 10 ml de solução salina com 3% a 7% de concentração, duas vezes ao dia, auxilia o muco
a ficar mais claro sem apresentar efeitos adversos. O tratamento após 47 semanas com solução
33
salina hipertônica a 7%, duas vezes ao dia, reduz episódios de infecções, estando assim ligada
a uma melhora na função pulmonar (PETER, 2013).
Em 1994, foi aprovado a terapêutica com alfadornase, ou DNase recombinante
humana (rhDNase) para o uso exclusivo na fibrose cística. É administrada por via inalatória,
clivando-se seletivamente o DNA, diminuindo a viscosidade do escarro sendo eficaz para
redução do declínio da função pulmonar e diminuição de episódios de agudização pulmonar.
Em estudos de intervenção precoce da alfadornase, em fibrocísticos com doença pulmonar,
foram observadas melhoras significativas na função pulmonar quanto ao risco de exacerbação
( ANDERSON, 2010).
Devido a manutenção da função pulmonar revelada pela utilização precoce da
alfadornase, este medicamento é de grande importância na terapêutica da FC. Contudo, não há
relação entre o período para a melhora da função pulmonar e o uso da medicação. Deste
modo, o monitoramento das respostas terapêuticas são realizado com espirometria (teste
rápido e simples que avalia a capacidade da função pulmonar) e radiografia de tórax
(FLUME , 2009).
O uso de broncodilatadores é de grande importância quando o paciente apresenta
quadros de hiper reatividade brônquica, o que ocorre na maioria dos casos. Os agentes mais
prescritos são os agonistas beta-adrenérgicos de curta duração. Na maioria das vezes, são
utilizados para fornecer alívio sintomático, ou antes da fisioterapia, a fim de facilitar
depuração e abertura das vias aéreas. Os broncodilatadores também promovem a deposição
mais intensa dos outros medicamentos inalados, além de prevenir o broncoespasmo. São
representados pelo formoterol e o salmoterol e apresentam facilidade na administração.
(HAAC et al. 2014).
A ação broncodilatadora dos β2-agonistas se dá através da ativação do receptor β2-
adrenérgico (Rβ2A) acoplado à proteína G na superfície celular. A ativação desse receptor
leva ao aumento da atividade da adenilciclase, enzima que catalisa a conversão do ATP em
AMPc. Esse último se liga na unidade regulatória da proteína quinase A, promovendo a
liberação de sua unidade catalítica que causa fosforilação de um grande número de proteínas
alvo, relaxando o músculo liso peribrônquico. O AMPc inibe a liberação de cálcio dos
depósitos intracelulares e reduz o influxo de cálcio através da membrana, auxiliando o
relaxamento da musculatura lisa e a broncodilatação . A ativação do Rβ2A também
potencializa a atividade anti-inflamatória , aumentando a translocação do receptor de
glicocorticosteróide do citoplasma para o núcleo da célula . Após a translocação para o
34
núcleo, o complexo receptor- glicocorticóide atua na regulação de genes relacionados às
citocinas e a apoptose celular conforme será descrito à seguir (SMITH, 2008).
Quanto ao manejo terapêutico dos anti-inflamatórios, os corticosteróides orais ,os anti-
inflamatório não esteroidais (AINES) e os macrolídeos são as drogas mais utilizadas nos
pacientes portadores de fibrose cística. Os corticosteróides orais na dose de 1 a 2 mg/kg em
dias alternados parecem retardar a progressão da doença pulmonar, porém importantes efeitos
colaterais colocam em questionamento o uso desta classe de medicamentos. O uso dos
corticoesteróides é recomendado nas exacerbações pulmonares graves em que coexista a
hiper-reatividade brônquica ( LEONARDO, 2014)
Os corticosteróides são hormônios esteróides, derivados do metabolismo do colesterol.
São agentes imunossupressores e anti-inflamatórios efetivos, produzidos naturalmente na
glândula adrenal após o estímulo do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal (HPA), sendo um
componente terapêutico importante para várias doenças inflamatórias e também as doenças
auto-imunes. O mecanismo de ação destas substâncias em nível celular ocorre através de sua
ligação aos receptores de alta afinidade no citoplasma . Por sua vez, o complexo esteróide-
receptor possui capacidade de translocação nuclear, ligando-se ao DNA cromossômico. Esta
ligação desencadeia ou inibe a transcrição do gene, num processo denominado transativação
ou transrepressão. A transativação é mediada pela ligação do receptor de glicocorticóides
hormônio-ativado à seqüência de DNA denominada de elemento de resposta ao
glicocorticóide que por conseguinte , estimulam a síntese de moléculas anti-inflamatórias
como a IL-10 e IL-1Rα. A transrepressão é mediada pela inibição das interações proteína-
proteína entre o receptor de glicocorticóide hormônio-ativado e fatores de transcrição . Por se
ligar a estes fatores, o corticosteróide bloqueia a transcrição de citocinas, quimiocinas e
enzimas isoleucinas ( COUSAR-TAYLOR et al. 2010).
