aas efervescente

1,2 Farmacêutica graduada pelo Centro Universitário do Leste de Minas Gerais; email para correspondência - [email protected]; 2Farmacêutica mestre pela Universidade Federal de Minas Gerais - UFMG; Docente do . Centro Universitário do Leste de Minas Gerais – UnilesteMG. Rua Bárbara Heliodora 725, Bom Retiro, Ipatinga-MG

ESTUDO DE PRÉ-FORMULAÇÃO E DESENVOLVIMENTO DE PÓ

EFERVESCENTE CONTENDO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

Denise Albergaria Campos1*; Natália Dumont Alves1; Taízia Dutra Silva2

RESUMO

O desenvolvimento de uma nova forma farmacêutica envolve a realização

preliminar do estudo de pré-formulação para que sejam reunidas informações sobre

as características físicas, químicas e mecânicas dos constituintes da formulação.

Neste trabalho, uma pesquisa de caráter experimental, o estudo de pré-formulação

foi realizado mediante a execução dos seguintes testes: identificação do ácido

acetilsalicílico por reações químicas, identificação do produto de degradação ácido

salicílico, análise da solubilidade e determinação granulométrica do princípio ativo e

excipientes. Após a caracterização química e física dos constituintes da formulação,

um pó efervescente medicamentoso foi desenvolvido. Os excipientes selecionados

para compor a formulação foram: sacarina, um edulcorante utilizado para mascarar

o sabor desagradável de outros componentes; bicarbonato de sódio com função de

base efervescente; ácido tartárico e o ácido cítrico para reagirem com a base e dar

início à efervescência e, finalmente, o ácido acetilsalicílico, fármaco antiinflamatório

não esteroidal amplamente comercializado em diversas formas farmacêuticas.

Durante a reconstituição em água do pó efervescente medicamentoso desenvolvido,

observaram-se a formação de bolhas devido ao desprendimento de gás carbônico,

característica desta forma farmacêutica e a completa solubilização do ácido

acetilsalicílico.

Palavras-Chave: analgésico, medicamento efervescente, desenvolvimento

farmacotécnico, ácido acetilsalicílico

ABSTRACT

The development of a dosage form new involves preliminary pre-formulation

study in order to assemble the informations about physical, chemical, and

________________________________________________________________________________

Farmácia & Ciência, v.3, p20-33, abr/jul. 2012.

mechanical characteristics of the formulation constituents. In this work, an

experimental research, a preformulation study was conducted by the following tests:

acetylsalicylic acid and salicylic acid identification, solubility study and particle size

determination of drug and excipients. After the chemical and physical constituents

characterization in the formulation, an effervescent powder was developed. The

excipients selected to compose the formulation were saccharin, a sweetener widely

used to mask the unpleasant taste of the constituents, sodium bicarbonate which is

the basic effervescent, citric acid and tartaric acid for react with the base and initiate

effervescence and finally acetylsalicylic acid, nonsteroidal anti-inflammatory drug

widely marketed in various dosage forms. In the medicine developed reconstitution in

water, was observed the formation of bubbles, typical this dosage form and the

complete acetylsalicylic acid dissolution.

Key words: analgesic, effervescent medicine, pharmaceutics development,

acetylsalicylic acid

INTRODUÇÃO

No desenvolvimento de uma forma farmacêutica eficaz, segura e de

qualidade é necessário um estudo de pré-formulação associado com as Boas

Práticas de Fabricação. Tal estudo é fundamental para que o pesquisador reúna

propriedades físico-químicas associadas ao fármaco e aos excipientes e à interação

dos mesmos para a busca da melhor forma farmacêutica. Deve-se ter um especial

cuidado na escolha das substâncias que irão compor a nova formulação, a fim de

obter melhores características sensoriais, de estabilidade, segurança e eficácia,

preocupando-se primordialmente com a biodisponibilidade desejada (PRISTA et al.,

2003; MAMEDE et al., 2006; MOREIRA, 2007; MAXIMIANO et al., 2010).

As diferentes formas farmacêuticas de medicamentos disponíveis no mercado

permitem que o médico prescreva aquela que melhor se adeque ao paciente,

levando-se em consideração, seu estado físico, patologia e condições clínicas, idade

e dificuldade de deglutição (KELMANN et al., 2006).

