03/07/2012bkpsbpt.org.br/arquivos/pdf/irtb_2012_d30_miguelaide.pdf03/07/2012 2 anti-fúngicos...
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Atualização no Tratamento
Infecções Fúngicas Pulmonares
Miguel Aidé-UFF2012
Anti-fúngicos
�Números de anti-fúngicos disponíveis aumentou 30% desde 2000
� Atualmente, existem 15 agentes aprovados para uso clínico
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
19501950 19601960 19701970 19801980 19901990 20002000
DrogasDrogas parapara TratamentoTratamento de de InfecçõesInfecçõesFúngicasFúngicas SistêmicasSistêmicas
AmBisomeAmBisome
FluconazolFluconazol
AmphocilAmphocil
AbelcetAbelcet
ItraconazolItraconazol
CetoconazolCetoconazol
55--fluorocitosinafluorocitosinaAnfotericina BAnfotericina B
CaspofunginaCaspofungina
VoriconazolVoriconazol
Posaconazol
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Anti-fúngicos
I-Polienos: Anfotericina B (AMB) e Nistatina
Polienos ⇒ ligação ao ergosterol da parede do fungo ⇒rutura da permeabilidade por formação de poros ⇒ efluxode K+ e moléculas intra-celulares ⇒ morte do fungo
AMB : Ação pró-inflamatória ⇒ estímulo a imunidade inata
AMB interação com TLR-2; CD14; liberação de citocinas, quimiocinas e outros
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
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Anti-fúngicos
AMB: resistência
�Redução da biosíntese do ergosterol�Síntese de esteróis alternativos
redução da afinidade para AMB
Resistência a AMB ⇒ Aspergillus terreusScedosporium apiospermumScedosporium prolificumTrichosporon sppCandida lusitaniae
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Anti-fúngicos
AMB – Via endovenosa(EV) e via inalatória
Formulações:
�Anfotericina B deoxicolato (AMB-D) - Fungizon�Anfotericina B liposomal (L-AMB) - Ambisone�Anfotericina B complexos lipídeos (ABLC) - Abelcet�Anfotericina B dispersão coloidal (ABCD) – Amfotec;Amfocil
� Baixa concentração no LCR < 5% da concentração do soro e no vítreo
Anti-fúngicos
Indicação:FDA
�Aspergillus
�Cryptococcus
�Blastomyces
�Candida
�Histoplasma
�Zygomycoces
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
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Resposta clínica em LevedurasResposta clínica em Leveduras
76%85%
92%85%
33% 33%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Candidías
e
Cript o
cocco
se
Histop
lasm
ose
Blasto
mico
se
Penicilio
se
Sacch
arom
icose
% resp
osta
Chandrasekar P, International Journal of Antimicrobial Agents
Volume 27, Supplement 1, June 2006, Pages 31-35
Resposta clínica em fungos filamentososResposta clínica em fungos filamentosos
65%75%
59%
86%
50%
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
Asper
gilos
e
Zigomico
se
Fusar
iose
Coccid
ioido
mico
se
Outr
os fil
amen
toso
s
% r
espo
sta
262/402*38/51
10/17
6/7
7/14
Chandrasekar P, International Journal of Antimicrobial Agents
Volume 27, Supplement 1, June 2006, Pages 31-35
Pontos principais de deposição da ABLCPontos principais de deposição da ABLC
Zigomiceto
Criptococos
Aspergillus
Histoplasma
PBMicose
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Anti-fúngicos
Walsh et al. N Engl J Med 2002;346(4):225-234
Neutropenia + febre ⇒ L- AMB X voriconazole
Aspergilose invasiva ⇒ segunda linha de tratamento
Walsh et al. Clin Infect Dis 2008;46(3);327-360
Zicomicose ⇒ demora na prescrição da AMB = 2 vezes mais risco de morte
Chamilos et al. CID,2008
Indicação:
Anti-fúngicos
AMB + 5-Flucitosina ⇒ meningite por cryptococcus spp.
