12.- fisiopatologia sistema imune e reumatologico ii final.pdf

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Fisiopatologia do Sistema Imune II

Nuno Correia 19/11/12

Objectivos gerais

• Compreender anatomia e fisiologia básica do sistema imune

• Compreender a fisiopatologia comum das anomalias que conduzem a doenças de hipersensibilidade, imunodeficiência, e autoimune

• Compreender a fisiopatologia de doenças imunológicas e inflamatórias do foro autoimune e reumatológico

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Agenda

# FISIOPATOLOGIA DE SISTEMAS

-Fisiopatologia do Sistema Imune

-Anatomia e função básicas

-Hipersensibilidade

-Imunodeficiencia: SIDA

-Doenças autoimunes e reumatologicas

-Inflamação nas doenças reumatológicas

-LES

-Artrite reumatoide

-Espondiloartropatias

-S. Sjogren

-Vasculites

Sistema Imune

• Distinção self vs non-self

• Proteger o hospedeiro de invasão de microorganismos estranhos

• Defesa de tumores e fenomenos auto-imunes

• Conhecer componentes e fisiologia da imunidade normal é essencial para compreender a patofisiologia das doenças do SI

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Lupus

• Protótipo da doença reumática autoimune sistémica

• Doença de etiologia desconhecida. Fixação de auto-anticorpos e imunocomplexos patogénicos.

• Lesão inflámatória crónica de vários sistemas de órgãos.

• Resposta imune adaptativa única – Antigénios do self

• Natureza episódica (flares e remissões)

• Gravidade clínica variável– Ligeira a fatal

• Tecidos afectados: pele, articulações, rins, linhas sanguíneas celulares, serosas e cérebro

Epidemiologia

• Prevalência: 30/100.000

• F:M - > 9:1

• Mais prevalente na raça negra

• Início entre 15-44 anos

• Raro antes dos 9 anos e depois dos 60 anos

• Tendência genética mas pouco frequente nos

filhos ou irmãos de doentes, excepto gémeos

idênticos

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Etiologia

• Interacção entre susceptibilidades herdadas (mais de 20 loci implicados) e factores ambientais + hormonas sexuais

• Hiperactividade de céls T e B

• Produção de autoanticorpos para antigénios nucleares e anomalias funcionais das células T

• Factores de risco genético mais fortes: deficiências genéticas de componentes via clássica do complemento (C1q, C1r, C1s, C4)– Ineficiente clearance de células apoptoticas -> respostas pró-

inflamatórias

• Lupus induzido por fármacos, infecções víricas -> Mecanismos não esclarecidos

Patofisiologia - Iniciação

• Evento iniciador: apoptose em contexto proimune (ex: infecção vírica)

• Autoanticorpos contra autoantigénios agrupados na superfícies de células apoptóticas

• Factores ambientais associados à iniciação do Lupus em doentes com anomalias subjacentes– Exposição solar (início e

surtos)

– Infecções víricas (ex: EBV em crianças

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Patofisiologia - autoantigénios

•“limpeza” anormal de material

apoptotico por ineficiente fagocitose

macrofágica

•Libertação de citocinas pro-

inflamatórias por macrófagos

•Apresentação de autoantigénios a

células dendriticas -> iniciação de

resposta imune primária ->

autoanticorpos

•Exemplo:

•Deficiencia de C1q impede a

clerance eficiente de material

apoptorico

Autoantigénios Anticorpos anti-

Nucleares Nucleossomas (DNAds e

histonas)

Sm

nRNP

Ro (60kDA

LA

Citoplasmáticos Proteína ribossomica P

Ro (52 kDa)

Associado a

membrana

Proteínas fosfolipidicas

aniónicas

Proteínas ligadas a

fosfolípidos

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Propagação (1)

• Mecanismos patogénico mais frequente: deposição de complexos imunes (Antigénio-Anticorpo) derivados de células apoptóticas