As formas farmacêuticas efervescentes, tais como os pós medicamentosos

efervescentes, são desenvolvidas contendo componentes que liberam rapidamente

dióxido de carbono, quando em contato com a água. A efervescência é obtida ao

________________________________________________________________________________


reagir um ácido orgânico com uma base inorgânica, que pode ser carbonato ou

bicarbonato. A reação do ácido cítrico com o bicarbonato de sódio, mostrada abaixo,

produz o sal do ácido, água e libera CO2 para a solução. O gás formado, por ser

pouco solúvel em água, é liberado em forma de borbulhas (LACHMAN et al., 2001;

ANSEL et al., 2007).

C6H8O7H2O + 3NaHCO3 4H2O + Na3C6H5O7 + 3CO2

São várias as vantagens de uma formulação efervescente sobre outras

formas farmacêuticas, como maior estabilidade, pois, uma vez produzido, podem ser

facilmente colocados em saches com proteção à luz e umidade; permite mascarar

sabor desagradável, o que leva à melhor aceitação pelo paciente; possibilidade de

trabalhar com doses elevadas, que no caso de cápsulas e comprimidos são

limitadas pelo volume e tamanho, respectivamente; podem ser administrados à

usuários que possuem dificuldades de deglutição; podem aumentar a

biodisponibilidade dos fármacos, pois administra-se a solubilização do mesmo, o que

favorece sua absorção pelo organismo (LACHMAN et al. ,2001; ANSEL et al., 2007).

Portanto, os efervescentes constituem um grande diferencial no mercado e

uma oportunidade considerável na prática farmacêutica pela facilidade da fabricação

e por proporcionar maior adesão do paciente (PRISTA, 2003; PALUDETTI & GAMA,

2007).

Este trabalho teve como objetivo realizar estudos de pré-formulação e

desenvolvimento farmacotécnico de pó efervescente contendo ácido acetilsalicílico

(AAS), bem como avaliação da sua qualidade por meio de ensaios físico-químicos,

como teste de efervescência, pH e limite de ácido salicílico. Para o estudo de pré-

formulação foram contemplados testes como identificação do AAS, determinação de

sua solubilidade, granulometria do pó e limite de ácido salicílico.

METODOLOGIA

O presente trabalho é uma pesquisa experimental, desenvolvida no

laboratório de Química Analítica, Farmacotécnica e Tecnologia Farmacêutica do

Centro Universitário do Leste de Minas Gerais – UnilesteMG.

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ESTUDO DE PRÉ-FORMULAÇÃO

ANÁLISE FÍSICA DA MATÉRIA-PRIMA

Em um vidro-relógio, foram pesados 2,00 g do AAS (Vetec®) para determinar

o aspecto e a coloração. De acordo com a Farmacopéia Brasileira IV (F.Bras. IV,

2002), o AAS matéria-prima deve apresentar como um pó cristalino, branco e

inodoro.

SOLUBILIDADE

A 1,00 g da matéria-prima foi adicionado 1 mL de solvente. Agitou-se com o

auxílio de um bastão de vidro. Este procedimento foi realizado acrescentando o

solvente de forma gradual, de 1 em 1 mL, até a solubilização completa do AAS. A

solubilidade do fármaco foi determinada, utilizando-se os Termos Descritivos de

Solubilidade constantes na F.Bras. IV (1988) (Tabela 1). De acordo com a F. Bras. V

(2010), o AAS é pouco solúvel em água.

Tabela 1 – Termos descritivos de solubilidade.

Termo Descritivo Solvente (partes)

Muito Solúvel Menos de 1

Facilmente Solúvel De 1 a 10

Solúvel De 10 a 30

Ligeiramente Solúvel De 30 a 100

Pouco Solúvel De 100 a 1000

Muito Pouco Solúvel De 1000 a 10.000

Praticamente insolúvel Mais de 10.000

FONTE - F. Bras. V (2010).

IDENTIFICAÇÃO DO AAS

Realizou-se a identificação do AAS pelos métodos B, C e D descritos na F.

Bras. V (2010).

Método B

A uma solução aquosa contendo AAS foram adicionadas 2 gotas de cloreto

férrico (FeCl3), aqueceu-se por alguns minutos. De acordo com a F. Bras. V (2010),

uma coloração vermelho-violeta deve ser desenvolvida.

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Método C

A 0,20 g de AAS foram adicionados 4 mL de NaOH 2 mol/L. A solução foi

fervida por 3 minutos. Após esfriar, 5,0 mL de H2SO4 foram adicionados. De acordo

com a F. Bras. V (2010), deve ser produzido um precipitado cristalino. Filtrou e lavou

o precipitado com água.