Saag et al.Clin Infec Dis 2000;3094):710-780
AMB formação lipídica(L-AMB) ⇒ Micoses endêmicas Histoplasmose; Coccidiodomicose; Blastomicose;Esporotricose
Johson et al.Ann Inter Med 2002;137(2):105-109
Anti-fúngicos
AMB + 5-Flucitosina ⇒ meningite por cryptococcus spp.
Saag et al.Clin Infec Dis 2000;3094):710-780
AMB formação lipídica(L-AMB) ⇒ Micoses endêmicas Histoplasmose; Coccidiodomicose; Blastomicose;Esporotricose
Johson et al.Ann Inter Med 2002;137(2):105-109
�Histoplasmose disseminada�Blastomicose moderada, grave e disseminada
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Novos Anti-fúngicos
AMB por via inalatória
�AMB-D – não deve ser usada�L-AMB - preparação lipídicas são os preferidos
Indicações: prevenção de infecções fúngicaspulmonares em transplantados de pulmão e em recipientes de TMO
Prevenção da Aspergilose invasiva(98,3%) em pacientes com Neutropenia prolongada – L-AMB / ABCL 2x/semana
Borro et al. Transplant Proc 2008;40(9):3090-3093Rijnders et al. Clin Infect Dis 2008;46(9):1401-1408
Novos Anti-fúngicos
AMB por via inalatória
�AMB-D – não deve ser usado�L-AMB - preparação lipídicas são os preferidos
Godet C et al. Efficacy of nebulised liposomal amphotericin B in the attack and maintenance
treatment of ABPA Eur Respir J 2012 39:1261-1263
Nebulised corticosteroid and amphotericin B: an alternative treatment for ABPA?
Eur Respir J 2008;31(4):908-909
Novos Anti-fúngicos
AMB por via inalatória
�AMB-D – não deve ser usado�L-AMB - preparação lipídicas são os preferidos
Godet C et al. Efficacy of nebulised liposomal amphotericin B in the attack and maintenance
treatment of ABPA Eur Respir J 2012 39:1261-1263
Nebulised corticosteroid and amphotericin B: an alternative treatment for ABPA?
Eur Respir J 2008;31(4):908-909
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Novos Anti-fúngicos
AMB-D: dose – 0,7-1mg/kg/peso/dia. � 30% nefrotoxicidade
AMB-L: dose – 3mg/Kg/peso/dia vs. 10mg/Kg/peso/dia
AMBiLoad Trial. Clin Infec Dis,2007
AMB-D infusão venosa:Febre, calafrios, mialgias, broncoespasmo, náuseas, vômitos, taquicardia, taquipnéia, flebite
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Novos Anti-fúngicos
II-Triazólicos
Ação na membrana do fungo por inibição do citocromoP450(CYP)-14-α-desmetilase dependente, impedindo a conversão do lanosterol ⇒ ergosterol
Acúmulo de metilsterol ⇒ inibição do crescimento e replicação
Razão da AUC/MIC + atividade fungicida ou fungistática invitro ⇒ preditores de eficiência da droga
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Novos Anti-fúngicos
II-Triazólicos
Ação na membrana do fungo por inibição do citocromoP450(CYP)-14-αααα-desmetilase dependente, impedindo a conversão do lanosterol ⇒ ergosterol ⇒ lise e morte celular
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
A falta do esgosterol aumenta a vunerabilidade do fungo ao estresse oxidativo fagocítico.
