1

MINISTÉRIO DA EDUCAÇÃO UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS

INSTITUTO DE PATOLOGIA TROPICAL E SAÚDE PÚBLICA

ADRIANO AUGUSTO PECLAT DE PAULA

A Importância da Coilocitose no Risco de Metástase Inguinal e no Prognóstico do Carcinoma Peniano

Orientador: Prof. Dr. Ruffo de Freitas Júnior Co-Orientador:

Prof. Dr. Joaquim Caetano de Almeida Netto

Dissertação de Mestrado

Goiânia-GO, 2006

2

UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS INSTITUTO DE PATOLOGIA TROPICAL E

SAÚDE PÚBLICA PROGRAM DE PÓS-GRADUAÇÃO EM

MEDICINA TROPCAL

ADRIANO AUGUSTO PECLAT DE PAULA

A Importância da Coilocitose no Risco de Metástase Inguinal e no Prognóstico do Carcinoma Peniano

Orientador: Prof. Dr. Ruffo de Freitas Júnior Co-Orientador:

Prof. Dr. Joaquim Caetano de Almeida Netto

Dissertação submetida ao PPGMT/UFG como requisito parcial para obtenção do Grau de Mestre na área de concentração em Doenças Infecto-Parasitárias.

Goiânia-GO, 2006

3

Agradecimentos

A Deus, porque sem sua presença nada é possível. À minha esposa e filho, Lucimeli Cristina R. S. de Paula e Leonardo Sardinha de Paula, pelo apoio, paciência, compreensão e amor incondicional. Aos meus pais, Carlos Inácio de Paula e Cirila Tereza M. Peclat de Paula, por me guiar no caminho certo, por me aturar nas fases difíceis, por me incentivar a alcançar objetivos maiores, pelas várias horas com meu filho e pelo carinho e afeto rotineiros. Às minhas irmãs, Luciana Peclat de Paula Correia e Sônia Helena Peclat de Paula, cunhados, Lussandra Eni R. Sardinha, Luter Cleber R. Sardinha, Luis Otávio Correia, pelo incentivo, carinho e apoio técnico-científico. E aos meus sogros, Manoel Sardinha Sobrinho e Ivanilde dos Anjos Rodrigues Sardinha pela “guarda” do meu filho, apoio e incentivo. Ao meu Orientador, Prof. Dr. Ruffo de Freitas Júnior, e co-orientador, Prof. Dr. Joaquim Caetano de Almeida Netto, pela confiança, amizade e dedicação que foram essenciais em ampliar meus horizontes além de me contagiar com empolgação, entusiasmo e paixão pela ciência. Aos meus amigos e colegas de departamento, Adriano Rodrigo L. Maltez, Antônio G. Franqueiro, Antônio G. Teles, Hilton Rinaldo S. Piccelli e Nilson P. Pinto, pela compreensão da minha ausência, pelo suporte técnico-científico e pela amizade costumeira. Ao Serviço de Anatomia-Patológica do Hospital Araújo Jorge, nas pessoas das Dras. Eliane Duarte Motta e Rita de Cássia G. Alencar e Dr. Élbio Candido de Paula, cujo trabalho, apoio e compreensão foram essenciais para a realização deste trabalho. Ao Dr. Paulo Moacir Campolli pela amizade, companheirismo, pela dedicação incansável ao ensino e por sua prontidão em discutir as dúvidas de última hora. Aos meus compadres, Alexandre João Meneghini e Carina Bullamah Meneghini, pela amizade, momentos de descontração e pelo suporte ao meu filho e esposa nas várias horas que necessitei para estudar.

4

Às minhas fiéis “escudeiras”, Shirley Pereira da Silva, Patrícia Nunes Luiz e Magda da Silveira Costa, pelo carinho, organização e amizade. Sem vocês meu tempo não seria tão produtivo. Aos professores da Pós-Graduação em Medicina Tropical pelos conhecimentos, paciência, profissionalismo e incentivo. Ao Prof. Dr. Aparecido Divino da Cruz pelo entusiasmo, apoio, compreensão e disposição na revisão científica. A José Clementino de Oliveira Neto e Kariny Vieira Soares, por toda ajuda, eficiência e atenção dispensada à minha pessoa. Aos funcionários do Serviço de Anatomia-Patológica do Hospital Araújo Jorge, nas pessoas de Elisângela Freire Rodrigues, Thelma Lima Silva, Marilene Alves Rocha e Eterno Ribeiro da Silva, pelo profissionalismo, boa vontade e eficiência em atender minhas solicitações.

Ao Registro de Câncer de Base Populacional de Goiânia, nas pessoas da Dra. Maria Paula Curado e do biólogo Edésio Martins, pela disposição, prontidão, eficiência e amizade, além de todo serviço prestado ao estado de Goiás, ao Brasil e ao mundo. Ao Dr. David Barqueti Jendiroba pela amizade, disposição, pelo exemplo científico e contibuição à Medicina de Goiás.

5

LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS

ACCG Associação de Combate ao Câncer em Goiás

CEC Carcinoma Espino-Celular

Cm Centímetros

CP Carcinoma Peniano

EUA Estados Unidos da América

et al e colaboradores

HAJ Hospital Araújo Jorge

HE Hematoxilina-Eosina

HPV Human Papilloma Virus (do inglês, Papilomavírus

Humano)

IC Intervalo de Confiança

IARC International Agency of Research on Câncer (do inglês,

Agência Internacional de Pesquisa de Câncer)

NIP Neoplasia Intra-Epitelial do Pênis

PAAF Punção Aspirativa por Agulha Fina

PCR Polymerase Chain Reaction (do inglês, Reação Em

Cadeia da Polimerase)

PCNA Proliferative Cell Nuclear Antigen (do inglês, Antígeno

Nuclear de Proliferação Nuclear)

SEER Surveillance, Epidemiology and End Results (do inglês,

Resultados Finais de Seguimento e Epidemiologia)

6

SCCP Squamous Cell Carcinoma of the Penis (do

inglês,Carcinoma Espino-Celular do Pênis)

SPSS Statistical Package for Social Sciences software

(do inglês, Programa de Pacote Estatístico para Ciências

Sociais)

UICC International Union Against Cancer (do inglês, União

Internacional Contra o Câncer)

“X” Não avaliável

7

ÍNDICE

I APRESENTAÇÃO 9

JUSTIFICATIVA 10

II TEMA 1 - ARTIGO DE REVISÃO 12

CARCINOMA EPIDERMÓIDE DO PÊNIS:

CONSIDERAÇÕES EPIDEMIOLÓGICAS,

HISTOPATOLÓGICAS, MOLECULARES E CIRÚRGICAS.

Resumo 13

Abstract 14

Introdução 15

Metodologia 15

Epidemiologia 15

Etiologia 17

Influência do HPV no carcinoma peniano 18

Histopatologia 21

Estadiamento 22

Tratamento 25

Conclusão 28

Referências 29

8

III TEMA 2 – ARTIGO ORIGINAL

A Importância da Coilocitose no Risco de Metástase Inguinal e no Prognóstico do Carcinoma Peniano

Resumo 35

Abstract 36

Introdução 37

Material e Métodos 38

Resultados 40

Discussão 48

Conclusões 52

IV – CONSIDERAÇÕES E CONCLUSÕES GERAIS 53

Referências Bibliográficas 54

ANEXO I Aprovação do Comitê de ética e Pesquisa 56

ANEXO II Artigo de Revisão (publicado) 57

ANEXO III Carta de Aceitação do Artigo Original 65

9

APRESENTAÇÃO

A presente dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação

em Medicina Tropical do Instituto de Patologia Tropical e Saúde

Pública/UFG encontra-se estruturada na forma de artigos científicos. Antes

de abordar o tema central da dissertação sobre o impacto da coilocitose no

carcinoma peniano, elaboramos um artigo de revisão (TEMA 1),

abrangendo os aspectos relacionados à epidemiologia, etiologia,

participação do HPV, histopatologia, estadiamento, tratamento e evolução

do carcinoma peniano . Este artigo está publicado na Revista Brasileira de

Cancerologia [Rev Bras Cancerol 2005;51(3):243-252-

www.inca.gov.br/rbc].

Justifica-se a elaboração do segundo artigo (TEMA 2) em

decorrência dos fatores de risco para metástase inguinal não estarem ainda

bem estabelecidos, situação que pode levar a cirurgias inguinais

desnecessárias e, consequentemente, às morbidades relacionadas a este

procedimento. Assim, o artigo “A importância da coilocitose no risco de

metástase inguinal e no prognóstico do carcinoma peniano” se refere a

um estudo retrospectivo que analisa uma coorte de pacientes com

carcinoma peniano, tratados em um centro de referência (Hospital Araújo

Jorge da Associação de Combate ao Câncer em Goiás) na região centro

oeste do Brasil. A análise dos resultados contribui para melhor

compreender a associação entre a coilocitose (que é a expressão histológica

10

da ação citopática decorrente da replicação viral) e a ocorrência de

metástase inguinal e sobrevida no CP. Fatores prognósticos previamente

abordados em várias publicações também foram analisados e discutidos por

ainda comportarem controvérsias. O TEMA 2 na forma de artigo original

na língua inglesa foi submetido e aceito para publicação no The Journal of

Urology- periódico americano de circulação mundial.

