CONSULTA PUBLICA No 119-2014 DA CONITEC/SCTIE

CONTRIBUIO DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE RETINA E VITREO (SBRV) REFERENTE AO RELATRIO DA CONITEC SOBRE PROPOSTA DE INCORPORAO DO RANIBIZUMABE PARA DEGENERAO MACULAR RELACIONADA IDADE

A Sociedade Brasileira de Retina e Vtreo (SBRV) vem, por meio deste documento, manifestar a sua contribuio a respeito do Relatrio de Recomendao da Comisso Nacional de Incorporao de Tecnologias no SUS CONITEC - 119, datado de 07 de abril de 2014;

O posicionamento da SBRV focado nos seguintes pontos, discutidos com mais detalhes a seguir:

1. A legalidade do uso do bevacizumabe no tratamento da Degenerao Macular Relacionada Idade (DMRI);2. A viabilidade do uso do bevacizumabe nos moldes propostos no relatrio supracitado;3. A evidncia mdico-cientfica apresentada para comparao de segurana e eficcia entre os dois medicamentos discutidos no relatrio: o ranibizumabe e o bevacizumabe.

1. Sobre a legalidade do uso de bevacizumabe no tratamento da DMRI

O relatrio que versa sobre a proposta de recomendao do uso de ranibizumabe para a DMRI apresenta, em seu incio, uma breve descrio da lei 12.401, publicada em 28 de abril de 2011 e que dispe sobre a assistncia teraputica e a incorporao de tecnologias em sade no mbito do SUS.

O texto do relatrio indica que a nova lei estabelece a exigncia do registro prvio do produto na Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA) para que este possa ser avaliado para a incorporao no SUS. O medicamento bevacizumabe, sugerido pelo plenrio da CONITEC para incluso na anlise de impacto oramentrio (descrito na seo 4.4 do relatrio), no possui registro em bula para uso oftalmolgico, nem para o tratamento da DMRI.

Dessa forma, nos causa estranheza que a prpria CONITEC indique a exigncia prvia de registro para um produto, mas que um produto sem registro esteja sendo utilizado como comparador (bevacizumabe), frente a um medicamento (ranibizumabe) com aprovao em bula para a DMRI e outras duas indicaes oftalmolgicas, e extensa evidncia mdico-cientfica que corrobora seu uso evidncia que apresentada e debatida no prprio relatrio da CONITEC.

Em uma consulta realizada no site da ANVISA (http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/index.asp), verificamos que a bula mais recente de bevacizumabe (datada de 13/02/2014) indica que esse medicamento possui as seguintes indicaes:

Cncer colorretal metasttico; Cncer de pulmo de no pequenas clulas localmente avanado, metasttico ou recorrente; Cncer de mama metasttico ou localmente recorrente (CMM); Cncer de clulas renais metasttico e / ou avanado (mRCC); Cncer epitelial de ovrio, tuba uterina e peritoneal primrio.

Assim, ainda que o bevacizumabe possua registro prvio na ANVISA, o mesmo para uma srie de indicaes oncolgicas. Alm disso, a bula tambm indica que o bevacizumabe uma soluo injetvel concentrada para infuso intravenosa, em apresentaes de 1 frasco-ampola de dose nica. Ou seja, a proposta do uso de bevacizumabe intravtreo contraria o registro aprovado pela ANVISA em trs dimenses. O bevacizumabe:1) No possui registro em nenhuma indicao oftalmolgica;2) No possui registro para uso intravtreo, e;3) No possui registro para seu uso fracionado.

O Brasil atualmente conta com dois medicamentos antiangiognicos com aprovao em bula para o tratamento da DMRI. A terapia aprovada mais comumente utilizada no Brasil, o ranibizumabe, atualmente recomendada por vrios governos. Aps a incluso da terapia antiangiognica para o tratamento da DMRI, no rol de procedimentos da ANS , o uso do bevacizumabe para tratamento dessa doena tem-se reduzido dramaticamente. Isso decorrncia da quase totalidade das Operadoras de Sade no o reembolsarem, devido aos riscos mdicos (segurana), legais (responsabilidade civil) e financeiros (jurisprudncia no reembolso de tratamento off-label), da medicao no aprovada pela ANVISA para uso oftalmolgico.

