A Importância da Imunogenética no Contexto dos

Transplantes

Profa. Dra. Valéria Sperandio Roxo

Laboratório de Imunogenética e Histocompatibilidade

Universidade Federal do Paraná

O que é a Imunogenética?

IRIS: Immunogenetic related information source

Número de genes com função imune: 1562 Número total de genes (LocusLink): 21389 Porcentagem de genes do genoma humano

relacionados com a imunidade: 7,30% Porcentagem do genoma imune associado com

doenças:18,76%

Número de genes em cada categoria funcional

Genes da resposta inata: 656 Genes da resposta adaptativa:432 Genes da inflamação: 320 Genes de citocinas: 264 Genes envolvidos na coagulação:114 Genes envolvidos no processamento de

antígenos:153

Os transplantes ao longo da História

James Blundell e a primeira tentativa de transfusão sangüínea-1818

Primeira tentativa de transplante de medula-1896

A medula era administrada por via oral depois das refeições.

Primeiro transplante renal bem sucedido em 1954- Dr. Murray- Boston

Primeiro transplante de coração

Realizado em Cape Town, na África do Sul em 1967, pelo Dr. Christiaan Barnard,com uma sobrevida de 18 dias.

Os transplantes e a década de 60

1962: Primeiro transplante renal “post-mortem” 1963: Primeiro transplante de pulmão 1963-1964: Várias tentativas de xeno-enxertos 1967: Primeiro transplante de fígado; primeiro

transplante de pâncreas Na década de 70: Primeiro transplante de medula

óssea. 1979: Primeiro TMO no Brasil, no Paraná

Transplante autólogo: no mesmo indivíduo

Transplante singênico: entre gêmeos idênticos

Transplante alogênico: entre indivíduos da mesma espécie aparentados ou não

Xeno-enxerto: entre indivíduos de espécies diferentes

Estatística dos transplantes do Brasil (2006)

Órgãos sólidos: (14100)

1. Coração: 147

2. Córnea: 9848

3. Fígado: 930

4. Pâncreas: 85

5. Pulmão: 53

6. Rim: 2904

7. Rim/Pâncreas: 121

8. Figado/Rim: 12

Medula óssea (1032)

1. TMO autólogo: 508

2. TMO alogênico aparentado: 461

3. TMO alogênico não aparentado: 63

Qual a relação entre a Genética e os transplantes?

“O principal obstáculo para o sucesso de um transplante é a resposta imune que o receptor monta contra o transplante (rejeição) ou que o doador monta contra o receptor (doença do enxerto vs. o hospedeiro)”. Estas respostas imunes são geneticamente determinadas.

Peter Gorer e George Snell (1936):O Complexo Principal de Histocompatibilidade

(MHC ou CPH)

Enxertos de pele entre permitiram a identificação de um “locus” no cromossomo 7 chamado de H-2 responsável

pela aceitação ou rejeição de tecidos transplantados.

A descoberta do MHC humano por Jean Dausset em 1954

Van Rood & Payne (1958)-anticorpos em soro de multíparas

Os antígenos leucocitários humanos (HLA): antígenos de histocompatibilidade

Antígenos HLA=Antígenos do MHC

A região mais conhecida e seqüenciada do nosso genoma-6p21.3

Região MHC de Classe I

2Mb/1 gene/20 kb.

Genes

HLA-A, HLA-B, HLA-C

HLA-E, HLA-F,HLA –G

Região MHC de Classe II0.8Mb; 1 gene/40 kb.

Genes de Classe II

HLA-DRA, HLA- DRB HLA-DQA, HLA-DQB HLA-DPA, HLA-DPB

Região do MHC de Classe III2.2 Mb; 1 gene/15 kb.