JUSTIFICATIVA

O Papilomavírus Humano (HPV) é um DNA-vírus de tamanho

pequeno (55nm de diâmetro), não envelopado, da família

Papillomaviridae, que infecta pele e mucosas de humanos. O genoma do

HPV consiste de uma única molécula de DNA de fita dupla e circular.

Existem mais de 100 tipos de HPV identificados, dos quais mais de 40

infectam a mucosa genital. O ciclo celular viral é dependente de replicação

celular ativa, subseqüente à divisão celular. Como as camadas superficiais

do epitélio escamoso não mais se dividem, por já terem sofrido o processo

de diferenciação, o HPV necessita acesso às camadas epiteliais basais

indiferenciadas para iniciar o ciclo infeccioso. Uma vez estabelecida a

infecção, o vírus usa as células do hospedeiro para replicar seu material

genético e expressar as proteínas virais. Essas proteínas inibem a

diferenciação celular e estimulam continuamente o processo proliferativo, o

que caracteriza a infecção pelo HPV como de crescimento celular irrestrito.

11

Os HPVs genitais são divididos didaticamente em grupos de baixo e alto

risco, de acordo com seu potencial carcinogênico. O HPV 16, o HPV 18 e a

co-infecção destes tipos virais são responsáveis por mais de 95% dos

cânceres de colo uterino e pela maioria das lesões ginecológicas pré-

malígnas, chegando a ser reconhecidos pela Agência Internacional de

Pesquisa de Câncer (International Agency of Research on Cancer- IARC)

como carcinógeno humano. Todavia a importância do HPV na gênese do

câncer de pênis não está ainda bem estabelecida, pois o percentual de

detecção do vírus no material cirúrgico, varia de 30 a 60%, segundo vários

autores.

12

TEMA 1

Artigo de Revisão- Carcinoma Epidermóide do Pênis: Considerações

epidemiológicas, histopatológicas, moleculares e cirúrgicas.

Adriano Augusto Peclat de Paula, Joaquim Caetano Almeida Netto, Aparecido Divino da Cruz, Ruffo de Freitas Júnior

Penile Squamous Carcinoma: Epidemiological, histopathological,

molecular and surgical considerations.

Título Abreviado

Artigo de Revisão- Carcinoma Epidermóide do Pênis: Considerações epidemiológicas,

histopatológicas, moleculares e cirúrgicas

Publicado na Revista Brasileira de Cancerologia (Rev Bras Cancerol

2005;51(3):243-252-www.inca.gov.br/rbc)

13

RESUMO

O carcinoma epidermóide do pênis, embora raro em países desenvolvidos, está

associado à alta morbidade decorrente da própria doença e/ou de seu tratamento. O

perfil social, econômico e cultural dos pacientes com carcinoma peniano dificulta o

diagnóstico precoce, o tratamento e o seguimento dos enfermos. Os diferentes sistemas

de estadiamento e a falta de padronização de condutas clínicas contribuem para vieses

na avaliação individual dos casos e resultam em dificuldades na abordagem terapêutica.

Não existem estudos prospectivos, randomizados e com amostragem suficiente para

permitir o estabelecimento da conduta mais adequada nos diversos estadios da

enfermidade. Algumas dúvidas referentes ao manejo das regiões inguinais permanecem

ainda sem resposta. Neste contexto, merecem maior atenção os pacientes com ausência

de linfonodos inguinais suspeitos, porém com tumores profundos e de alto grau

histológico, o que caracteriza risco intermediário de doença oculta. Vários pacientes são

submetidos à linfadenectomia desnecessariamente, enquanto uma parcela dos casos com

doença inguinal oculta é colocada em vigilância, retardando-se o tratamento. Avanços

nas técnicas de imunohistoquímica e biologia molecular têm permitido identificar o

papel de vírus epiteliotrópicos, como o papilomavírus humano (HPV), na etiologia e

prognóstico do carcinoma peniano. Estudos multicêntricos deveriam ser realizados na

tentativa de identificar as principais variáveis de prognóstico do carcinoma epidermóide

peniano, possibilitando assim uma melhor abordagem clínica destes tumores.

Palavras chaves: Neoplasia peniana; conduta; linfadenectomia; morbidade.

14

Review Article- Penile Squamous Carcinoma: Epidemiological, histopathological,

molecular and surgical considerations.

ABSTRACT

Penile carcinoma is a rare disease in developed countries and frequently associated to

high morbidity related to its natural history or treatment employed. The social,

economical and cultural profiles of those patients make early diagnosis, treatment and

follow-up difficult. The use of several different stage systems and the lack of standard

clinical approaches lead to bias in isolated institutional evaluation, resulting in

controversy over its proper management. There is no prospective, randomized large trial

that establish secure approach to all stages of the disease. Several questions related to

the management of the groin regions and prognostic factors remain unsolved. Patients

with normal inguinal lymph nodes and at intermediate risk of occult groin disease

deserve great attention. Several patients undergo unnecessary lymphadenectomy while

others with occult inguinal disease remain under surveillance, delaying the ideal

treatment. With the development of imunohistochemical and molecular biology

techniques it has been possible to identify the probable epiteliotrophic virus role in

etiology and prognosis of penile carcinoma. Multi-institutional trials should be

performed in order to identify the main prognosis variables of penile carcinoma clearing

out the pending questions related to its best clinical management.

Key words: penile neoplasms; management; lymphadenectomy; morbidity.

15

INTRODUÇÃO

O carcinoma peniano (CP) é uma neoplasia rara na América do Norte e Europa 1,

porém sua incidência ainda é preocupante em países da América Latina, África e Ásia2. A

incidência de CP na Europa e nos Estados Unidos é de 0,8/100.000 homens/ano,

entretanto, no Brasil representa entre cinco e 16% dos tumores malígnos masculinos,

variando conforme a região estudada1,2. A escassez de publicações reflete a baixa

incidência da doença em países ricos, e consequentemente a maioria dos trabalhos são

provenientes de instituições isoladas e com pequena casuística. Assim, questões

relevantes referentes ao manejo clínico do CP continuam em aberto.

METODOLOGIA

Foi realizada uma busca por artigos de língua inglesa ou portuguesa referentes

ao carcinoma epidermóide de pênis usando-se os bancos de dados on-line PUBMED,

MEDLINE, LILACS e OVID através das palavras chaves já citadas. Esta revisão

incluiu artigos mais antigos de importância histórica até as mais recentes publicações do

ano de 2004. As informações analisadas incluíram os aspectos da epidemiologia,

etiologia, características histopatológicas, alterações moleculares, genéticas e tratamento

cirúrgico do CP.

EPIDEMIOLOGIA

O CP é uma doença que acomete preferencialmente homens a partir da sexta

década, com pico de incidência aos 80 anos3. O National Program Cancer Registries

(Programa Nacional de Registro de Câncer) dos EUA revelou uma incidência média de

0,7 casos novos por 100.000 homens em 2001, sendo 0,8 para brancos, 0,5 para negros

16

e 0,7 para hispânicos. Relatórios adicionais4, todavia divulgaram uma tendência de

maior incidência na raça negra, na proporção de 2:1. Dados atualizados sobre a

incidência geral de CP no Brasil revelam uma variação de percentuais de diagnóstico de

CP, indo de 0,23% em Campinas (1991-1995) a 1,51% em Fortaleza (1996)5. O

Registro de Câncer de Base Populacional de Goiânia (Goiás-Brasil) registrou 54 casos

de 1996 a 2000, com um coeficiente de incidência ajustada de 3,52 casos novos

/100.000 habitantes/ano5.

A análise do Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) realizada por

Rippentrop em 2004, mostrou que homens casados ou previamente casados identificam

o CP em estadios iniciais mais freqüentemente que os solteiros. Por outro lado, existe

uma preponderância de casos avançados entre jovens afro-americanos, resultando em

maior mortalidade naquele grupo6.