Konstan e colaboradores 2007, realizaram um estudo com ibuprofeno (anti-
inflamatório não esteroidal ) que evidenciou eficácia no tratamento da FC, com uma melhora
na velocidade de declínio no VEF1, redução nas hospitalizações e melhora no estado
nutricional. O uso do ibuprofeno na dose de 20 a 30 mg/ kg/dia foi recomendado como
terapêutica benéfica em doentes entre os 7 e 18 anos, visto que este fármaco apresentou um
perfil de segurança , porém exige a monitorização do nível sérico da medicação.
O ibuprofeno é considerado um AINE inibidor não seletivo da COX tendo como
mecanismo principal a inibição da biossíntese de prostaglandinas, além disso, está reportada
uma inibição da quimiotaxia de leucócitos, da produção de IL-1 e de radicais superóxido .
35
Adicionalmente, o ibuprofeno inibe irreversivelmente agregação plaquetária dependente da
COX. Os efeitos clínicos do ibuprofeno poderão compreender também algumas propriedades
como a inibição da síntese de histamina e libertação de serotonina, a inibição dos efeitos da
bradicinina e a inibição do aumento da permeabilidade capilar ( LANDS, 2016).
A inibição da síntese de histamina e bradicinina resulta na diminuição do acúmulo de
secreções, fator fundamental aos fibrocísticos. A liberação de serotonina melhora o estado
emocional dos pacientes , pois é considerada um neurotransmissor da felicidade, ou seja , é
responsável pela sensação de bem estar. Este aspecto é bastante relevante, visto que
principalmente em períodos de agudização os pacientes apresentam-se bastante debilitados
tanto físico quanto psicologicamente.
Os aspectos de sobrevida dos pacientes fibrocísticos dependem da intervenção
nutricional precoce, evitando primariamente a deterioração na função pulmonar. Todo
paciente com FC deve ser avaliado regularmente a fim de monitorar o estado nutricional e
assegurar uma adequada ingestão calórica. A recomendação inclui uma dieta com 35% a 40%
das calorias á partir de gorduras. O acompanhamento desses pacientes pode ser feito pelo
controle de ingestão de 3 dias , pela avaliação antropométrica (índice de massa corporal,
circunferência do braço, circunferência muscular do braço, prega cutânea tricipital e
percentual de perda de peso) pela análise da composição corporal (bioimpedância elétrica) e
pela força muscular periférica ou “ força do aperto de mão”( DERICHS, 2014) .
A suplementação com oxigênio torna-se necessária nas fases mais avançadas da FC,
quando o comprometimento pulmonar está avançado. Nestes períodos, os pacientes
apresentam quadros de hipoxemia e hipertensão pulmonar.
A progressão da hipertensão pulmonar pode ser retardada com o tratamento da
hipoxemia , porém os dados disponíveis sobre oxigenoterapia na FC ainda são limitados.
Deste modo, os critérios utilizados para oxigenoterapia contínua na FC são baseados nos
estudos com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) .
A oxigenoterapia durante o exercício está indicada se a saturação de oxigênio cair
abaixo de 88% a 90%. A oxigenoterapia noturna está indicada se a saturação de oxigênio for
menor que 88% a 90% por 10% ou mais do tempo total de sono. Em determinadas situações,
podem necessitar de pressão positiva contínua nas vias aéreas durante o sono. A ventilação
mecânica não-invasiva pode ser uma medida de suporte temporária para os pacientes com
insuficiência respiratória crônica que aguardam transplante pulmonar ( FLUME, 2009).
36
As classes de medicamentos mencionadas previamente, estão todas disponíveis
atualmente para o tratamento dos pacientes com fibrose cística pulmonar. Inclusive no Brasil,
alguns destes medicamentos são garantidos pelo SUS, como tobramicina inalatória,
azitromicina e alfadornase . De acordo com a Relação Nacional de Medicamentos Essenciais
(RENAME) a alfadornase e broncodilatadores como o salmoterol e formoterol são garantidos
aos pacientes através do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica.