TNF, LTA, C4,

Um novo conceito de MHC: (xMHC-extendend MHC)

Como são os genes HLA

Polialélicos Polimórficos Segregam em blocos denominados

haplótipos Expressão codominante

Diversidade alélica dos genes HLA

3

640

26

128

3491

DR DP DQ

Class II

1029

649

350

A B C

Núm

ero

de a

lelo

s

Class I

http://www.anthonynolan.org.uk/HIG/index.html Julho 2008

1179 alleles 725 alleles

Certos tipos HLA são freqüentes em todos os grupos raciais

HLA-A2; HLA-B35;HLA-DR15

HLA-B42

HLA-A24 HLA-A1

Outros são mais freqüentes ou restritos a certos grupos raciais

A herança de haplótipos

A segregação dos genes HLA em haplótipos

Como são os produtos dos genes HLA?

São conhecidos como antígenos de histocompatibilidade

São glicoproteínas de superfície celular que se expressam em todas as células nucleadas (moléculas de Classe I) ou em células imunocompetentes (moléculas de Classe II)

Sua função biológica é apresentar peptídeos às celulas T CD8+ ou CD4+

As moléculas HLA de classe I e II

Os produtos dos genes HLA são moléculas de superfície que apresentam peptídeos antigênicos

Epítopos próprios

Epítopos reconhecidos como não próprios

Apresentação de antígenos exógenos por moléculas HLA de classe II

Apresentação de antígenos endógenos por moléculas HLA de classe I

Os antígenos de histocompatibilidade no contexto dos transplantes

O que é ser HLA compatível? É ser HLA idêntico, situação que ocorre entre gêmeos monozigóticos ou entre irmãos que herdam os mesmos haplótipos

O que é ser HLA incompatível? É ser diferente....todo o resto...

O que é ser HLA compatível?

A B DRB1

PACIENTE2901

3507

08022303

DOADOR2901

3507

08022303

O que é ser HLA não compatível?

O número de mismatches (diferenças) está diretamente relacionado com o sucesso do transplante.

Existem mismatches permissíveis? Como escolher o melhor doador?

A B DRB1

PACIENTE2901

4207

08022303

DOADOR2901

3507

08022303

Os 6 genes mais importantes no contexto de um transplante

A compatibilidade entre doador e receptor

Um doador haploidêntico

A probabilidade de encontro de um doador

A possibilidade de encontro de um doador depende da população a qual ele pertence

30%

Doador encontrado na família

70%

Doador não aparentado: a chance de encontrar um doador é de 1/20.000 a 1/100.000

Situação mundial no transplante demedula óssea

Quais as conseqüências da não compatibilidade?

Complicações pós-transplante: Rejeição do enxerto Doença do enxerto vs o hospedeiro Duração e intensidade das terapias

imunossupressoras Mortalidade

A rejeição em mão dupla

O estado da arte das tipagens HLA

Melhora contínua nos níveis de resolução Preferência por tipagens de alta resolução em nível

de alelo ou nucleotídeo Existem mismatches mais aceitáveis e menos

aceitáveis Doadores aparentados e não aparentados

apresentam riscos diferentes em pacientes de alto risco e de risco standard

Existem antígenos menores de histocompatibilidade

Laboratório de Imunogenética e Histocompatibilidade-Ligh

Ensino, Pesquisa e Extensão Universitária

Alunos de graduação (iniciação científica e extensão)

Alunos de pós-graduação (mestrado e doutorado)

Conscientização da população para a importância do TMO e de ser um doador voluntário de medula óssea (DVMO)

Recrutamento de doadores voluntários de medula óssea

Conscientização em praças públicas da capital do estado e no interior

Projeto de Extensão Universitária “Doador de Medula Óssea do Presente ao Futuro”

Parceria Ligh-Brasil Telecom

Peça de teatro:Procura-se uma Estrela

Cadastros no LIGH em comparação ao total no REDOME- Dez.2007

Total no REDOME = 556.478

LIGH = 52.876

O LIGH representa atualmente cerca de 9,5% do REDOME

Perspectivas

Memorial Newton Freire-Maia e

Laboratórios Integrados de Genética Humana (LIGH)

Memorial Newton Freire-Maia e

Laboratórios Integrados de Genética Humana (LIGH)

Obrigada pela atenção!!!