O Voriconazol � induz a expressão dos TLR2, fator nuclear-kB e TNF-α
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Novos Anti-fúngicos
Inibição cruzada dos P450(CYP): 3A4, 2C9, 2C19 são responsáveis por muitos dos efeitos colaterais e perfil de interação de drogas descritos nessas classes
Itraconazol e Posaconazole � 3A4, 2C9, 2C19
Voriconazole � 3A4, 2C9, 2C19
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM AZÓLICOS
Aumento da concentração do fármaco:
• Aminofilina/teofilina – Flu e Itra
• Bloqueadores de canais de cálcio – todos
• Ciclosporina – todos
• Midazolam – Itra e Ceto
• Cumarínicos – todos
• Hipoglicemiantes – Flu, Itra, Vori
• Rifampicina e Rifabutina – Voriconazol é contra-indicado
• Inibidores de proteases - Itra e Ceto
• Corticosteróides - todos
⌦Inibidores de bomba de prótons e INH - ↓ concentração
Shikanai-Yasuda Rer Bras Med Tropical 200639(3):297-310
Martinez R. J Bras pneumol. 2006;32(5):449-60
Várias classes de drogas interagem com os azólicos,quer reduzindo os níveis séricos do antifúngico:
� rifampicina, isoniazida, fenitoína, fenobarbital, cabamazepina
Quer elevando os níveis de outros fármacos
� ciclosporina, digoxina, terfenadina, warfarina,benzodiazepínicose inibidores de protease do HIV
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM AZÓLICOS
Shikanai-Yasuda Rer Bras Med Tropical 200639(3):297-310
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INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM AZÓLICOS
Prolongamento do intervalo QTcAssociação: cisaprida, quinidina, antibióticos
� Teratogênico, embriotóxico, leite materno
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Anti-fúngicos
Fluconazol – triazólico mais receitado
⇒ Excelente biodisponibilidade
⇒ Sangue: 80% da dose ingerida
⇒ SNC: 70% da concentração do sangue
⇒ 60%-70% eliminado pela urina – dose ajustada
⇒ Perfil de efeitos colaterais
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Anti-fúngicos
Fluconazol – triazólico mais receitado
�Ativo contra Candida spp, exceto: Candida kruzei, Candida glabrata�Ativo para Cryptococcus e Coccidiodomyces�Não é ativo contra: Aspergillus, Fusarium, Pseudoallescheria, Zigomycetes
�Aumento da concentração dessas drogas: Fenitoina, warfarim, Rifabutina,Ciclosporina
Nivel reduzido associado a Rifampicina
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Anti-fúngicos
Fluconazol - indicações
I- Candidíase de oro-faringe (OPC)
�100mg/dia por 7-14 dias�750mg/ dose única
II- Profilaxia em pacientes de alto risco para doença fúngica invasiva.
�400mg/dia nos primeiros 75 dias pós-TMO
Slavin MA et al. J Infect Dis,1995
Papas PG et al. Clin Infec Dis,2004
Anti-fúngicos
Fluconazol - indicações
III- Criptococose - meningite
Fluconazol 400mg ⇒ após indução com AMB + 5-Flucitosina
Assintomáticos com cultura (+) de espécimes pulmonares devem ser observados atentamente ou tratamento com Fluconazol 200-400mg por 3-6 meses
2- Sintomáticos leve/moderado
►Fluconazol 200-400mg/dia 6-12 semanas
CID 2000;30:710-718
Consenso em Criptococose. Rev Soc Bras Med Trop 2008; 41(5):524-544
Anti-fúngicos
Fluconazol - indicações
III- Criptococose - meningite
Fluconazol 400mg ⇒ após indução com AMB + 5-Flucitosina
Doentes com lesão pulmonar e extrapulmonar sem lesão em SNC deve ser tratado como Meningite
Tratamento para: doentes com criptococcemia – título de 1:8 para Ag criptocócico, sem evidências clínicas de doença ou urinocultura negativa e sem doença na próstata
CID 2000;30:710-718
Consenso em Criptococose. Rev Soc Bras Med Trop 2008; 41(5):524-544
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Anti-fúngicos
Fluconazol - indicações
IV - Coccidiodomicose:
Meningite : 400-1200mg/dia ⇒ 2g
Anti-fúngicos
Itraconazol