A análise epidemiológica dos casos de CP indica que, em relação ao perfil sócio-

econômico-cultural dos portadores, a neoplasia acomete principalmente homens da

classe social e nível de instrução baixos, sendo que as áreas de maior incidência estão

contidas nas regiões mais carentes dos países em desenvolvimento1. A demora na

procura de atendimento médico também decorrente do baixo nível cultural dos

pacientes é uma variável que prejudica o resultado do tratamento. Uma grande parcela

dos casos de CP em estadio avançado necessita de tratamento cirúrgico mutilante que

resulta em repercussões psicológicas e funcionais desfavoráveis, situação que dificulta a

reabilitação e a reintegração social. Lopes et al. publicaram em 1996 e 2000 duas séries

sobre PC, nas quais mais de quinhentos pacientes foram excluídos em cada uma delas

por apresentarem doença irressecável, metastática ou por recusarem tratamento7,8. Os

dados apresentados por aquela equipe refletem o estadio avançado na apresentação e o

baixo nível cultural dos enfermos. Dos pacientes incluídos naqueles estudos, 63,4% e

17

73,17% apresentavam tumores T3 e T4, também evidenciando doença local avançada.

Slaton et al.(1997)9 e Theodorescu et al.(1987)10 relataram, respectivamente, taxas de

68,75 e 42,85% de CP localmente avançados . A figura 1 ilustra um caso de CP

localmente avançado do Serviço de Onco-Urologia do Hospital Araújo Jorge /

Associação de Combate ao Câncer em Goiás.

Figura 1

ETIOLOGIA

Os fatores de risco para o CP são múltiplos e, apesar de várias causas e fatores

de risco associados terem sido descritos, como a presença de fimose e do HPV, a

neoplasia permanece com etiologia ainda incerta11.

A incidência de fimose entre os pacientes com CP é da ordem de 74%. Já a incidência

de CP em países com prática de circuncisão neonatal, como Israel e EUA, é

18

extremamente baixa, podendo chegar a índices menores que 1%12. Embora ainda não

tenha sido encontrado um carcinógeno específico no esmegma, a ausência de

circuncisão dificulta a higienização adequada da glande, que associada à presença de

Mycobacterium smegmatis além de causar irritação crônica do epitélio, contribui para a

gênese do CP13. A relação do esmegma com CP foi inicialmente descrita por Plaut e

Kohn-Speyer13 já em 1947 e por Dennis et al.14 em 1956. Dillner et al.(2000) 11

encontraram um risco 10 vezes maior para o desenvolvimento de CP em indivíduos

portadores de fimose, inflamação crônica da glande (líquen escleroso e atrófico) e

história de tratamento prévio com psoralen e raios ultravioletas A. Reddy e Baruah

(1963) observaram uma redução em três vezes no risco de CPem indivíduos

circuncisados na fase neonatal.15

Outros fatores de risco relacionados ao desenvolvimento de CP incluem o

tabagismo16, o número elevado de parceiros sexuais, que aumentam o risco de infecção

pelo HPV, além da história de escoriações penianas repetidas.11

Outros autores estabelecem que a ausência ou precária higiene, decorrente ou

não de fimose, seja o principal fator envolvido na gênese do CP17.

INFLUÊNCIA DO HPV NO CARCINOMA PENIANO

Estudos pioneiros sobre a influência do HPV no câncer de colo uterino

estabeleceram entre eles incontestável correlação. Tais estudos foram essenciais para

compreender o papel dos vírus epiteliotrópicos na patogênese dos carcinomas, incluindo

o CP18,19.

A coilocitose, termo usado para descrever alterações histológicas decorrentes de

infecção pelo HPV,caracteriza-se por células uni ou binucleadas e cromatina

hipercromática circundada por citoplasma opaco ou vacuolizado. Alguns autores

19

tentaram correlacionar a presença de coilocitose com pior prognóstico, contudo as

evidências científicas ainda são insuficientes para suportar tal hipótese8,18.

Considera-se a presença de fimose nos portadores de CP como facilitadora da

infecção pelo HPV e de sua persistência, aumentando assim o risco de ocorrência de

CP. Gross e Pfister (1993)20 relataram a presença de HPV em indivíduos com CP,

variando de acordo com o tipo histológico: 100% no carcinoma in situ, 47,4% no

carcinoma basalóide e 35% no carcinoma escamoso convencional. Em outra série

descrita por Gregoire et al.(1995)10 envolvendo 117 pacientes com CP, o DNA do HPV

foi detectado por Reação de Cadeia da Polimerase (PCR) em 22,2% dos casos. A

associação do DNA viral foi observada em 75% dos carcinomas basalóides e em apenas

11,1% dos carcinomas escamosos típicos. O genótipo de HPV mais frequentemente

associado ao CP foi o 16.18,20 Os HPVs de maior risco oncogênico de CP foram os de

genótipo16, 18, 31 e 33.19,20 Estudos utilizando PCR descrevem a presença de HPV em

carcinoma peniano, variando de 30 a 100% dos casos8,21-24. O genoma do HPV é

identificado mediante amplificação das regiões virais E6 e E7 que ficam integradas ao

DNA de células infectadas, utilizando-se técnica de PCR. Cupp et al.(1995)23

encontraram HPV em 55% dos indivíduos com carcinoma peniano invasor e 92% dos

portadores de carcinoma in situ (CIS) e neoplasia intraepitelial do pênis(NIP), tendo

sido genotipado o HPV 16 em 80% dos casos. O HPV 16 é o genótipo mais prevalente

no carcinoma peniano, representando 90% dos vírus encontrados. Os HPVs

considerados de alto risco oncogênico para CP são 16, 18, 45 e 56 e, os de médio risco

os 31, 33, 35, 51, 52 e 58.22,23

O mecanismo de indução e promoção tumoral dos CP causado pelo HPV ainda

não está totalmente elucidado. Entretanto, especula-se que seja semelhante ao que

acontece no carcinoma de colo uterino e vulva. Nestes tumores encontra-se hiper-

20

expressão dos genes E6 e E7 e perda de expressão do gene L quando o DNA viral se

incorpora ao genoma humano. As oncoproteínas E6 e E7 antagonizam as proteínas

supressoras de tumor p53 e pRB, respectivamente, promovendo o crescimento celular

desordenado.22-24

Girardi et al.(1992)25 encontraram associação entre a presença do HPV 18 e pior

prognóstico entre pacientes com câncer de colo de útero, achado também relatado em

outras publicações.26,27 Por outro lado, alguns autores encontraram associação inversa,

ou seja, a ausência de DNA do HPV em tumores de pior prognóstico. Higgins et

al.(1991)28 explicaram tal contradição, mediante a observação de eventual mutação ou

deleção do p53 e pRb, e conseqüente inativação destes reguladores celulares, que

ocorrem nas pacientes com câncer de colo uterino não associados ao HPV.

Existem apenas duas publicações associando a presença do DNA do HPV ao

prognóstico do carcinoma peniano. Gregoire et al.(1998)20 encontraram uma maior

incidência de DNA de HPV entre carcinomas penianos de crescimento vertical de

padrão mais agressivo e maior grau tumoral. Bezerra et al.(2001)8 num estudo de 82

pacientes com CP, encontraram DNA do HPV em cerca de 30% dos casos. A presença

viral foi maior entre pacientes com menor embolização linfática tumoral, entretanto não

influenciando o risco de metástase ou a sobrevida em 10 anos. A detecção de DNA viral

foi maior entre pacientes com idade inferior a 40 anos, corroborando a transmissão do

HPV por via sexual. Comparando-se a elevada prevalência de HPV na população geral

assintomática (cerca de 9% em espécimes de circuncisão)16 com a baixa incidência de

carcinoma peniano, conclui-se que o HPV seja apenas um co-fator na gênese deste

tumor.

Considerando a ação do HPV no gene p53 e sua conseqüente alteração da síntese

da proteína p53, Martins et al.(2002)29 estudaram o papel da imunoexpressão da

21

proteína p53 e do antígeno de proliferação nuclear (PCNA) no CP. Neste estudo com 50

participantes, o PCNA não se associou ao tamanho e grau tumoral, risco de metástase

ou de recidiva inguinal. Já a hiper-expressão de p53, no grupo com metástase inguinal,

mostrou uma correlação positiva e estatisticamente significante com o acometimento

linfonodal, o grau e a profundidade do tumor.

HISTOPATOLOGIA

O tipo histológico mais freqüente de CP é o carcinoma epidermóide, também

denominado espino-celular ou escamoso (CEC) que representa 95% dos tumores

malignos do pênis2,6. O carcinoma verrucoso é uma variante do CEC de CP, de

comportamento clínico menos agressivo30. De modo adverso à tendência infiltrativa e

ulcerada do CEC, o carcinoma verrucoso constitui uma lesão vegetante, de crescimento

lento e com menor potencial de metastatização. Outros tipos histológicos mais raros

incluem o carcinoma baso-celular, sarcoma de Kaposi, melanoma e linfoma17,30.

A eritroplasia de Queyrat e a doença de Bowen eram erroneamente citadas como

lesões pré-malígnas17. Na verdade ambas as lesões são malígnas, porém não-invasivas.

Hoje apenas a neoplasia intra-epitelial peniana (NIP) de alto grau é considerada como

pré-malígna20.

A graduação histológica mais comumente usada para o CP é a de Broders31,32.