• Deposição subendotelial de Ag-Ab -> mecanismos efectores inflamatórios

• Ligação ao receptor Fcγ -> activação de funções mielomonociticas

• Deposição imunocomplexos -> rins, articulações, pele

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Propagação (2)

• Autoanticorpos -> ligação a moleculas

extracelulares nos órgaos alvos -> efectores

inflamatorios locais->lesão tecidular

– Ex: doença hemolítica autoimune ;

trombocitopenia autoimune; sindrome de lupus

neonatal (fotossensibilidade

Propagação (3)

• Indução de morte celular por autoanticorpos que

se ligam a moléculas da superfície celular ou por

penetração nas células

• Ansa de amplicação da propgação: Antigénios

intracelulares-> activação de vias efectoras

imunológicas -> geração de antigénios adicionais-

> potenciação de progação auto-imune

– Implicação de IFN alfa.

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Surtos (flares)

• Memória imunológica– Resposta rápida e intensa a concentrações baixas de

autoantigénios

• Re-challenge do sistema imune com imunoantigénios

• Estímulos podem potenciar apoptose em homeostasia ou processos de doença.

• Exmplos– Radição ultravioleta

– Infecções víricas

– Involução do epitélio endometrial ou mamário

– Stress, etc.

Manifestações clínicas

• Afecta predominantemente mulheres (idade

média = 30 anos)

• Periodicidade ; surtos

• Sintomas variaveis mas estereotipados no

indivíduo

• Produção de autoanticorpos específicos

• Vários orgaos podem ser atingidos

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• Pele -> rash malar (sinal da borboleta)

• Poliartrite simétrica não erosiva

• Doença renal (glomerulonefrites)-> elevada morbimortalidade

• Doença hematológica (anemia hemolítica; trombocitopenia; leucopenia)

• Serosites (pleurite; pericardite)

• Síndromes neurológicos (convulsões; neurolupus)

• Síndrome neonatal (mãe com anticorpos contra proteínas Ro, La, U1-RNP -> transferência para o recem-nascido -> autodestruição tecidular (Ex: alterações no sistema de condução cardíaca; atingimento da pele)


• Constitucionais: fadiga, febre, mal-estar, perda de peso

• Cutâneas: exantema (malar – em borboleta), fotossensibilidade, vasculite, alopecia, úlceras orais

• Artrite – inflamatória, simétrica, não erosiva (artropatia de Jaccoud)

• Hematológicas – anemia (incluindo hemolítica), neutropenia, trombocitopenia, linfadenopatia, esplenomegalia, trombose venosa ou arterial

• Cardiopulmonares – pleurite, pericardite, miocardite, endocardite

• Nefrite – classificação histólógica

• Gastrointestinal – peritonite, vasculite

• Neurológicas – sindromes cerebrais orgânicos, convulsões, psicose, cerebrite

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Lupus induzido por fármacos

• Quadro clínico e imunológico sobreponível ao LES

• Farmacos: procainamida, hidralazina, isoniazida, clorpromazina, metildopa, minocilcina, agentes anti-TNF.

• Manif. Constitucionais, articulares, pleuropericardica.

• Doença renal e SNC – raras

• Anticorpos antinucleares + em todos

• Anticorpos anti-histonas+

• Raro Anticorpo AntiDNAds e baixa de complemento

• Melhoria com suspensão do fármaco agressor

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Avaliação

• História clínica

• Lab:– 95% do LES têem ANA+

– Nota: ANA não são específicos de LES

– H + VS + AAN e subtipos (AntiDNAds, AntiDNAss, Sm, Ro, La, histona, C3, C4, CH50,

– Imunoglobulinas , VDRl, TP, TPT; anticorpo anticardiolipina, anticoagulante lúpico, analise de urina

• Estudos radiológicos

• ECG

• Biopsia renal

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Tratamento

• Estrategia baseia-se no tipo e gravidade da

doença e:

– Se doença representa perigo de vida

– Risco de lesão orgânica

– Grau de reversibilidade das lesões

– Melhor prevenção de complicações

• Obj.: controlar exarcebações ; supressão de

sintomas

Tratamento

• AINE

• Antimaláricos (hidroxicloroquina)

• Glucocorticoides sistémicos

• Agentes citotóxicos e imunossupressores

– Exemplo: Ciclofosfamida (toxicidade vesical);

micofenolato mofetil; azatioprina ; etc.