Nossa apreenso a respeito do uso de um medicamento no aprovado para o tratamento da DMRI j havia sido manifestada na resposta da SBRV apresentada frente Consulta Pblica n. 10 (de 12/09/2012). Essa consulta versava sobre a proposta do Ministrio da Sade de um Protocolo Clnico e Diretriz Teraputica para a DMRI - fazendo o uso no aprovado de bevacizumabe para essa doena.

Assim, ainda que o objeto da presente consulta pblica seja a respeito da possvel incorporao de ranibizumabe, a SBRV novamente expressa a sua preocupao frente ao posicionamento da CONITEC, que continua dando claros sinais de apoio ao uso de um medicamento no aprovado, em contradio ao exposto em seu prprio relatrio e na lei 12.401.

Tambm de nossa responsabilidade novamente trazer baila perguntas j feitas - e, at o momento, no respondidas - quando de nossa manifestao a respeito da CP10/2012:

Quem ir salvaguardar o profissional mdico no caso de uma ao judicial de m prtica mdica, relacionada a possveis eventos adversos oriundos do uso de um medicamento que off-label no apenas para o tratamento da DMRI mas tambm para uso intravtreo e fracionamento em mltiplas doses? De quem ser a responsabilidade civil em uma situao como essa? Do ministro ou o Ministrio da Sade? Dos membros da CONITEC ou da Secretaria de Ateno a Sade (SAS)? Dos responsveis legais pelo hospital/instituio onde foi realizada a injeo intravtrea? Ou apenas do mdico que realizou o procedimento?

Portanto, at que exista alguma definio clara a respeito da preservao dos direitos do profissional mdico em casos de aes legais, a SBRV no pode, do ponto de vista legal, concordar com a adoo de uma droga off-label no SUS uma vez que existe a disponibilidade de alternativas legalizadas e com registro em bula, de acordo com os altos padres ticos e mdico-cientficos esperados.

2. Sobre a viabilidade do uso de bevacizumabe nos moldes propostos pela CONITEC

O relatrio apresentado pela CONITEC menciona, na seo 4.4, que foi considerado, para o bevacizumabe, o fracionamento de 40 doses por frasco de 4 ml. J em suas consideraes finais, o relatrio menciona um fracionamento programado nos centros do SUS.

Apesar do relatrio no deixar claro do que se trata o fracionamento programado, nosso entendimento que isso envolveria o agendamento prvio de pacientes para tratamento em um nico dia. A SBRV concorda que tal procedimento poderia minimizar uma srie de problemas potenciais relacionados ao fracionamento e acondicionamento de bevacizumabe em mltiplas seringas, como a perda de eficcia do medicamento aps armazenagem, formao de agregados proteicos de alto peso molecular e complicaes oftalmolgicas srias decorrentes dessa prtica, como endoftalmites, vitretes, hippio, entre outros (como observado em uma srie de relatos publicados na literatura mdico-cientfica).

Frente a esse cenrio, a SBRV expe as seguintes preocupaes:

1) O clculo apresentado pela CONITEC no considera uma provvel taxa de absteno - ou o no comparecimento - de pacientes no dia agendado para os tratamentos. Como consta na bula do bevacizumabe, esse medicamento no contm nenhum tipo de conservante e deve ser utilizado imediatamente aps a sua preparao. No foi probabilizada e nem mesmo considerada essa provvel perda de medicamento no clculo apresentado no relatrio.2) Uma vez que o relatrio no faz qualquer tipo de meno a respeito de onde e como ser realizado o fracionamento programado, questionamos: Uma vez diagnosticado com DMRI, o paciente ter de aguardar at que existam 40 tratamentos a ser realizados em um determinado centro do SUS? J existem amplas evidncias atestando que a DMRI uma doena que, depois de diagnosticada, deve ser tratada o mais rpido possvel uma vez que o tempo decorrido entre o diagnstico e o tratamento impacta no prognstico visual do paciente. Como ser feito o transporte dos pacientes portadores de DMRI at os centros do SUS que realizaro o fracionamento programado? essencial lembrar que esses pacientes so, devido prpria natureza da doena, idosos e muitas vezes portadores de outras comorbidades importantes. Devido a essa condio, diversos desses pacientes precisam da presena de acompanhantes ou cuidadores. O Ministrio da Sade pretende submeter esses pacientes e seus acompanhantes a viagens, de cidades menores e mais remotas, at os centros do SUS que realizaro esse procedimento? De quantas horas sero essas viagens? Quais os custos desse transporte e da estrutura administrativa e logstica necessria para tanto que novamente no foi considerada nos clculos da CONITEC? Nesse cenrio, de se esperar que a aderncia desses pacientes ao tratamento seja mnima. Os centros do SUS responsveis pelo fracionamento programado sero responsveis apenas pelas injees intravtreas? Quais medidas sero tomadas para assegurar o agendamento de retorno e a continuidade do seguimento junto ao centro de referncia? Como ser garantida a troca de informaes com os servios de referncia?

Devemos deixar claro que o tratamento da DMRI no envolve apenas a disponibilizao do tratamento, mas tambm as condies necessrias para que os portadores da doena tenham plenas condies de realizar um acompanhamento adequado e que a terapia antiangiognica possa ser iniciada o mais rpido possvel aps o primeiro diagnstico.

Assim sendo, a SBRV tambm no pode do ponto de vista da viabilidade do que proposto pela CONITEC, concordar com a adoo de um sistema que no considera a aderncia dos pacientes portadores de DMRI ao tratamento. Muito pelo contrrio, o relatrio da CONITEC apresenta um cenrio onde no levado em conta o perfil do paciente portador dessa doena e que, ainda, parte do pressuposto que o fracionamento programado no est sujeito a nenhum tipo de perda.

3. Sobre a evidncia mdico-cientfica apresentada para comparao de segurana e eficcia entre o ranibizumabe e o bevacizumabe

O bevacizumabe um medicamento eficaz para o tratamento da DMRI o que corroborado pela literatura mdico-cientfica sobre esse tema. Entretanto, incorreto afirmar que o mesmo possui a mesma eficcia e, principalmente, a mesma segurana que o ranibizumabe.

Em sua pgina 34, o relatrio da CONITEC afirma que considerada a () equivalncia de eficcia entre ambos os medicamentos (bevacizumabe e ranibizumabe), comprovada por diversos estudos clnicos j apresentados neste relatrio (CATT, IVAN, GEFAL, MANTA).

Ora, os quatro estudos cabea-a-cabea citados so estudos de no inferioridade de bevacizumabe versus ranibizumabe. No possvel inferir a equivalncia por meio de estudos de no-inferioridade, mas sim, que um medicamento no inferior a outro respeitando-se uma margem pr-definida. Aps um ano do estudo IVAN, foi inconclusiva a comparao de eficcia entre os dois medicamentos. Por sua vez, o GEFAL traz que podem existir diferenas mais sutis na comparao de eficcia, como sugere a tendncia de redues de espessura da mcula e da persistncia de extravasamento de fluido com o ranibizumabe o que deve ser avaliado em estudos adicionais.

Mais, como concluir de forma categrica sobre a equivalncia de eficcia quando o esquema de tratamento desses estudos bastante diferente do que proposto no relatrio da CONITEC? Como detalhado anteriormente, proposto um fracionamento programado que envolveria o uso de uma ampola de ranibizumabe para o tratamento de at quatro pacientes, ou de uma ampola de 4ml de bevacizumabe para aplicao em at quarenta pacientes.