Desde 1989, quando o gene CFTR foi descoberto, a investigação manteve-se focada
no defeito genético para identificar um tratamento modificador para a FC. Dentre as
estratégias utilizadas tem se incluído a terapia gênica tendo como alvo as mutações do gene
CFTR.
A classe destes fármacos é conhecida como moduladores do gene CFTR e são
tipicamente identificadas por rastreio, seguidos de validação pré-clínica utilizando sistemas de
cultura de células. Na fibrose cística pulmonar, o princípio da terapia gênica envolve a
administração do RNA ou do DNA para as células epiteliais das vias aéreas a fim de
compensar o defeito genético ( ANDERSON , 2010).
A terapia gênica consiste no conjunto de métodos e técnicas com objetivo de
modificar a informação genética anômala. O método da transferência de DNA normal para o
interior de células de pacientes com fibrose cística, já foi testado com duas técnicas: uma
utilizando vetores virais como os adenovírus , outra utilizando partículas inertes de gordura ou
lipossomas (CABELLO, 2010).
Os lipossomas foram os primeiros nanossistemas utilizados na clínica e são altamente
versáteis, pois as suas propriedades físicas e químicas podem ser alteradas de acordo com os
requisitos farmacêuticos e farmacológicos, de forma a permitir o direcionamento específico e
a liberação progressiva e controlada do fármaco encapsulado. A sua versatilidade estrutural
manifesta-se em termos de tamanho, composição, carga de superfície, fluidez da membrana e
habilidade para incorporar fármacos hidrofílicos e/ou lipofílicos. Para além disso, o fármaco
encapsulado apresenta uma diminuição significativa de toxicidade e das interações
medicamentosas, um maior tempo de permanência em circulação e um mínimo de reações
inflamatórias locais, e sobretudo há um aumento da potencialização do efeito profilático (
BATISTA, 2007).
37
Figura 6.1- Modelo da estrutura de lipossoma (A) e lipossoma contendo substâncias ativas(B)
solubilizadas na fase aquosa (1) e na bicamada lipídica (2) (PETER, 2013)
Essas características conferem aos lipossomas maior eficácia terapêutica em relação a
outras formas farmacêuticas. Associando estas vantagens aos aspectos clínicos dos pacientes
com fibrose cística pulmonar, percebe-se uma consoante harmonia entre ação farmacológica,
adesão ao tratamento , diminuição de efeitos colaterais e vários outros fatores benéficos.
Os nanossistemas representam uma inovação no tratamento da FC. O perfil terapêutico
desta classe fortalece a sua inclusão ao manejo farmacológico dos pacientes.
E no Brasil, será que os órgãos competentes (CONITEC) deliberariam o uso dos
lipossomas garantindo o acesso dos pacientes através do SUS? Os benefícios certamente
seriam consideráveis tendo em vista as melhoras significativas, diminuição na necessidade de
administração de várias classes terapêuticas , menos toxicidade e efeitos adversos.
A
B
Área hidrofóbica
Núcleo
Bicamada
fosfolipídica
Aréa Hidrofílica
38
Figura 6.2 – Modelo esquemático dos fatores fisiológicos e não fisiológicas inerentes á
utilização dos lipossomas no tratamento da fibrose cística pulmonar (LEONARDO, 2014)
Dentre as novas estratégias terapêuticas está o desenvolvimento de pequenas
moléculas que têm como alvo as mutações específicas da CFTR, cuja investigação tem
mostrado resultados importantes nos últimos 10 anos. Estas tecnologias farmacológicas são
baseadas na otimização do entendimento da estrutura e disfunção da CFTR na FC estando
divididas em três grupos: corretores da CFTR, supressores da CFTR e potenciadores da
CFTR, sendo que algumas moléculas já estão disponíveis comercialmente (O’REILLY
,2013).
Os compostos corretores da CFTR , estão em fase de estudos, e são projetados para
aumentar a quantidade de proteína CFTR funcional existente na superfície da célula. Têm
sido direcionados, essencialmente, para as mutações da classe II, tais como a mutação delta
F508. Atualmente está sob investigação clínica a molécula VX-809, cujos estudos in vitro
A nível da formulação formulaçao
A nível do organismo A nível celular
39
demonstraram que esta se comporta como um eficaz corretor seletivo da proteína anômola (
GOOR et al. 2009).