• Anticoagulação se complicações trombóticas

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Síndrome de Sjögren

• Doença autoimune indolente e progressiva que atinge glândulas exócrinas

• Queratoconjuntivite sicca

• Secura dos olhos (xeroftalmia) e boca (xerostomia)

• Infiltrado inflamatório mononuclear marcado nas glandulas lacrimais e salivares

• Hipergamaglobulinemia e altos títulos de autoanticorpos específicos

Epidemiologia

• 1-3% da população adulta

• Prevalência F:M – 9:1

• Caso frequente:

– Mulher, 4ª-5ª década de vida

• Síndrome primário ou secundário (associado a

outras doenças autoimunes, como LES e AR)

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Etiologia

• Infecção vírica - papel por esclarecer

• Infecção de células das glândulas salivares

– EBV, CMV, HCV; HIV, Coxsackievirus

• Inflamação autoimune endócrina

Patofisiologia

• Resposta imune contra antigénios ubíquos (Fodrin, Ro, La) e específicos das células secretoras (receptores muscarínicos acetilcolinérgicos tipo 3 – M3R)

• Anticorpos anti M3r -> impedem secreção de saliva e lágrimas

• Infiltrado linfocítico citotóxico no tecido glandular-> morte epitélio acinar e ductal

• Associação com HLA-DR3 -> promoção da apresentação de peptidos autoantigénios a células efectores imunológicas

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• Fadiga

• Sintomas sicca: queratoconjuntivite seca e xerostomia (Secura oral e ocular); Parotidite

• Irritação ocular; sensação de corpo estranho; dor ocular; episclerite

• Risco de úlcera e perfuração da córnea

• Dificuldade de deglutição

• Dificuldade em falar

• Cáries dentárias mais frequentes

• Secura vaginal, pele, trato respiratório (disfonia; bronquite recorrente)

• Fadiga, artralgia, mialgia, febrícula

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Marked bilateral parotid gland enlargement is

present in this patient with primary Sjögren’s

syndrome. Sicca syndrome is a frequent clinical

finding.

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• Atingimento de órgãos

– Rim – nefrite intersticial

– Pulmões – pneumonite intersticial

– Articulações – poliartrite não erosiva

– Fígado - inflamação dos ductos biliares

– Tiroide – tiroidite automine

– Vasculite cutanea (purpura palpavel, ulceração cutânea)

• Fenomeno de Raynaud

– Distúrbios linfoproliferativos

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Diagnostico

• Hx e ex objectivo

• Sistema linfatico

• Anticorpos ANA; FR; anti-Ro, anti-La

• H; VS; analises renais, figado, tiroide;

• Hipergamaglobulinemia ou gamopatia monoclonal (Electroforse proteínas)

• Exame ocular: prova de Schirmer; coloração com rosa de Bengala

• Biópsia das glandulas salivares labiais – infiltração linfocítica e destruição do tecido glandular– Efectuar se sintomas sicca com serologia negativa

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Tratamento

• Não curativo; Melhoria sintomatica

• Lágrimas artificiais (lubrificaçao tópica)

• Hidratação oral

• Seguimento por Dentista e Oftalmologista

• Pastilhas elásticas sem açucar; rebuçados sem açucar

• Agonistas colinérgicos – activação dos receptores muscarínicos

• Pilocarpina; cevimelina

• Hidroxicloroquina – se artralgias

• Glucocorticoides – ineficazes para sintomas sicca; papel nas manifestações extraglandulares