Um editorial recente publicado na revista Retina traz uma reflexo importante a respeito do fracionamento utilizado no estudo CATT. Citando o artigo, para reduzir o custo da dose necessria de bevacizumabe (1,25 mg ou 50 l), este foi fracionado em volumes menores. Entretanto, apesar da maioria dos especialistas em retina obter o bevacizumabe de farmcias de manipulao - que fracionam o bevacizumabe em seringas que contm esse menor volume - no CATT o fracionamento foi feito em ampolas de vidro borosilicado de 2 ml selados com tampas de borracha. Lembramos que, de acordo com o manual de procedimentos do estudo (em sua pgina 136), essa ampola iria posteriormente alimentar uma nica seringa para injeo intravtrea.

Mas porque esse detalhe to crtico? Ainda citando o mesmo editorial, as ampolas de vidro borosilicado mantm a biodisponibilidade, a concentrao uniforme de bevacizumabe e previnem o desenvolvimento de agregados de partculas. Fracionamento em seringas pode resultar em um decrscimo na concentrao do bevacizumabe e na formao de agregados proteicos, como comprovado em outros trabalhos j mencionados nesta argumentao.

O estudo GEFAL descreve em sua metodologia que as seringas usadas no estudo foram () preparadas em unidades de preparao centralizadas e autorizadas, usando ampolas de Avastin 100mg/ml (1 ampola por paciente) e Lucentis 10 mg/ml.

Por sua vez, os estudos IVAN e MANTA no trazem qualquer informao a respeito de como foi feito o fracionamento das ampolas de bevacizumabe usadas para o tratamento dos pacientes. Portanto, como podemos simplesmente ignorar essa importante diferena entre as metodologias dos principais estudos cabea-a-cabea existentes para ranibizumabe e bevacizumabe que no utilizaram bevacizumabe da forma como esse utilizado na prtica clnica?

Tambm no podemos inferir que ambos os medicamentos possuam o mesmo perfil de segurana. Nenhum dos quatros estudos cabea-a-cabea citados possui poder estatstico para enderear questes de segurana o que j havia sido sinalizado por Curtis e colaboradores antes mesmo da divulgao dos resultados do estudo CATT (o primeiro estudo cabea-a-cabea publicado, comparando ranibizumabe e bevacizumabe).

preocupante que todos esses estudos indiquem a tendncia de uma maior incidncia de eventos adversos srios (EAS) nos pacientes tratados com bevacizumabe. A saber:

Estudo% de ao menos 1 EAS com bevacizumabe% de ao menos 1 EAS com ranibizumabeValor de p

CATT25,7%20,5%0,009

IVAN12,5%9,6%0,82

MANTA12,3%9,2%0,37

GEFAL12,6%12,1%0,8757

O estudo CATT, que estudou o maior nmero de pacientes (n=1107) mostrou um risco 30% de eventos adversos sistmicos com o uso de bevacizumabe intravtreo versus ranibizumabe (resultado que estatisticamente significante e foi calculado levando-se em conta possveis desbalanos da populao recrutada para o estudo, como presena de comorbidades, idede, sexo, etc.).

O CATT tambm traz um NNH (number needed to harm) de 12. Ou seja, a cada 12 pacientes tratados com bevacizumabe, ao invs de ranibizumabe, um iria desenvolver um evento adverso sistmico srio, em muitos casos levando a hospitalizao. Por fim, dados de segurana combinados do CATT e do IVAN continuam mostrando um risco significativamente aumentado de incidncia de eventos adversos srios com bevacizumabe, versus ranibizumabe.

O estudo IVAN tambm traz uma informao muito relevante no que tange o potencial dos dois medicamentos em inibir o VEGF circulante dos pacientes portadores de DMRI. Nesse trabalho, As concentraes medianas de VEGF sistmico foram significantemente menores com o uso de bevacizumabe:

Concentraes medianas de VEGF sistmico em pacientes participantes do estudo IVAN e tratados com bevacizumabe ou ranibizumabe:

No incio do estudoAps um ano

RanibizumabeBevacizumabeRanibizumabeBevacizumabe

Mediana de VEGF srico (pg/ml)173 (102, 289)203(111, 319)151(100, 277)83(59,5, 157)

Pacientes abaixo do limite de deteco22 (7%)22 (7%)29 (10%)79 (29%)

*os valores entre parnteses indicam a faixa da mediana ou o percentual de pacientes com VEGF srico abaixo do limite de deteco do exame