Já os supressores da CFTR, são compostos que “omitem” os códons de terminação
prematuros que atuam durante a tradução da proteína. Estas substâncias quebram a
“fidelidade “ de tradução, permitindo a incorporação de um aminoácido e a continuação da
tradução até à terminação normal do produto transcrito. As mutações nonsense estão entre 5%
a 10% das mutações que ocorrem na FC, com elevadas variações da região. Essas mutações
de classe I podem ser alvo de modulação com supressores. Dentre os antibióticos geralmente
mais investigados para este fim, a gentamicina, atua permitindo que um aminoácido seja
incorporado no lugar de um códon stop e, então, a tradução continua normal(
WILSCHANSKI et al. 2011)
O Ataluren, é um pequeno composto molecular que ‘interfere’ na leitura e codificação
do RNA das CFTR e age nas mutações do tipo I .Trata-se de um fármaco oral que permite
aos ribossomas continuarem a produzir CFTR funcional apesar da presença de códons de
terminação imaturos, sendo potencialmente mais eficaz como agente supressor do que a
gentamicina. É formalmente conhecido como PTC124, sendo um fármaco candidato ao
tratamento das mutações nonsense da FC, e já utilizado no tratamento de outra doença
genética com este tipo de mutação, a distrofia muscular de Duchenne. Usando uma linha
celular estável, o Ataluren demonstrou ser 4 a 15 vezes mais potente relativamente aos
controles. O agente está disponível numa formulação de fácil utilização , podendo induzir a
produção de CFTR funcional se bem tolerado ( HAAC et al.2014).
Os potenciadores da CFTR são compostos que aumentam a probabilidade de abertura
dos canais da CFTR que possuem mutações do tipo “gating” (classe III) ou de condutância
(classe IV) podendo também aprimorar a probabilidade de abertura dos canais da CFTR com
mutações da classe II, tal como a delta F508. Contudo, para que a potenciação da CFTR da
mutação delta F508 possa ocorrer neste sistema, o canal expresso de forma recombinante já
tem que estar localizado na membrana celular. Consequentemente, os potenciadores da CFTR
sozinhos não podem ser usados para tratar as mutações das classes I e II , as quais são
caracterizadas pela ausência ou falta de sintetização da proteína CFTR ( O’REILLY, 2013).
O VX-770, ou Ivacaftor pertence à classe de fármacos potenciadores da CFTR, e está
disponível comercialmente sob a forma de comprimidos para administração oral, o Kalydeco,
sendo o único medicamento modulador do CFTR atualmente aprovado pela FDA e pela
European Medicine Agency (EMA). Foi licenciado em 23 de Julho de 2012 , tanto nos
40
Estados Unidos quanto na Europa, sendo concedida uma autorização pela EMA, de
introdução no mercado, válida para toda a União Européia, para o medicamento Kalydeco®.
Esta autorização é válida para o uso do medicamento em doentes com FC com seis anos ou
mais e que possua ao menos uma cópia da mutação de classe III ( DERICHS, 2014).
Figura 6.3 – Modelo da ação farmacológica do Ivacaftor onde ele aumenta a abertura do canal
da CTFR por um mecanismo dependente da fosforilação e independente de ATP e sua respectiva
fórmula molecular (GOOR et al. 2009; ANDERSON, 2010)
Trata-se de um potenciador biodisponível oralmente que é projetado para aumentar o
tempo em que os canais ativos da CFTR na superfície da célula permaneçam abertos. As
culturas primárias de células epiteliais brônquicas são usadas para representarem
cuidadosamente o meio patológico nato da doença pulmonar na FC e podem ser usadas para
41
caracterizar, realmente, a farmacologia dos moduladores da CFTR. Os estudos iniciais in vitro
do efeito do Ivacaftor na secreção de cloreto mediada pela CFTR, foram desenvolvidos em
linhas celulares recombinantes e culturas primárias de células epiteliais brônquicas humanas,
e demonstraram que o Ivacaftor aumentou o transporte de cloreto através da performance de
abertura prolongada do canal da CFTR , além do batimento ciliar ( GOOR et al. 2009).
Estudos validados em culturas de células epiteliais brônquicas humanas isoladas de
doentes, descreveram que o manejo posológico com 150 mg de Ivacaftor aumentou, cerca de
6 vezes mais, a probabilidade de abertura dos canais da CFTR , nas mutações de classe III.
Em adultos e adolescentes (média de idade 26 anos) com um VEF1 médio de 63,6%,
obtiveram um aumento no VEF1 de 10,6% ( LEONARDO, 2014).