• Imunosupressão sistémica em casos graves

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Artrite reumatóide

• Doença multissitemica de etiologia desconhecida

• Inflamação sistémica crónica -> inflamação simétrica persistente das articulações periféricas

• Proliferação inflamatória crónica da membrana sinovial -> destruição agressiva da cartilagem e erosões ósseas progressivas

• Sinovite inflamatoria persistente

• Incapacidade ; morte prematura

• Epidemiologia– 1% da população geral

– F:M – 3:1

– Pico – 5ª a 6ª década de vida

Etiologia

• Ativação anormal de células B, células T e efectores imunes inatos

• Ao contrário do Lupus-> predilecção pela sinóvia das articulações

• Causa desconhecida– Factores genéticos e ambientais

– Início é semelhante a artrites transitórias associadas a agentes microbianos

– Papel de infecção não foi ainda provado

• HLD-DR4 -> elevada susceptibilidade para AR.

• Propagação da AR - > medicação imunológica, lesão articular com hiperplasia sinovial, infiltração linfócitica da sinóvia, produção local de citocinas por linfócitos, macrófagos e fibroblastos activados

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Manifestações clinicas

• Manifestações articulares

– Poliartrite simétrica

– Dor, hipersensibilidade dolrosoa, tumefacção das

articulações

– Ridigez matinal

– Articulações IFPe MCG

– Deformações articulares apos inflamação

persistente

Manifestações clinicas

• Manifestações extra-articulares– Cutaneas: nódulos reumatóide, vasculite

– Pulmonares – nódulos, doença intersticial, bronqueolite obliterante com pneumonia organizada, doença pleural, síndrome de Caplan (AR sero + associada a pneumoconiose)

– Oculares: queroconjuntivite seca, episclerite, esclerite

– Hematológicas: anemia, síndrome de Felty (esplenomegalia, neutropenia)

– Cardíacas: pericardite, miocardite

– Neurológicas: mielopatias secundárias a doença da coluna cervical; aprisionamento de nervos; vasculite

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Avaliação

• História clínica

• Factor reumatóide (FR) + em 66%

– Associado a doença grave e manif. Extra-articulares

• Anticorpo Anti-CCP -> maior especificidade que FR

– Associado a doença mais agressiva

• Hemograma; VS

• Analise liquido sinovial

• Radiografias – osteopenia justarticular, estreitamento do espaço articular, erosoes marginais.

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Critérios de diagnóstico

Application of the newly revised criteria yields a score of 0–10, with a score of 6

fulfilling the requirements for definite RA

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Terapêutica

• Fisioterapia e terapia ocupacional

• AAS; AINE

• Glucocorticoides intraarticulares e sistemicos

• DMARD: antireumáticos modificadores da doença– Metotrexato

– Hidroxicloroquina

– Sulfassalazina

– D-penilamina; sais de ouro

• Terapeutica biológica: – Agentes moduladores do TNF: ex: etanercept; infliximab; adalimumab

– Antagonista do receptor IL-1 – anakinra

– Rituximab – anticorpo anti-CD20 -> deplecção das celulas B maduras

– Abatacept – CTLA4-Ig -> inibe activação das celulas T

• Terapeutica imunossupressora– Azatioprina; leflunamida, ciclosproina, ciclofosfamida

• Cirurgia – se deformações graves

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Esclerose sistémica

• Distubio multissistemico

• Espessamento da pele (esclerodermia)

• Atingimento de múltiplos órgaos internos – Tubo digestivo

– Pulmões

– Coração

– Rim

• Patogenia: envolvimento de mecanismos imunológicos -> lesão endotelial vascular e activação de fibroblastos


• Cutâneas: edema -> fibrose da pele (membros, face, tronco); telangiectasias; calcinose, fenómeno de Raynaud

• Artralgias /artrite

• GI – hipomotilidade esofágica, hipofunção intestinal -> pseudooclusão; diverticulos colónicos