Este sistema baseia-se fundamentalmente no grau de queratinização, número de mitoses

e no pleomorfismo nuclear. Quatro graus são identificáveis, sendo o grau I referentes às

lesões bem diferenciadas e o IV aos tumores indiferenciados31. Há variações da

graduação de Broders em que apenas três graus são utilizados32. Geralmente a

graduação histológica correlaciona-se com a profundidade do tumor bem como com o

risco de metástase inguinal. Vários autores33-35 encontraram associação entre lesões de

22

alto grau, maior risco de comprometimento de linfonodos inguinais e maior risco de

óbito pela doença. Solsona et al.(2001)33, estudando 103 pacientes, correlacionaram

tumores grau I e III com metástases inguinais em 15 e 75% dos casos, respectivamente.

Slaton et al.(1997)9 observaram que apenas 15% dos pacientes com menos de 50% de

lesão indiferenciada apresentaram metástases, percentual que atinge 61% dos portadores

de tumor com mais de 50% de lesão indiferenciada. Theodorescu et al.(1996)34

encontraram metástase linfonodal em 30 e 80% dos pacientes com tumores grau I e

maior que I, respectivamente. Horenblas e Van Tinteren (1994)35 chegaram a propor

que a graduação histológica fosse levada em consideração no estadiamento, por ser um

fator independente da sobrevida em análise multivariada.

ESTADIAMENTO

Existe grande dificuldade de padronização do estadiamento do câncer de pênis.

O estadio TNM de 1978 levava em consideração o tamanho em centímetros e não a

profundidade de invasão (T), além do tradicional status linfonodal e presença de

metástase à distância. O estadio mais recente da União Internacional Contra o Câncer

(UICC) é o TNM de 2004, em que o tamanho tumoral (T) depende da profundidade de

invasão, e não do tamanho em cm. Os demais componentes (N) e (M) que representam

a presença de metástases em linfonodos regionais e à distância, respectivamente,

também estão contemplados.36 O grande problema é que o TNM 2004 é essencialmente

um estádio patológico, uma vez que é impossível determinar clinicamente e com grande

acurácia o nível de invasão tumoral e o real status linfonodal. A Tabela I mostra o

resumo esquemático do TNM 2004. A importância do tamanho tumoral no

estadiamento do CP foi discutida em diversas publicações.7,9,33,,37

23

Tabela 1-Resumo esquemático do TNM 2004 para o Carcinoma Peniano

CARCINOMA DE PÊNIS

Tis In situ

Ta Carcinoma Verrucoso Não-Invasivo

T1 Tecido Conjuntivo Sub-Epitelial

T2 Corpo Esponjoso, Cavernoso

T3 Uretra

T4 Estruturas adjacentes

N1 Um inguinal superficial

N2 Inguinais superficiais, Múltiplos ou Bilaterais

N3 Inguinal profundo ou Pélvico

McDougal et al.(1986)38 propuseram uma mudança no estadiamento baseado na profundidade

tumoral e graduação histológica, sendo o estádio 1 composto por lesões superficiais e bem

diferenciadas com risco de metástase quase inexistente e o estádio 2B, tumores de alto grau ou

com invasão do corpo cavernoso e risco de acometimento linfonodal de até 88%. Parra (1985)39

encontrou 12,5% e 100% de metástases inguinais nos pacientes com tumores T2 e T3,

respectivamente. É consenso que tumores maiores que T2 têm risco de metástase que varia de

20 a 100%.9,33,35 Em algumas séries foi observado um maior número de metástases inguinais

entre pacientes com tumores mais espessos.7,35,38 Os achados mencionados anteriormente são

condizentes com o sistema de estadiamento adotado pela atual classificação da UICC.36 A

preocupação com o comprometimento linfonodal inguinal é justificada pelo seu grande impacto

prognóstico. O acometimento de mais de dois linfonodos inguinais reflete um maior risco de

recidiva e morte por doença. Fraley et al.(1989),40 Srinivas et al.(1987),41 Ravi (1993),42

Horenblas e Van Tinteren (1994),34 Lopes et al.(1996)7 encontraram taxas de sobrevida global

de 67 a 88% para pacientes com até dois linfonodos comprometidos e de 7 a 54% para

24

pacientes com mais de dois linfonodos positivos. Outros fatores preditivos para metástase

inguinal foram estudados por diversos autores, incluindo as embolizações linfática e venosa.

Estes dois achados histológicos foram associados ao maior risco de metástase linfonodal no

carcinoma de pênis, sendo sugerido que fossem usados no estadiamento e planejamento

terapêutico.7,40 A Figura 2 mostra o organograma de condutas adotado pelo Serviço de Onco-

Urologia do Hospital Araújo Jorge (HAJ) da Associação de Combate ao Câncer em Goiás.

Figura 2-Organograma de condutas de acordo com estádio patológico, grau tumoral e linfonodos inguinais suspeitos.

25

TRATAMENTO

O tratamento consiste na abordagem da lesão peniana primária e das regiões

inguinais. A lesão primária deve ser tratada, preferencialmente, por cirurgia, cuja

extensão varia desde postectomia, amputações parcial e total e até emasculação.43 A

abordagem radioterápica, por não permitir o correto estadiamento e por implicar em

pior controle local da doença, fica reservada aos pacientes que recusam cirurgia. Outras

formas de tratamento local, incluindo o emprego de laser, crioterapia e microcirurgia de

Mohs, raramente são usadas no CP invasor43,44.

A linfadenectomia terapêutica, com intuito de ressecar metástases linfonodais

regionais, pode ser curativa em até 80% dos casos de micrometástases38,44. Diante de

adenomegalia inguinal suspeita está indicado o uso da punção aspirativa por agulha fina

(PAAF). Quando a PAAF é positiva deve-se proceder à linfadenectomia inguinal

radical bilateral45,46. Nos casos de PAAF negativa, porém com adenomegalia persistente

após uso de antibióticos por 6 semanas, a taxa de falso positivo é de 14 a 30%44-46. Por

outro lado, nos indivíduos sem adenomegalia inguinal suspeita, apesar dos avanços na

técnica de linfonodo sentinela e do emprego de linfadenectomia inguinal seletiva, o

risco de falso negativo também é consideravelmente alto, na ordem de 20%44-46. As

séries mais recentes, todas com mais de 110 participantes, revelam taxas de falso

positivo e negativo variando de 26 a 51% e 29 a 41%, respectivamente7,35,45 .

Devido ao pequeno número de publicações e de inferências a partir de dados de

trabalhos com número reduzido de participantes, não é possível inequivocadamente

indicar a melhor abordagem clínica das regiões inguinais. A falta de fatores preditivos

seguros que estabeleçam o risco de metástase inguinal resulta em incertezas quanto à

indicação de linfadenectomia inguinal. Neste contexto, alguns fatores devem ser

considerados:

26

a- O portador de CP geralmente é de baixo nível econômico, social, cultural e

higiênico, situação que acarreta presença de infecção associada ao tumor (risco de falso

positivo) e difícil seguimento1,2,7,8;

b- As características do tumor primário podem sugerir um risco aumentado de

metástase inguinal (grau tumoral, embolização venosa/linfática, variante histológica,

profundidade tumoral) podem sugerir um risco aumentado de metástase inguinal oculta

variando de 0 a 20%. Entretanto, até 80% dos pacientes N0 podem ser operados

“desnecessariamente”, ou seja, apresentarem ausência de metástases nos linfonodos

ressecados (pN0)24-27;

c- Diante de metástase inguinal unilateral, o risco de metástase contra-lateral é de

60% (ou seja, 40% dos pacientes se submeterão à linfadenectomia contra-lateral

"desnecessária").47

d- Morbidade do tratamento empregado.48-50

Existe uma tendência à indicação rotineira de linfadenectomia inguinal bilateral

profilática para os pacientes com CP maiores que pT1 e grau de diferenciação tumoral

maior ou igual a II. Esta conduta baseia-se em cinco estudos retrospectivos, incluindo

três deles com menos de 70 participantes38,40,42,48,51. Uma análise crítica destes trabalhos

revela que dentre os pacientes submetidos à observação e, conseqüente linfadenectomia

terapêutica (tardia), vários não foram submetidos ao resgate cirúrgico, por apresentarem

doença inguinal irressecável (Tabela 2). A vantagem sugerida da linfadenectomia

profilática (imediata) sobre a terapêutica (de resgate) deve então ser analisada com

cautela, já que boa parte dos pacientes candidatos à linfadenectomia tardia (resgate

cirúrgico) não foram submetidos a esta abordagem (avaliação por intenção de

tratamento e não tratamento realizado). O atraso em se apresentar para a cirurgia de

resgate reflete o baixo nível sócio-econômico-cultural destes pacientes.