Método D

O filtrado obtido no método C foi aquecido com 2 mL de etanol e 2 mL de

H2SO4. De acordo com a F. Bras. V (2010), deve ser formado acetato de etila,

reconhecido pelo seu odor característico.

LIMITE DE ÁCIDO SALICÍLICO

Pesou-se 0,10 g de AAS e dissolveu-se em 5 mL de etanol. Em seguida,

adicionou-se água gelada e 2 gotas de FeCl3 0,5% p/v (solução amostra). Preparou-

se solução padrão de ácido salicílico (AS) 5 mg/100 mL em etanol. Transferiu-se 1

mL desta solução padrão para frasco adequado, adicionaram-se 2 gotas de FeCl3, 4

mL de etanol e 15 mL de água destilada.

De acordo com a F. Bras. V (2010), a cor da solução amostra não deve ser

mais intensa que a cor da solução padrão, o que corresponde a um limite máximo de

2,5.10-4 % p/v de AS.

DETERMINAÇÃO DA GRANULOMETRIA DOS PÓS

De acordo com o procedimento descrito na F. Bras. V (2010) foi realizada a

determinação da granulometria dos pós (determinação do tamanho das partículas).

Foram utilizados quatro tamises (Bertel®) de tamanhos diferentes sendo

estes sobrepostos de maior para menor diâmetro de malha. Os tamises utilizados

foram os seguintes: número 12 com malha de 1,70 mm de diâmetro, 14 com 1,40

mm, 18 com 1,00 mm de diâmetro e 20 com 0,850 mm de diâmetro. Adicionaram-se

16,00 g de AAS no primeiro tamis e realizaram-se movimentos horizontais e

verticais, por 20 minutos. Ao término do tempo indicado, calculou-se a porcentagem

das porções de princípio ativo presentes nas malhas dos tamises e realizou a

classificação da granulometria do pó, levando-se em consideração as informações

indicadas na Tabela 2. O mesmo procedimento foi realizado para os excipientes que

compunham a formulação.

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Tabela 2 – Classificação da granulometria dos pós.

Pó grosso

Aquele cujas partículas passam em sua

totalidade pelo tamis com abertura nominal de malha

de 1,70 mm, e no máximo, 40% pelo tamis com

abertura nominal de 355 µm.

Pó

moderadamente

grosso



de 710 µm e, no máximo, 40% pelo tamis com abertura

nominal de malha de 250 µm.

Pó semi-fino


totalidade pelo tamis de abertura nominal de malha de

355 µm e, no máximo, 40% pelo tamis com abertura

nominal de malha de 180 µm.

Pó fino



de 180 µm.

Pó finíssimo



de 125 µm.

FONTE - F. Bras. V (2010).

DESENVOLVIMENTO FARMACOTÉCNICO

Para elaboração do pó efervescente medicamentoso, pesaram-se

quantidades definidas do AAS, ácido cítrico (Dinâmica®), bicarbonato de sódio,

sacarina sódica (Synth®) e ácido tartárico (Dinâmica®). Todas as matérias-primas

passaram, previamente, por redução de tamanho de partícula utilizando-se gral e

pistilo. Em seguida, o princípio ativo, na dose de 400 mg e os excipientes foram

submetidos ao processo de mistura por 10 minutos.

ANÁLISE FÍSICO-QUÍMICA DA FORMULAÇÃO

TESTE DE EFERVESCÊNCIA

Na análise da efervescência foi colocada uma dose de pó efervescente em

um béquer contendo 200 mL de água na temperatura ambiente. O teste foi realizado

em sextuplicata. Segundo a Farmacopéia Portuguesa (1962), devem ser liberadas

________________________________________________________________________________


bolhas de gás e quando o desprendimento gasoso terminar, os grânulos deverão

estar desagregados e dissolvidos ou dispersos na água em menos de cinco minutos.

DETERMINAÇÃO DO pH

Determinou-se o pH de três soluções resultantes do teste de efervescência,

por meio de pHmêtro (Tecnal®) previamente calibrado.