• Pulmonares: fibrose; hipertensão pulmonar; alveolite

• Cardíacas: pericardite; cardiomiopatia, anomalias da condução

• Renais: hipertensão (malgina -> crise de esclerodermia); insuficiencia renal

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subgrupos

• Esclerodermia cutanea difusa– rapido espessamento simétrico da pele, face, tronco

– Risco de desenvlvimento de doença visceral numa fase precoce da doença

• Esclerodermia cutânea limitada– Fenomeno de Raynaud

– Esclerodactilia

– Espessamento distal aos cotovelos e face

– Melhor prognóstico

– Síndrome CREST: calcinose, fenómeno de Raynaud, dismotilidade esofáfica, esclerodactilia, telangiectasia

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Avaliação

• Historia clinica– HTA?

– Doença renal?

• Lab: VS; ANA -> padrao anticentromérico associado a ES limitada; Anti-topoisomerase I (Scl-70); analise de urina

• Rx torax; transito baritado; rx maos -> reabsoração das pontas dos dedos; calcinose

• ECG

• Biposia cutanea

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Tratamento

• Roupas quentes; deixar de fumar; medidas anti-refluxo

• Bloq canais de calcio (nifedipina)

• Sildenafil; losartan; Fluoxetina; bosantano; simpatectomia digital

• IECAs – HTA; doença renal

• Antiacidos, antagonistas H2, IBPs

• D-penicilamina – beneficio controverso para redução do espessamento da pele

• Glucocorticoides – apenas para miosite /pericardite.

• Ciclofosfamida – melhora evolução pulmonar (alveolites)

• Epoprostenol – melhora hemodinamica cardiopulmonar em doentes com HTP

Espondilite anquilosante

• Inflamação progressiva do esqueleto axial com sacroileíte

• Articulações perifericas e estruturas extra-articulares

• Mais frequente em homens, 2ª-3ª década de vida

• HLA B27

• Doença de Marie-Strumpell ou doença de Becherew

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• Dor e rigidez dorsal – nao alivia com decúbito; de noite; pior de manha; melhora com actividade; inicio insidioso, duração > 3meses

• Artrite extra-axial- anca, ombros, 25-35%; assimetria

• Dor toracica – envolvimento do esqueleto e inserções musculares

• Dor extra/justa-articular – entesite; inflamação da insercação dos tendões e ligamentos osseos; grande troncanter; cristas ilíacas; tuberosidades isquiáticas; tubérculos tibiais; calcanhares

• Sinais extra-articulares: uveíte anterior aguda (20%); aortite; Insuf aortica; inflamação GI; defeitos de condução cardíaca; amiloidise; fibrose pulmonar lobos superiores

• Sintomas constitucionais: febre; fadiga; perda de peso

• Complicações neurológicas: fractura/luxação da coluna; subluxação atlantoaxial; síndrome da cauda equina

Avaliação

• Hipersensibilidade dolorosa das articulações

• Expansão toracica diminuida

• Flexao anterior da coluna lombar diminuida (teste de Schober) , < 5cm

• VS ; PCR

• FR e AAN negativos

• HLA B27 +

• Exames radiológicos– Erosoes osseas, pseudo-alargamento.

– Fibrose; anquilose

– Vertebras em quadrado

– Coluna em bambu

– Enteside -> ossificações

– RMN – de eleição se Rx normal -> sacroilíacas

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Diagnóstico

• Critérios de Nova Iorque

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Tratamento

• Programa de exercício

• Postura, mobilidade

• AINE

• Sulfassalazina

• Metotrexato

• Anti-TNF (etanercept; infliximab; adalimumab)

• Corticoides sistemicos sem benefício

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Vasculite

• Inflamação e lesão de vasos sanguíneos

• Compromisso do lumen vascular ->Isquemia

• Manifestações clínicas dependem da

dimensão e localização do vaso afectado

– Primarias

– Secundárias

• Medidado por mecanismos imunitários

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Sindromes de Vasculite Primária

• Granulomatose de Wegener– Vasculite granulomatosa das vias respiratórias

• Corrimento nasal purulento ou sanguinolento

• Ulceração da mucosa

• Perfuração do septo nasal e destruição cartilagínea – Deformação do nariz em sela

– Glomerulonefrite• Pode ser rapidamente progressiva, assintomatica e levar a

insuficiencia renal

– Envolvimento pulmonar: assintomático ou tosse, hemoptise, dispneia.