27

Tabela 2-Análise crítica dos estudos em carcinoma de pênis

A rotina empregada no Hospital A.C.Camargo (Hospital do Câncer de São Paulo), um

dos mais tradicionais centros de tratamento de câncer do Brasil, é de indicar a

linfadenectomia inguinal bilateral a todos pacientes com linfonodos inguinais suspeitos

ou portadores de tumores infiltrativos.52 Entretanto, não existe, até o momento,

28

evidência científica suficiente para se afirmar que a cirurgia de resgate perante falha

inguinal precoce seja pior que a linfadenectomia inguinal profilática.

Aplicando-se as regras da medicina baseada em evidência pode-se constatar que os

dados referentes ao CP publicados até o momento alcançam apenas o Grau de

Recomendação "C" e Nível "3", ou seja, recomendações a partir de práticas clínicas

oriundas de séries de casos ou opiniões de especialistas.53 Outros cinco artigos de

revisão sobre carcinoma peniano também concluem que a tendência em indicar a

linfadenectomia inguinal profilática para pacientes clinicamente N0 baseia-se em

poucos artigos retrospectivos de relevância, além de sugerirem a realização de estudos

prospectivos, multi-institucionais e com grande casuística para elucidar as dúvidas

pendentes.54-58

Segundo Ravi (1993),42 autor de uma das maiores séries de pacientes com CP, a

alta morbidade da linfadenectomia inguinal torna quase proibitiva sua indicação

rotineira a todos os portadores de carcinoma peniano, pois inclui complicações precoces

como flebite, infecção de sítio cirúrgico, sepse, deiscência de ferida, necrose de retalho,

trombose venosa profunda, embolia pulmonar, ruptura de vasos femorais e morte. Já

Ornellas et al.(1991)50 relataram uma baixa taxa de morbidade em sua série com 112

pacientes submetidos à linfadenectomia inguinal ou inguino-ilíaca. As complicações

tardias da linfadenectomia podem gerar linfedema peno-escrotal e de membros

inferiores, dor crônica, erisipelas de repetição e incapacidade funcional.47-50 As taxas de

morbidade associadas linfadenectomia inguinal variam de 14 a 68%, exigindo reflexão e

bom senso do cirurgião diante do paciente com CP.47-50

CONCLUSÃO

O carcinoma peniano é uma doença ainda pouco estudada por ser rara em países

desenvolvidos. Estudos mais recentes vêm permitindo a identificação de novos fatores

29

de risco para o CP, outrora desconhecidos, como a infecção persistente pelo HPV. O

baixo perfil social, econômico e cultural dos pacientes gera retardo na procura de ajuda

médica e conseqüente dificuldade para seguimento e tratamento. A morbidade do

tratamento cirúrgico, além de distúrbios psicológicos, pode gerar incapacidade

funcional em grande parte dos pacientes operados. Por outro lado, a linfadenectomia

inguinal pode curar até 80% dos pacientes. Todavia, a falta de estudos prospectivos,

multicêntricos, com casuística satisfatória, mantém incertezas quanto à escolha da

melhor conduta terapêutica principalmente nos pacientes com alto risco de doença

inguinal oculta.

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35

TEMA 2: A IMPORTÂNCIA DA COILOCITOSE NO RISCO DE METÁSTASE

INGUINAL E NO PROGNÓSTICO DO CARCINOMA PENIANO

RESUMO: Objetivo: Avaliar a influência da coilocitose e de outras variáveis no risco de metástase

inguinal e de evolução fatal no CP

Material e Métodos: Cento e quarenta e quatro pacientes com carcinoma escamoso de

pênis (CP) tratados, em um único centro, foram retrospectivamente estudados para

analisar os fatores prognósticos e avaliar o papel da coilocitose na gênese do CP.

Realizamos análise uni e multivariada, além das curvas de Kaplan-Meier para a

estimativa de sobrevida.

Resultados: Cento e dois pacientes (71%) foram submetidos à linfadenectomia

inguinal. Oitenta e quatro pacientes (58.3%) tinham metástases inguinais. A coilocitose

esteve presente em 91 pacientes (63.1%) e, na análise univariada, se associou apenas

aos tumores bem e moderadamente diferenciados (p=0.0005). Apesar da coilocitose

estar estatisticamente correlacionada com estágio inicial de Jackson (p=0.017) e grau

tumoral I (p=0.002), ela não teve impacto na sobrevida câncer-específica (p=0.912). A

doença metastática inguinal teve correlação positiva com idade menor que 55 anos,

estágio de Jackson avançado e pior sobrevida câncer-específica. Apenas o estágio de

Jackson avançado (p=0.001) e recidiva inguinal após-linfadenectomia (p=0.001)

influenciaram na sobrevida global pela análise multivariada.

Conclusões: Entre todas as variáveis estudadas, apenas a idade menor que 55 anos e o

estágio de Jackson avançado se correlacionaram com maior risco de metástase inguinal

e evolução fatal. A presença de coilocitose, apesar de associada ao estágio de Jackson

avançado e ao grau tumoral I, não se correlacionou com maior risco de metástase

inguinal ou morte.

36

ABSTRACT

Purpose: To evaluate the influence of koilocytosis and other clinical and pathological

variables in the risk of groin metastasis and death in penile cancer patients.

Material and Methods: One hundred and forty four patients with squamous cell

carcinoma of the penis (SCCP) treated in a single cancer center were retrospectively

studied in order to analyze prognostic factors and to establish the role of koilocytosis in

penile cancer. Uni and multivariate analyses were performed and also Kaplan-Meier

survival curves were generated.

Results: One hundred and two patients (71%) underwent groin dissection. Eighty-four

patients (58.3%) had inguinal metastasis. Koilocytosis was present in 91 patients

(63.1%) and was associated to low and moderate primary tumor grade disease

(p=0.0005) in univariate analysis. Despite koilocytosis was statistical correlated with

advanced Jackson stage (p=0.017) and low tumor degree (p=0.002), it had no impact in

overall survival (p=0.912). Metastatic inguinal disease was positive correlated to age

under 55 years-old, advanced Jackson stage and worse specific disease survival. Only

advanced Jackson stage (p=0.001) and inguinal relapse after groin dissection (p=0.001)

influenced overall survival in multivariate analysis.

Conclusions: From all studied variables only age less than 55 years and advanced

Jackson stage were correlated to increased risk of groin disease. The presence of

koilocytosis was rarely found in high-grade penile tumors and was not correlated to

high risk of metastatic groin disease or death.

37

INTRODUÇÃO

O carcinoma peniano (CP) é uma doença de alta morbidade, comum em

populações dos países em desenvolvimento1. Embora a incidência do CP seja de apenas

0,2 casos/100.000 habitantes nos Estados Unidos, o CP pode atingir o percentual de

10% nos homens no Paraguai. Em Goiânia, uma cidade de 1,3 milhões de habitantes no

centro-oeste do Brasil, a prevalência do CP foi estimada em 0,75%2. Até o presente

momento não há estudos mostrando forte evidência científica, publicados na literatura

referente ao CP, quanto ao manejo mais adequado das regiões inguinais em pacientes

clinicamente N0. Adicionalmente, ainda não foram elucidados os fatores prognósticos

realmente envolvidos no CP, embora alguns já tenham sido estabelecidos. Sabe-se que

as metástases inguinais geralmente se desenvolvem nos primeiros 2 anos após o

tratamento da lesão primária. Tal achado determina que um seguimento mínimo de dois

anos seja necessário para se estabelecer fatores prognósticos para o CP3, 4. Também é

sabido que a presença e o número de metástases inguinais são os fatores que reduzem

de maneira mais significativa a sobrevida câncer-específica no CP5, 6, enquanto que o

grau e a profundidade de invasão no tumor primário se relacionam com o

desenvolvimento de metástase inguinal7-9. Outros autores também consideram a

embolização vascular e linfática como fatores prognósticos de doença metastática

inguinal6,9. A importância do papilomavírus humano (HPV) na iniciação e promoção

dos carcinomas de cabeça e pescoço e pênis vem sendo intensamente estudada.

Enquanto que no câncer de colo uterino essa relação foi estabelecida em mais de 99%

dos casos, no CP esse percentual varia de 30 a 60%10, 11. O presente estudo busca avaliar

o papel da coilocitose bem como de outros fatores epidemiológicos e clínicos no

desencadeamento e na evolução do CP, pois o valor prognóstico deste achado

histológico parece não ter sido ainda estudado. A presente análise de uma coorte

38

retrospectiva de 144 casos de CP, tem como objetivo avaliar os fatores prognósticos e o

papel da coilocitose na evolução desta doença.

MATERIAL E MÉTODOS

Entre Janeiro de 1994 à Agosto de 2005, 302 pacientes com CP foram operados

pelo Serviço de Uro-Oncologia do Hospital Araújo Jorge da Associação de Combate ao

Câncer em Goiás. Foram excluídos 158 casos devido à falta de blocos de parafina do

tumor primário ou à falta de seguimento clínico adequado. A busca ativa domiciliar dos

pacientes bem como a pesquisa no Sistema Informatizado de Mortalidade (SIM) de

Goiás foram realizados para reduzir o índice de censura por perda de seguimento.