LIMITE DE ÁCIDO SALICÍLICO NA FORMULAÇÃO

Pesou-se quantidade de formulação desenvolvida, contendo o equivalente a

0,10 g de AAS e dissolveu-se em 5 mL de etanol. Procedeu-se conforme descrito no

item Estudo de Pré-Formulação.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

ESTUDO DE PRÉ-FORMULAÇÃO

O AAS foi caracterizado como pó branco, cristalino e inodoro como descrito

na F. Bras. V (2010). Foram necessários 1300 mL de água destilada na temperatura

ambiente para solubilizar 1,00 g de AAS, sendo classificado como muito pouco

solúvel (Tabela 3). O resultado encontrado está em desacordo com a F. Bras. V

(2010), provavelmente, pela temperatura da água não ter sido monitorada durante o

experimento, o que pode ter influenciado na solubilidade do fármaco, já que essa

propriedade físico-química pode variar muito com a temperatura.

Tabela 3 - Resultados do Estudo de Pré-formulação.

Testes Resultado Esperado Resultado Obtido

Descrição Física Pó branco, inodoro De acordo

Solubilidade Pouco solúvel em água Em desacordo (muito

pouco solúvel)

Método B: Coloração

vermelho-violeta

De acordo

Método C: Formação de

um precipitado cristalino

De acordo

Identificação do AAS

Método D: Odor

característico de acetato

de etila

Em desacordo

Limite de Ácido Salicílico Cor da solução amostra De acordo

________________________________________________________________________________


não se apresentou mais

intensa que a cor da

solução padrão

Granulometria dos Pós Pó grosso De acordo

FONTE- dados experimentais.

Os pós efervescentes são preparações extemporâneas, ou seja, devem ser

reconstituídos em água para serem administrados. É de suma importância que o

fármaco esteja totalmente solubilizado após efervescência, para que seja absorvido

no trato gastrointestinal, assim, determinar a solubilidade no estudo de pré-

formulação é essencial para prever o sucesso da formulação efervescente. Apesar

do AAS ser classificado como sendo muito pouco solúvel em água, o fármaco

apresenta-se totalmente solubilizado após efervescência, provavelmente, devido à

presença de excipientes que favoreceram sua solubilização.

A identificação do AAS realizada pelo Método B, descrito na F. Bras. V

(2010), levou à formação de um composto de coloração violeta, conforme era

esperado. Neste método ocorre hidrólise do AAS à AS em meio básico e, este por

sua vez, reage com FeCl3, formando um cromóforo. No método C, houve a formação

de um precipitado cristalino, que corresponde à formação de AS. Não foi perceptível

o odor do acetato de etila no método D, provavelmente, pelo odor forte do ácido

acético. Portanto, por meio das reações químicas realizadas, a matéria-prima pode

ser identificada como sendo o AAS (Figura 1).

O AAS é um pró-fármaco desenvolvido para minimizar os efeitos colaterais do

AS, como irritação gástrica. Sendo assim, o AS constitui um produto de degradação

do AAS e deve ter sua presença monitorada. Neste trabalho, esse produto de

degradação foi monitorado pelo teste de Limite de Ácido Salicílico. A matéria-prima

de AAS utilizada para elaboração da formulação atendeu às especificações da F.

Bras. V (2010) em relação à presença de AS (limite máximo de 2,5.10-4 %p/v)

________________________________________________________________________________


Figura 1 - Reações químicas pertinentes aos métodos B, C e D de

identificação de AAS descrito na F. Bras V (2010).

O AAS e a mistura de excipientes foram, primeiramente, classificados como

sendo pó grosso (Tabela 4). O tamanho das partículas das matérias-primas

________________________________________________________________________________


selecionadas para compor a formulação do pó medicamentoso efervescente é um

parâmetro físico importante a ser avaliado no estudo de pré-formulação, pois

interfere no processo de mistura e na velocidade de dissolução da formulação.

Quanto menor e mais homogêneo é o tamanho das partículas, mais fácil será o

processo de mistura e maior será a superfície de contato e, consequentemente, a

velocidade de dissolução dos componentes da formulação incorporados à água. Por

este motivo, o AAS e a mistura de excipientes foram pulverizados em gral, antes de

serem utilizados para elaboração da formulação.

Tabela 4 - Determinação da Granulometria dos Pós.

Tâmis/diâmetro

da malha (mm)

% de fármaco

retida

% de

excipientes retida

12/1,70 4,875 0,000

14/1,40 13,793 0,004

18/1,00 54,750 0,170

20/0,850 18,337 0,376

FONTE – dados experimentais.

O pó medicamentoso efervescente foi desenvolvido com os excipientes e

quantidades descritas na Tabela 5. Em qualquer formulação efervescente é

necessária a presença de uma base inorgânica e um ácido orgânico que irão reagir

para formar a efervescência. Além desses dois componentes básicos, é importante

também acrescentar um ou mais edulcorantes para tornar o sabor da solução

efervescente mais agradável e com isso, aumentar a adesão do paciente ao

tratamento.