– Possivel envolvimento ocular

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• Síndrome de Churg-Strauss (angeíte e

granulomatose alérgica)

– Vasculite granulomatosa sistemica

• Atingimento pulmonar mais comum

– Asma; eosinofilia periférica; infiltração tecidular

por eosinofilos

– Pode ocorrer glomerulonefrite


• Poliartrite nodosa

– Afectação de arterias musculares de calibre médio

– Aneurismas arteriográficos

– Afecta arterias renais

– Atingimento de fígado, trato GI, nervos periféricos,

pelo, coração

– Associação a Hepatite B

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• Poliangeíte microscopica– Vasculite de pequenos vasos

– Afecta glomerulos e pulmões

– Vasos de calibre médio tb podem estar afectados

• Artrite de células gigantes (artrite temporal)– Inflamação das arterias de médio e grande calibre

– Afecta artéria temporal

– Envolvimento sistémico e grandes vasos

– Sintomas: cefaleias, claudicação da mandibula/lingua

– Hipersensibilidade do couro cabeludo

– Febre

– Sintomas musculo-esqueléticos – polimialgia reumática

– Cegueira súbita, envolvimento dos vasos oculares

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• Arterite de Takayasu

– Vasculite de arterias de grande calibre

– Predileção pela crossa da aorta e seus ramos

– Frequente em mulheres jovens

– Sintomas inflamatorios ou isquemicos nos braços

e pescoço

– Sintomas inflamatórios sistémicos

– Regurgitação aórtica

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• Pupura de Henoch-Schönlein– Envolvimento da pel, trato GI, rins

– Mais comum em crianças

– Pode ter recidivas apos remissão inicial

• Crioglobulinemia mista essencial– Associação a hepatite C

– Resposta imunitária aberrante -> crioglobulinas

– Vasculite cutânea, artrite, neuropatia periferica, glomerulonefrite

• Vasculite cutanea idiopática– Vasculite cutanea

• Inflamação dos vasos sanguíneos da derme

• Doença de base em mais de 70% dos caos

– 30% -> idiopática


• Vasculite cutanea idiopática– Vasculite cutanea

• Inflamação dos vasos sanguíneos da derme

• Doença de base em mais de 70% dos caos

– 30% -> idiopática

• Sindromes vasculíticas diversas– Doença de Kawasaki – sindrome ganglionar mucocutânea

– Vasculite isolada do SNC

– Síndrome de Behçet

– Síndrome de Cogan

– Síndrome de Poliangeíte de sobreposição

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Síndromes de Vasculite Secundária

• Induzida por fármcos

• Doença do soro

• Vasculite associada a:

– Infecção

– neoplasia maligna

– doença reumática

Avaliação

• Historia clinica

• Alb: AAN; FR; Anti-GMB; Serologia Hepatite B e C; VIH

• ANCA – padrao citoplasmatico associado a granulomatose de Wegener, poliangeite microscopica e com síndrome de Churg-Strauss

• Rx torax

• Arteriografias; AngioTC

• Biopsia de orgaos afectados

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Tratamento

• Baseado no sindrome vasculitico especiífico

• Antíviricos se HBV ou HCV

• Corticoides -> arterite de células gigantes e

Takayasu

• Agentes citotóxicos – síndromes com

envolvimento sistemico orgânico com risco de

vida (ex: glomerulonefrite)

• Imunossupressores

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Agenda da próxima aula- Docente: Nuno Correia

#Fisiopatologia sistémica

Fisiopatologia do

Envelhecimento

17/12/12

Votos de um bom estudo!

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