*TMG: taxa mdia geomtrica

A discusso sobre a segurana do uso de bevacizumabe intravtreo continua gerando muito debate, o que refletido em uma srie de publicaes recentes. Em 2013, Avery e colaboradores discutem que hemorragias sistmicas (como, por exemplo, hemorragias gastrointestinais) so eventos comuns com o uso de bevacizumabe nas suas indicaes oncolgicas e parecem estar ligados inibio sistmica do VEGF, causada por esse medicamento. Mesmo sendo injetado por via intravtrea e em uma dose muitas vezes menor do que a oncolgica, o bevacizumabe permanece ativo na circulao perifrica por 20 dias, inibindo o VEGF circulante.

Os trabalhos de Johnson e Sharma; Cruess e Giacomantonio (ambos de 2013) trazem bons resumos de estudos que tratam da segurana de bevacizumabe e ranibizumabe no tratamento da DMRI. Os autores sugerem que os mesmos fatores de risco so compartilhados por pacientes com DMRI ou doenas cardiovasculares. citado que o risco de derrame em pacientes portadores de DMRI quase o dobro que em pacientes de grupos controle. Por fim, sugerem em suas duas revises que existe uma diferena no perfil de segurana das duas molculas.

O estudo SAILOR (cujo principal objetivo foi investigar a segurana do ranibizumabe no tratamento de pacientes com DMRI) identificou que pacientes com um histrico prvio de derrame e arritmia cardaca apresentam um risco aumentado para um novo derrame (em pacientes com esse histrico) ou de um primeiro derrame (para os pacientes com arritmia cardaca). Trata-se de um risco importante, verificado em um estudo que contou com um bom nmero de pacientes (2378, na coorte analisada).

Por sua vez, sabendo-se que o IVAN e uma srie de outros estudos sugere que o uso intravtreo de bevacizumabe resulta em uma inibio sistmica significativa e prolongada do VEGF sistmico, razovel pensar que o bevacizumabe pode oferecer um risco ainda maior para pacientes com essas comorbidades. Tolentino e colaboradores discutiram, em 2011, que devido importncia das funes fisiolgicas do VEGF no organismo, a sua reduo sistmica poderia levar a problemas com consequncias srias a diversos sistemas e rgos.

Conclumos que a SBRV, do ponto de vista mdico-cientfico, no pode concordar com os indicativos que o Ministrio da Sade apresenta no sentido de adotar o bevacizumabe como o medicamento de escolha para o tratamento da DMRI. A evidncia cientfica atualmente disponvel sugere que o bevacizumabe uma droga no inferior frente ao medicamento de referncia (ranibizumabe). Mais importante ainda, a Medicina Baseada em Evidncias no pode concluir de modo irrefutvel que o bevacizumabe tem, no uso em DMRI, a mesma segurana que o ranibizumabe. Muito pelo contrrio, a literatura mdico-cientfica sugere uma importante diferena de segurana entre as duas medicaes, diferena essa que foi sumariamente ignorada nas anlises feitas pela CONITEC.

4. Discusso e concluses

A SBRV sada o Ministrio da Sade e a CONITEC pela discusso sobre a incorporao, no SUS, de um tratamento para a DMRI: condio que a principal responsvel por casos de cegueira na populao Ocidental com mais de 50 anos de idade.

Entendemos que o Poder Pblico deve ponderar a respeito do custo-benefcio relacionado incluso das terapias disponveis para a populao atendida pelo SUS. Porm, so preocupantes os claros sinais dados pelo Ministrio da Sade a respeito de uma possvel incluso nica do bevacizumabe para o tratamento da DMRI.

Outros pases j vm discutindo at que ponto devem os custos prevalecer sobre a segurana de um tratamento. Em um artigo publicado na Bio-Science Law Review, Killick & Berghe discutem o cenrio atual da Unio Europeia, afirmando, por exemplo, que a Sade Pblica deve prevalecer sobre consideraes econmicas e que medidas no podem ser justificadas quando o objetivo primrio oramentrio.