Figura 6.4 – Esquema representando o mecanismo de ação simultânea de medicamentos corretores
e potenciadores da CFTR com a mutação delta F508. A: Célula com a mutação delta F508. B:
Célula com a mutação delta F508 sob a ação de um fármaco corretor. C: Célula com a mutação
delta F508 sob a ação de um fármaco corretor e outro potenciador (O’REILLY and ELPHICK,
2013).
42
O ivacaftor (Kalydeco®), foi desenvolvido pela empresa Vertex Pharmaceuticals
(empresa americana) com um investimento clínico e financeiro bastante significativo por
parte da Cystic Fibrosis Foundation, sendo o primeiro medicamento a ter como alvo a causa
da doença, ou seja, o defeito na proteína CFTR causado pelas mutações no gene.
No Brasil, o medicamento ainda não foi autorizado pela Agência Nacional de
Vigilância Sanitária (ANVISA) porém, existem expectativas positivas que seja autorizado em
breve.
Tabela 3. Resumo do tratamento Terapêutico da Fibrose Cística com seus
respectivos mecanismos de ação.
Tratamento Terapêutico Mecanismo de ação
Fisioterapia Respiratória Melhora clearance mucocilar; retarda a progressão da doença;
otimiza a ventilação pulmonar.
Exercício Físico Aumenta performance cardiovascular e capacidade funcional do
pulmão; aliado na higiene brõnquica
Suporte Nutricional Responsável pelos aspectos de sobrevida dos pacientes
Tratamento Farmacológico
Antibioticoterapia Exacerbações : betalactâmicos + aminoglicosídeos = redução da
resistência das bactérias
Exacerbações leves: quinolonas + polimixina E inalatório:
Mucolíticos Diminuem a viscosidade do escarro.Utilizados antes da fisioterapia
respiratória
Broncodilatadores Alivío respiratório; melhora a deposição de outros fármacos
inalatórios
Corticoesteróides Indicado somente em exacerbações graves
AINES Ibuprofeno: inibição na síntese de histamina e bradicinina,
diminuindo o acúmulo de secreções; aumento da produção de
serotonina
Terapia Gênica Administração de DNA ou RNA ,com objetivo compensar as
informações genéticas anômolas.
Agentes
moduladores,potenciadores e
corretores da CFTR
Otimizam a abertura dos canais de cloro e a funcionalidade da
proteína CFTR.
43
7 CONCLUSÃO
Os acometimentos pulmonares revelam a realidade mais crítica dos portadores de fibrose
cística. Assim, em vários momentos estes pacientes encontram-se com infecções e/ou
exacerbações agudas ou crônicas. Com objetivo de manter a qualidade de vida ao paciente
fibrocístico, equipes multidisciplinares juntamente aos cuidadores e familiares, são
empenhados e capacitados a seguir o manejo terapêutico de forma rigorosa e assídua. Esta
conduta garante aos pacientes melhor adesão a farmacoterapia e consequentemente melhores
prognósticos.
Os antibióticos, os anti-inflamatórios, os broncodilatadores e os mucolíticos são as
classes terapêuticas que compõem o tratamento dos pacientes fibrocísticos com acometimento
pulmonar. Estes fármacos possuem uma grande adesão por parte dos especialistas (os médicos
pneumologistas) pois, o mecanismo de ação de cada classe garante a melhora clínica dos
pacientes nos períodos de agudização. Por conseguinte, alguns fármacos como a azitromicina,
possui mecanismo duplo de ação, ou seja, age no combate à bactérias ao mesmo tempo que
possui atividade anti-inflamatória e imunomoduladora.
A disposição destas classes terapêuticas no Componente Especializado de Assistência
Farmacêutica, certamente fortalece sua prescrição, visto que possibilita a acessibilidade aos
medicamentos tanto no âmbito hospitalar (pacientes internados) quanto para o tratamento de
manutenção.
As novas perspectivas terapêuticas, como a terapia gênica e os moduladores da proteína
CFTR, trazem esperanças para os profissionais e os demais envolvidos no manejo e
acompanhamento dos pacientes com fibrose cística. Inovações terapêuticas associadas ao
diagnóstico precoce da doença, resultará em uma nova história aos portadores da FC, pois os
estudos voltados a essas novas terapias , tendem a “corrigir os defeitos genéticos” antes
mesmo das primeiras manifestações clínicas.
44
8 REFERÊNCIAS
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