Os dados sócio-demográficos e clínicos foram obtidos dos prontuários. A idade,

a presença de fimose, e os achados histopatológicos, incluindo o grau tumoral, o estágio

patológico, a profundidade de invasão, o número de linfonodos inguinais positivos e a

presença de coilocitose no tumor primário foram analisados. O sistema de Jackson12 foi

usado para definir o estadiamento clínico. Nenhum paciente recebeu tratamento

radioterápico ou quimioterápico adjuvante. O quadro I mostra o sistema de

estadiamento de Jackson.

Estadiamento de Jackson 0- Carcinoma verrucoso não-invasivo I- Lesão peniana restrita à glande ou prepúcio (sem linfonodos inguinais suspeitos) II- Lesão peniana acomete corpo cavernoso/esponjoso (sem linfonodos inguinais suspeitos) III- Linfonodos inguinais suspeitos e ressecáveis (independente da lesão peniana) IV- Linfonodos inguinais suspeitos e irressecáveis (independente da lesão peniana) X- Não avaliável

Quadro I- Sistema de estadiamento de Jackson O tipo de linfadenectomia inguinal foi dividido em: profilática bilateral,

terapêutica uni ou bilateral, higiênica (paliativa) ou apenas dissecção do(s) linfonodo(s)

39

sentinela(s). Toda linfadenectomia inguinal terapêutica ou profilática foi realizada

segundo descrito por Daseler et al13.

Critérios de Inclusão/Exclusão

Foram incluídos no estudo todos os pacientes com diagnóstico de carcinoma

escamoso do pênis que tivessem prontuários e blocos de parafina do tumor primário

disponíveis. Pacientes sem metástase inguinal, com menos de 2 anos de seguimento,

foram excluídos da análise exceto quando ocorreu o óbito por câncer de pênis ou se

fosse portador de metástase inguinal, em caso de óbito por outra causa.

Histopatológico

Duas patologistas participaram do estudo. Todos os blocos de parafina foram

revisados por uma das patologistas. O grau tumoral foi classificado em I para tumores

bem diferenciados, em II para tumores moderadamente diferenciados e em III para

tumores pouco diferenciados, conforme o sistema de Broders modificado14. O TNM

200215 foi usado para estabelecer o nível de invasão (pT) e a condição linfonodal (pN).

No presente estudo, a coilocitose foi interpretada como o achado histológico de um

grande halo peri-nuclear16 (Figura 1).

Figura 1- Carcinoma escamoso com coilocitose (setas) HE 200x

40

Seguimento e análise estatística

O seguimento consistiu em exame físico trimestral no primeiro ano, a cada 4

meses no segundo ano e a cada semestre subsequentemente. Uma radiografia anual do

tórax e ultra-sonografia pélvica semestral foram solicitadas.

A comparação dos parâmetros entre os grupos foi feita usando-se o Teste T

Student. Os testes de Qui-quadrado e exato de Fisher foram empregados na análise

univariada. Para as taxas de sobrevida foram utilizadas tabelas de vida conforme

descrito por Kaplan-Meier17 e comparadas pelo teste de Log-Rank. Para a sobrevida

global foi considerado como morte no estudo o óbito do paciente independente de sua

causa. Para sobrevida câncer específica foi aplicado o mesmo critério, porém devido a

óbito por CP. A censura foi aplicada na última data de visita médica ou quando ocorria

o óbito por causa adversa ao câncer de pênis. Na análise multivariada foi usada

Regressão Logística com correção de Bonferroni, considerando-se p<0,05 como

significante para todos os testes. O software Windows Statistical Package for Social

Sciences versão 13.0 (SPSS®, Chicago, Ill) foi utilizado para a análise estatística.

RESULTADOS

Foram incluídos 144 casos que obedeciam aos critérios exigidos. A média de

idade foi de 55,5 anos, com intervalo variando de 29 a 92 anos. O seguimento médio foi

de 24 meses (variando de 1 a 170 meses). Oitenta e dois pacientes tinham fimose

(56,9%). A distribuição por estágio de Jackson foi: Estágio 0 em 4 pacientes, Estágio I

em 62 pacientes, Estágio II em 26 pacientes, Estágio III em 41 pacientes, Estágio IV em

9 pacientes e Estágio X (não avaliável) em 2 pacientes. O tratamento local foi: Excisão

local (6,2%), penectomia parcial (78,5%), penectomia total (8,3%) e emasculação (7%).

Cento e dois pacientes foram submetidos à cirurgia inguinal sendo: 34 profilática

bilateral, 22 terapêutica unilateral, 35 terapêutica bilateral, 8 higiênica e 3 dissecções de

41

linfonodos sentinelas. A distribuição de coilocitose, de acordo com os achados clínico-

patológicos, é mostrada nas Tabelas 1 e 2.

TABELA 1 Freqüência de achados clínicos e terapêuticos de acordo com presença de coilocitose na análise univariada

Coilocitose

Variável Presença Ausência n (%) n (%) n Total p RR Idade (anos) < 55 40 (58,8) 28 (41,2) 68 0,303 0,83 > 55 51 (67,1) 25 (32,9) 76 Estágio de Jackson 0/I 37 (56) 29 (44) 66 0,344** II 17 (65,3) 9 (34,7) 26 III 29 (70,7) 12 (29,3) 41 IV 7 (77,7) 2 (22,3) 9 X 1 (50) 1 (50) 2 Adenomegalia inguinal * Sim 36 (72) 14 (28) 50 0,115 1,49 Não 54 (58,6) 38 (41,4) 92 Fimose Sim 48 (58,5) 34 (41,5) 82 0,182 0,84 Não 43 (69,3) 19 (30,7) 62 Tratamento Local Penectomia parcial 68 (60,1) 45 (39,9) 113 0,535** Penectomia total 9 (75) 3 (25) 12 Excisão local 7 (77,7) 2 (32,3) 9 Emasculação 7 (70) 3 (30) 10 Tratamento Regional Nenhum 26 (61,9) 16 (38,1) 42 0,930** Terapêutico Unilateral 15 (68,1) 7 (31,9) 22 Terapêutico Bilateral 20 (57,1) 15 (42,9) 35 Profilático Bilateral 22 (64,7) 12 (35,3) 34 Higiênico 6 (75) 2 (25) 8 Linfonodo Sentinela 2 (66,6) 1 (33,4) 3 Linfadenectomia Sim (qualquer tipo) 65 (63,7) 37 (36,3) 102 0,836 1,02 Não 26 (61,9) 16 (38,1) 42 Usando-se o Teste de Qui-Quadrado; n= No de pacientes *Dois pacientes foram excluídos por falta desta informação ** Usando-se o Teste de Fisher; X-Não avaliável;

42

TABELA 2 Freqüência de achados patológicos de acordo com presença de coilocitose e

análise univariada dos mesmos Coilocitose _________________________ Variável Presença Ausência n (%) n (%) n Total p RR ______________________________________________________________________ Grau tumoral I 35 (71,4) 14 (28,6) 49 0,001** II 55 (64,7) 30 (35,3) 85 III 1 (10) 9 (90) 10 Grau tumoral I/II 90 (67,1) 44 (32,9) 134 0,0005** 0,06 III 1 (10) 9 (90) 10 Tamanho patológico (pT) 1 39 (68,4) 18 (31,6) 57 0,319** 2 30 (68,1) 14 (31,9) 44 3 14 (46,6) 16 (53,4) 30 4 4 (80) 1 (20) 5 a (Verrucoso) 3 (50) 3 (50) 8 X (Não avaliável) 1 (50) 1 (50) 2 Infiltração*** Superficial (Ta,T1) 42 (66,6) 21 (33,4) 63 0,467** 0,89 Profunda (T2-T4) 48 (60,7) 31 (39,3) 79 Estágio patológico (pN) 0 19 (63,3) 11 (36,7) 30 0,990** 1 13 (65) 7 (35) 20 2 23 (65,7) 12 (34,3) 35 3 10 (58,8) 7 (41,2) 17 X (Não avaliável) 26 (61,9) 16 (38,1) 42 Metástase linfonodal Presente (pN+) 46 (63,8) 26 (36,2) 72 0,957** 1,01 Ausente (pN0) 19 (63,3) 11 (36,7) 30 “Status” de sobrevida Vivo e sem doença 57 (62,6) 34 (37,4) 91 0,855** 1,04 Óbito ou doenteЖ 34 (64,1) 19 (35,9) 53 Estágio pT e pN de conforme TNM 2002 Ж Óbito por qualquer causa ou com câncer de pênis em atividade * Usando Teste Exato de Fisher** Usando Teste de Qui-Quadrado *** Dois pacientes foram excluídos por falta de informação______________________

43

Vinte e um pacientes apresentaram recidiva pós-cirurgia inguinal, 16 evoluindo

para óbito por câncer de pênis. Dos pacientes submetidos à linfadenectomia, 60 (58,9%)

encontravam-se vivos e sem evidência de doença, 31 (30,4%) faleceram por CP, 6

(5,9%) morreram por outras causas sem CP, 2 (1,9%) morreram por sepse após a

cirurgia e 3 (2,9%) estavam com doença em progressão. Destes pacientes, em 33 os

tumores eram grau I ou II e apenas em 3 pacientes os tumores eram pouco

diferenciados. De todos os 144 pacientes, trinta e seis morreram de CP metastático,

destes, apenas um sem metástase inguinal. A coilocitose foi encontrada em 91 pacientes

(63,1%). Na análise univariada apenas o grau tumoral mostrou significância (p=0,0005),

ou seja, nota-se uma maior presença de coilocitose entre tumores bem e moderadamente

diferenciados, quando comparada aos tumores pouco diferenciados. Todas as demais

variáveis não apresentam diferença estatística em relação à distribuição de coilocitose.