Reforamos o posicionamento dessa Sociedade quanto incorporao nica do bevacizumabe frente aos outros medicamentos aprovados em bula para a DMRI, o que foi primeiramente expresso quando respondemos a CP10/2012: uma deciso desta envergadura e sem precedentes, que atinge uma populao vulnervel, como a da terceira idade, que frequentemente apresenta vrias condies de comorbidades e desfavorecimento social, no pode ser dirigida hipteses ou que a pratica de alguns seja antecipada como conhecimento cientfico definitivo e extrapole-se como uma conduta mdica estabelecida antes das verificaes e validaes necessrias. Embora, nmero significativo de profissionais faa uso do bevacizumabe fora da indicao de bula, esta no uma pratica incontestvel pela classe mdica. Muitas vezes o mdico se submete ao uso off-label do bevacizumabe apenas por uma questo de acesso, por falta da disponibilizao de uma medicao com indicao aprovada pela Agencia Regulatria.

Outro ponto que deve ser debatido : caso seja incorporado no SUS, como ser feita a Farmacovigilncia do bevacizumabe novamente, tendo em vista que se trata de um uso no registrado? O Ministrio da Sade pretende disponibilizar algum tipo de sistema para esse fim? Quais seriam os custos dessa iniciativa? Mais: qual seria o impacto de no se fazer nenhum controle nesse sentido, e simplesmente desprezar os provveis eventos adversos decorridos desse uso no autorizado pela ANVISA?

de conhecimento da SBRV que o laboratrio responsvel pela solicitao da incorporao de ranibizumabe, j possui um programa estruturado de Farmacovigilncia, de gerenciamento de riscos e de produo e distribuio do medicamento que o atual padro-ouro de tratamento para a DMRI. O ranibizumabe um medicamento com sete anos de mercado, perfil de segurana bem caracterizado e com mais de doze mil pacientes estudados em estudos clnicos com alto nvel de evidncia.

Incorporar somente o uso do bevacizumabe no SUS seria abrir um precedente perigoso para que seja autorizado o uso de um medicamento no aprovado, sem qualquer tipo de monitoramento de segurana ou um plano de gerenciamento de riscos. Vale a pena pontuar que alm de no possuir aprovao para uso em DMRI, o bevacizumabe no possui autorizao de uso para outras importantes doenas da retina como as ocluses venosas da retina e para o edema macular diabtico condies para as quais o ranibizumabe possui indicao aprovada em bula.

Assim sendo, resumimos nossa contribuio a esta Consulta Pblica enfatizando:

a ilegalidade de, no SUS, haver a incorporao nica de bevacizumabe no registrado na indicao de DMRI, no uso fracionado e no uso oftalmolgico, o que expe os profissionais mdicos a toda sorte de riscos jurdicos e legais; a inviabilidade de se ter um fracionamento programado para at quarenta pacientes (o que sem dvida alguma comprometeria o prognstico visual dos pacientes tratados e incorreria em custos logsticos e administrativos, o que no foi considerado pela CONITEC); a evidncia mdico-cientfica atualmente disponvel, que no permite concluir que o bevacizumabe tenha o mesmo perfil de segurana do ranibizumabe (o que leva a custos relacionados a uma maior ocorrncia de eventos adversos no tratamento com bevacizumabe, o que tambm no foi considerado pela CONITEC);

A Sociedade Brasileira de Retina e Vtreo, tendo em vista os interesses dos oftalmologistas especialistas em retina e os pacientes portadores de Degenerao Macular Relacionada Idade, solicita a reviso da deciso da CONITEC visando, principalmente, o acesso da populao brasileira aos tratamentos aprovados em bula para a DMRI .

Andr Marcelo Vieira Gomes - Presidente Accio Muralha Neto 1 Secretrio Sociedade Brasileira de Retina e Vtreo Sociedade Brasileira de Retina e Vtreo

Alameda Santos, 1.343 sala 408, Jardim Paulista So Paulo/SPCEP: 01419-001 Telefax: 11 3262-3587www.sbrv.com.br atendimento@sbrv.com.br