Tabela 5 - Fórmula unitária do pó efervescente desenvolvido contendo AAS

400 mg e funções de cada componente.

Componentes Porcentagem Função

AAS 7,50 Fármaco

Ácido cítrico 16,32 Ácido orgânico que participa da

formação de efervescência

________________________________________________________________________________


Ácido tartárico 26,83 Ácido orgânico que participa da

formação de efervescência

Bicarbonato de sódio 48,80 Base que participa da formação

de efervescência

Sacarina sódica 0,55 Edulcorante para mascarar sabor

desagradável

FONTE – dados experimentais.

ANÁLISE FÍSICO-QUÍMICA DA FORMULAÇÃO

A avaliação físico-química do pó efervescente desenvolvido está resumida na

Tabela 6.

Tabela 6 - Resultados da análise físico-química da formulação.

Testes Resultado

Esperado

Resultado Obtido

Teste de

Efervescência

Efervescência da

Formulação

De acordo

Determinação do

pH

pH próximo do

neutro

De acordo (6,19)

Limite de AS na

formulação

A cor da amostra

não foi mais intensa que

a cor da solução padrão

De acordo

FONTE- dados experimentais.

Após a incorporação da formulação em água, em sextuplicata, houve

formação de borbulhas, característica da efervescência do produto elaborado, e a

completa solubilização do AAS no meio aquoso. Por meio da Figura 2, pode-se

observar a efervescência resultante.

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Figura 2 - Processo de efervescência da formulação desenvolvida de AAS.

A determinação do pH foi realizada, em triplicata, utilizando-se soluções

resultantes do teste de efervescência. Os valores de pH encontrados foram: 6,20;

6,16 e 6,22, com média de 6,19 e desvio padrão relativo (DPR) de 0,48%. O pH é

um parâmetro físico-químico importante a ser avaliado, pois deve garantir

estabilidade do fármaco na formulação, no caso de formas farmacêuticas líquidas e,

deve ser compatível ao local de aplicação. No caso de formulações efervescentes,

quanto mais o valor de pH se aproximar da neutralidade ou se apresentar levemente

básico (8,0), menos serão as chances de desenvolver irritação gástrica (PRISTA et

al., 2003).

Foi realizado o teste de limite de AS na formulação para verificar se houve

degradação de AAS, devido à alguma interação do mesmo com os excipientes. A

cor da solução da amostra não foi mais intensa que a da solução padrão contendo o

limite máximo permitido de AS (2,5.10-4 %p/v), indicando que não houve degradação

do AAS após incorporação do fármaco à formulação.

CONCLUSÃO

Os estudos de pré-formulação possibilitaram identificar o princípio ativo,

analisar a solubilidade do AAS e realizar a determinação granulométrica de todos os

constituintes da formulação do pó efervescente medicamentoso, parâmetros

importantes a serem avaliados no estudo de pré-formulação.

________________________________________________________________________________


A formulação desenvolvida apresentou efervescência adequada, boas

propriedades organolépticas e não mostrou degradação significante do fármaco, o

que sugere compatibilidade entre os componentes da formulação.

Enfim, o pó efervescente medicamentoso representa uma forma farmacêutica

alternativa e viável para a administração de fármacos e fácil de ser produzida em

farmácias magistrais.

REFERÊNCIAS

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KELMANN, R.G. et al. Estudos de pré-formulação de comprimidos de fluconazol

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LACHMAN, L.; LIEBERMAN, H.A.; KANING, J.L. Teoria e prática na indústria

farmacêutica. Lisboa: Fundação Calouse Gulbenkian, 2001. 2 v. 803p.

MAMEDE, L.C. et al. Comportamento térmico de alguns fármacos e

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MAXIMIANO, F.P. et al. Caracterização físico-química do fármaco antichagásico

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MOREIRA, R.F. Farmacotécnica de formas farmacêuticas sólidas. Revista

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PALUDETTI, L.A; GAMA, R. Medicamentos Efervescentes. Revista Rx. 3: 18-22,

2007. Disponível em <http://revistarx.com.br/wp-content/uploads/2009> Acesso em

03 out. 2009.

PRISTA, N.L; et al. Tecnologia Farmacêutica. 6 ed. vol. 1. Lisboa: Fundação

Calouste Gulbenkian, 2003, 786p.

aas efervescente

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