A análise multivariada foi realizada através de regressão logística. Primeiro avaliamos a

associação entre coilocitose e as variáveis clínico-patológicas (Tabela 3). Esta análise

revela que a coilocitose apenas se correlaciona positivamente com o estágio de Jackson

avançado (p=0,017) e com o grau tumoral I (p=0,002). A presença de coilocitose não se

relacionou com o tipo de tratamento local, com a realização de linfadenectomia, com a

ocorrência de metástase inguinal e com a sobrevida global. Para a melhor compreensão

dos dados da Tabela 3, comparamos as curvas de sobrevida entre o agrupamento dos

estágios iniciais de Jackson (0, I e II) e o agrupamento dos estágios avançados de

Jackson (III e IV). De modo semelhante, também comparamos as curvas de sobrevida

entre o grau tumoral I e o agrupamento dos graus tumorais II e III.

44

TABELA 3 Regressão Logística entre coilocitose (variável dependente) e variáveis

clínico-patológicas VARIÁVEL p OR IC Idade 0,450 1,011 0,983-1,040 Fimose 0,376 1,457 0,634-3,348 Estágio de Jackson III/IV 0,017 1,532 1,080-2,174 Tratamento primário 0,303 1,294 0,793-2,112 Grau tumoral I 0,002 0,345 0,177-0,671 Tamanho patológico (pT) 0,118 0,787 0,582-1,063 Metástase inguinal 0,860 0,905 0,300-2,732 Esvaziamento inguinal 0,348 1,271 0,770-2,099 Número de linfonodos 0,978 1,004 0,618-1,630 inguinais positivos Recidiva inguinal 0,678 0,733 0,169-3,178 pós-esvaziamento Sobrevida global 0,912 0,940 0,315-2,810

A Tabela 4 avalia quais as variáveis alteram a ocorrência metástase inguinal.

Apenas a idade maior que 55 anos e o estágio de Jackson avançado se mostram

estatisticamente significantes. As curvas de sobrevida entre a idade maior e menor que

55 anos (que é a idade média dos pacientes do estudo) e as curvas de sobrevida entre os

45

estágios de Jackson agrupados estão dispostas na Tabela 6. A Tabela 4 também mostra

que a ocorrência de metástase inguinal não depende da presença de coilocitose.

TABELA 4 Regressão Logística entre metástase inguinal (variável dependente) e

achados clínico-patológicos VARIÁVEL p OR IC

Idade>55 anos 0,017 0,957 0,922-0,992

Fimose 0,078 2,764 0,892-8,563

Estágio de Jackson III/IV 0,009 2,119 1,210-3,710

Tratamento primário 0,400 0,743 0,373-1,483

Grau tumoral III 0,063 2,665 0,949-7,479

Tamanho patológico (pT) 0,688 0,897 0,527-1,526

Metástase à distância 0,243 0,174 0,009-3,282

Coilocitose 0,943 0,955 0,276-3,312

Sobrevida câncer-específica 0,052 1,580 0,997-2,504

Esta tabela também mostra a tendência do grau tumoral III em alterar a

ocorrência de metástase inguinal (p=0,063). Nota-se a mesma tendência em relação à

presença de metástase inguinal influenciar a sobrevida câncer-específica (p=0,052). A

Tabela 5 mostra quais variáveis se associam com a sobrevida global.

46

TABELA 5 Regressão Logística entre sobrevida global (variável dependente) e

variáveis clínico-patológicas VARIÁVEL p OR IC

Idade 0,415 1,014 0,981-1,047

Fimose 0,973 1,019 0,342-3,034

Estágio de Jackson 0,I,II 0,001 0,502 0,340-0,740

Tratamento primário 0,223 0,695 0,387-1,248

Grau tumoral I 0,069 0,512 0,249-1,054

Tamanho patológico (pT) 0,631 1,123 0,699-1,805

Esvaziamento inguinal 0,959 1,020 0,486-2,138

Número de linfonodos

inguinais positivos 0,656 1,194 0,548-2,600

Recidiva inguinal

pós-esvaziamento 0,001 7,095 2,178-23,109

Coilocitose 0,912 0,940 0,315-2,810

A Tabela 5 evidencia que o estágio de Jackson inicial e a recidiva inguinal pós-

esvaziamento são as únicas variáveis que alteram a sobrevida global. Mais uma vez,

nota-se a tendência estatística de associação entre grau tumoral I e melhor sobrevida

global (p=0,069). A Tabela 6 mostra as diferentes sobrevidas câncer-específicas em 3

anos.

47

TABELA 6

Análise de taxas de sobrevida câncer-específica em 3 anos através do teste de Log Rank de acordo com sub-grupos de variáveis clínico-patológicas

Sobrevida câncer-específica (%) Log Rank Número de pacientes (%) 3 Anos p Variável Idade (anos) 0,109 < 55 68 (47,3) 32,32 > 55 76 (52,7) 57,89 Estágio de Jackson 0,001 0/I/II 92 (64,8) 63,81 III/IV 50 (35,2) 10,34 Fimose 0,250 Sim 82 (56,9) 40,28 Não 62 (43,1) 47,60 Tratamento local 0,728 Penectomia parcial/ Excisão local 122 (84,7) 40,33 Penectomia total/ emasculação 22 (15,.3) 50,00 Grau tumoral 0,004 I 49 (34) 52,14 II/III 95 (66) 32,61 Tamanho patológico (pT) 0,419 1/ Ta 63 (44,3) 47,44 2-4 79 (55,7) 41,48

Esvaziamento inguinal 0,002 Sim (qualquer tipo) 42 (29,1) 75,00 Não 102 (70,9) 27,20 Metástase inguinal 0,002 Sim 72 (70,5) 17,66 Não 30 (29,5) 92,31 Número de linfonodos positivos 0,615 1 20 (27,8) 50,00 >1 52 (72,2) 7,07 Coilocitose 0,142 Sim 91 (63,2) 32,14 Não 53 (36,8) 61,54 Todos os casos com informação não-avaliável (X) foram excluídos da análise

A Tabela 6 permite a melhor interpretação dos achados das Tabelas 3, 4 e 5,

possibilitando a análise das diferentes taxas de sobrevida câncer-específica em 3 anos de

48

acordo com as diversas variáveis envolvidas. O teste de Log Rank mostrou diferenças

nas taxas de sobrevida câncer-específica em 3 anos, de acordo com o estágio de

Jackson, com o grau tumoral, com a realização de esvaziamento inguinal e com a

presença de metástase inguinal. Não houve diferença estatística de sobrevida câncer-

específica em 3 anos relacionada à coilocitose (Figura 2).

0

20

40

60

80

100

1 6 11 16 21 26 31 36

32.14%

61.54%

Log Rank: p = 0,142

Sem Coilocitose

Coilocitose

Tempo em meses após tratamento primário

% S

obre

vida

cân

cer-

espe

cífic

a

Figura 2-Curvas de sobrevida câncer-específica em 3 anos de acordo com a presença de coilocitose. A Figura 3 mostra as diferentes curvas de sobrevida câncer-específica em 3 anos

de acordo com a presença de metástase inguinal.

49

0

20

40

60

80

100

1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37

27,20%

75,00%

Log Rank: p = 0,002

Sem metástase

Com metástase

Meses após tratamento

% s

obre

vida

cân

cer-

espe

cífic

a

Figura 3-Curvas de sobrevida câncer-específica em 3 anos de acordo com a presença de metástase inguinal.

DISCUSSÃO

Vários autores identificaram variáveis prognósticas para metástase inguinal e

para óbito em pacientes com CP. Alguns dos fatores de risco já identificados, até o

momento, incluem variáveis relacionadas à histologia do tumor primário tais como:

grau tumoral, profundidade de invasão, tamanho, estágio patológico e invasão angio-

linfática5, 6, 18-20 Até mesmo a ploidia de DNA, mutação de p53 e a presença de DNA de

HPV no tecido tumoral já foram estudadas como fatores prognósticos no CP18, 21, 22.

Lopes et al6, em uma análise multivariada incluindo 145 pacientes com CP,

encontraram que somente a invasão angio-linfática era fator de risco para metástase

inguinal, sendo que esta tinha impacto prognóstico nas taxas de recidiva e de óbito.

Fraley et al23, em um estudo retrospectivo de 58 pacientes com CP, relataram que o grau

tumoral e o estágio patológico foram os principais fatores prognósticos de metástase

50

inguinal. Resultados semelhantes foram obtidos em um recente estudo chinês

envolvendo cerca de 70 pacientes24. Hegarty et al25, prospectivamente aplicando as

recomendações da Associação Européia de Urologia em 100 pacientes, concluiu que o

grau tumoral é melhor preditor de metástase inguinal que o tamanho (T) conforme o

TNM. Em um outro estudo prospectivo conduzido por Solsona et al8, os autores

mostraram que ao se combinar estágio patológico com grau tumoral obtém-se um novo

sistema de estadiamento, com maior acurácia, para prever a ocorrência de metástase

inguinal. A experiência do M.D. Anderson Cancer Center, publicada por Slaton et al9,

mostrou que o estágio patológico, invasão angio-linfática e a presença de mais de 50%

de tumor pouco diferenciado foram fatores de risco independentes para a metástase

inguinal. Guimarães et al26relataram que o padrão infiltrativo no tumor primário, a

permeação linfática e o estágio clínico são fatores prognósticos independentes para o

risco de metástase inguinal.

Por outro lado, os fatores de risco que melhor se associam com a sobrevida no

CP são: presença e número de linfonodos inguinais positivos e presença de metástase

para linfonodos ilíacos23, 27, 28. O papel e o momento de se indicar a linfadenectomia

inguinal em pacientes com CP ainda é incerto. Apesar de retrospectivos, com inclusão

de pequeno número de pacientes e classificados como nível 3 de evidência, alguns

estudos recentes tem mostrado melhor sobrevida global e câncer específica quando a

linfadenectomia inguinal profilática é realizada29, 30. Entretanto, Ravi et al3, em uma das

maiores séries já publicadas, não encontraram diferença de sobrevida entre pacientes

submetidos à linfadenectomia profilática ou terapêutica.

O papel do HPV nos tumores de cabeça e pescoço, colo de útero e CP têm sido

exaustivamente estudado nas últimas duas décadas, embora poucos dados acerca do

valor prognóstico da infecção por HPV em homens tenham sido publicados20, 31, 32.

51

Bezerra et al20 e Gregoire et al21 investigaram o impacto da presença de HPV no

prognóstico do CP. Bezerra et al20 detectaram DNA de HPV mediante PCR em

amostras histológicas de 82 pacientes com CP e, apesar de não encontrarem correlação

entre HPV e prognóstico, constataram a associação entre a presença do DNA viral e a

embolização linfática. Por outro lado, Gregoire et al21 descreveram que a presença de

HPV foi significativamente mais freqüente entre os pacientes com CP de alto grau e

padrão de crescimento tumoral vertical mais agressivo. Em 2005 foi feita uma análise

de 23 pacientes que compõem o presente estudo utilizando-se a PCR para detecção de

genoma de HPV. Dos 23 pacientes, apenas um obteve resultado positivo (4,34%). Para

o HPV amplificado, tentou-se a genotipagem com primers tipo-específicos

6,11,16,18,33,35,45 e 58, sendo todos negativos, o que sugere um genótipo diferente

dos testados. Nesta pesquisa foram empregados primers MY9/11 que são eficazes para

amplificação de DNA total e não em DNA degradado. Talvez, por se tratar da análise de

material originário de blocos tumorais preservados em parafina por 2 a 4 anos, possa

haver degradação do DNA contribuindo para a não identificação do real número de

casos portadores de HPV. A associação entre coilocitose e presença de HPV ocorre

entre 30 e 60%10, 11, 33. A incerteza da correlação entre essas duas variáveis, e destas com

o prognóstico motivam o presente estudo. Os resultados do presente estudo mostram

maiores taxas de coilocitose entre tumores graus I e II, na análise univariada.

Encontramos 63,1% de pacientes com coilocitose em nosso estudo. No trabalho de

Guimarães et al26foi encontrado 50% de coilocitose, entretanto os autores não avaliaram

o papel prognóstico deste achado histológico. Na análise multivariada do presente

estudo, a presença de coilocitose não se correlaciona com doença inguinal metastática,

sobrevida global ou sobrevida câncer-específica em 3 anos. Entretanto, a presença de

coilocitose é dependente do estágio de Jackson (p=0,017) e do grau tumoral (p=0,002).

52

Entre as demais variáveis estudadas, apenas o estágio de Jackson e a recidiva inguinal

pós-linfadenectomia alteram a sobrevida global. O grau tumoral, apesar de não

significante, mostra uma tendência à correlação com metástase inguinal (p=0,063) e

com sobrevida global (p=0,069). Analisando-se a Tabela 6, observamos que existe

diferença de sobrevida câncer-específica de acordo com o estágio de Jackson, com o

grau tumoral, com a realização de esvaziamento inguinal e com a presença de metástase

inguinal.

A baixa incidência de tumores de alto grau no nosso estudo (apenas 10 casos)

provavelmente contribui para que não se atingisse significância estatística.

CONCLUSÕES

Entre as variáveis clínico-patológicas analisadas no presente estudo, apenas o

estágio de Jackson avançado e a idade inferior a 55 anos foram fatores prognósticos

significantes para maior risco de metástase inguinal. Na análise de sobrevida global, o

estágio avançado de Jackson, bem como a recidiva inguinal pós-linfadenectomia, se

correlacionaram negativamente com esta variável. Os fatores associados a maior

sobrevida câncer-específica em 3 anos foram o estágio de Jackson inicial, o grau

tumoral I, a realização de esvaziamento inguinal e a ausência de metástase inguinal. A

coilocitose parece não se correlacionar com prognóstico em CP. Como em qualquer

outro estudo retrospectivo, estes dados merecem ser validados em estudos futuros

prospectivos e multi-institucionais.

53

CONSIDERAÇÕES E CONCLUSÕES GERAIS

O carcinoma peniano ainda representa um grave problema de saúde em países

em desenvolvimento. O perfil sócio-econômico-cultural dos pacientes gera atraso no

diagnóstico, levando à mutilação física e danos psicológicos irreparáveis. Existem

questões referentes à etiologia, aos fatores de risco e a melhor abordagem terapêutica

ainda não esclarecidas, o que deveria estimular a realização de estudos e o investimento

em novas tecnologias. O consenso de que a infecção pelo HPV seja o fator de risco

determinante na etiologia do câncer do colo uterino, e a analogia desta doença ao câncer

de pênis, sugerem fortemente que este vírus também possa apresentar associação com a

etiologia e mesmo com o prognóstico do carcinoma peniano. Os resultados de nossa

investigação mostram que a coilocitose se associa a tumores bem e moderadamente

diferenciados, na análise univariada. Todavia, as únicas variáveis que tiveram

correlação com a presença de metástase inguinal foram a idade menor que 55 anos e o

estágio avançado de Jackson. Apenas o estágio de Jackson e a recidiva inguinal pós-

esvaziamento apresentaram correlação com sobrevida global. As taxas de sobrevida

câncer-específica em 3 anos foram diferentes estatisticamente, de acordo com o estágio

de Jackson, com o grau tumoral, com a realização do esvaziamento inguinal e com a

presença de metástase inguinal. A coilocitose não se correlacionou com a sobrevida

câncer-específica ou com a sobrevida global, apesar de ter mostrado correlação com o

estágio de Jackson e com o grau tumoral.

A carência de publicações relevantes sobre carcinoma peniano nos últimos cinco

anos se reflete nas listas de referências bibliográficas citadas. Muitos trabalhos de

importância histórica foram incluídos para embasar as afirmações contidas nos dois

Temas.

54

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Oct 12, 2006 RE: JU-06-1451R1 Dear Dr de Paula: The subject matter of your revised manuscript entitled PENILE CARCINOMA: THE ROLE OF KOILOCYTOSIS IN GROIN METASTASIS AND THE ASSOCIATION WITH DISEASE SPECIFIC SURVIVAL has been recommended for publication in The Journal of Urology and is tentatively scheduled for the APRIL 2007 issue. We assume, of course, that you have not submitted for publication elsewhere all or a portion of the material contained in this article. In accordance with the policy of other journals, minor deletions and alterations, consistent with good reporting, will be made in the interests of brevity. Sincerely yours, Michael J. Droller, M.D. Associate Editor Martin I. Resnick, M.D. Editor