�Cápsulas e suspensão com hidroxpropil- β ciclodextrin (HPCD)
�Depende da acidez do estômago para absorção
� Suspensão oral >30% de biodisponibilidade – dose dividida
�Dose única ⇒ estabilidade em 7-14 dias
�Determinar concentração sérica: 2 -10µg/ml
�Metabolizado no fígado CYP450 3A4⇒ hidroxitraconazol
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Anti-fúngicos
Itraconazol - indicações
�2ª linha na Aspergilose invasiva – “salvage therapy”(EUA)
�Histoplasmose e Blastomicose leve/moderada
�Aspergilose bronco-pulmonar alérgica
�Paracoccidiodomicose
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
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Itraconazol - indicações
� 2ª linha na Aspergilose invasiva – “salvage therapy”(EUA)
� Histoplasmose e Blastomicose leve/moderada
� Aspergilose bronco-pulmonar alérgica
�Paracocidiodomicose
Anti- fúngicos
Itraconazol
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
� A via oral não é recomendado para doentes graves devido a controversias na absorção
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Itraconazol – efeitos colaterais
� náuseas, vômitos <10%
� hipertriglicidemia e hipocalemia
� Aumento das enzimas hepáticas <5%
� Rash e prurido < 3%
� Solução oral – intolerância gastro-intestinal = 46% na
dose de 400mg
� ICC tem sido descrito
� � K+, edema e hipertensão : aldosterona like
Anti-fúngicos
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Voriconazol – 2ª geração de triazólicos
Anti-fúngicos
� Solúvel em água
� Estrutura semelhante ao Fluconazol
� Amplo espectro de ação, exceção do ZYGOMICETES
� Apresentação oral com 90% de biodisponibilidade venosa
� 3-6mg/Kg/dia nível estável em 5 a 6 dias � EV no 1º dia
� Evitar refeições com gordura
Johnson LB. CID 2003;36(5):630-607
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
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Voriconazol
Anti-fúngicos
6mg/Kg/ EV 2x dia no 1ª dia4mg/Kg/ EV dia duração do tratamento
� 40 Kg VO – 400mg 2x /dia 1º dia200mg 2x/dia duração do tratamento
40Kg VO – metade da dose acima
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Voriconazol
Anti-fúngicos
Crianças – hipermetabolismo7mg/kg 2x dia EV... com 200mg 2x dia
�Disfunção hepática – � 50% dose�Disfunção renal – sem reajuste
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Voriconazol – efeitos colaterais
Anti-fúngicos
Visão anormal > 30% 30’ após infusão
Rash cutâneo
Aumento das transaminases (avaliar FH)
�5,5 mg/L – alucinações/encefalopatia
�Descendentes asiáticos - � CYP2C9
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
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Voriconazol – efeitos colaterais
Anti-fúngicos
Visão anormal > 30% 30’ após infusão
Rash cutâneo
Aumento das transaminases (avaliar FH)
�5,5 mg/L – alucinações/encefalopatia
�Descendentes asiáticos - � CYP2C9
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
���� Concentração sérica ≥ 2µµµµg/ml é considerada terapêutica
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Voriconazol – Indicações
� Voriconazole vs. Anfotericina B – Herbrecht R NEJM,2002; CID,2008
► taxa de resposta - 58,2% e 31,6%
►12 semanas de sobrevivência – 70,8% e 57,9%
I- Aspergilose Invasiva
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Voriconazol – Indicações
�Voriconazole vs. Anfotericina B lipossomalWalsh TJ NEJM,2002; CID,2008
II- Neutropenia e febre persistente
III- Fusarium e Scedosporium spp
� 63% de resposta
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Posaconazol – 2ª geração de triazólicos
Anti-fúngicos
� Lipofílico, ingerir com alimentos gordurosos
� Supensão oral sabor cereja
� 2 - 4 x/dia com comida ou solução nutritiva, � a
biodisponibilidade em 98% e 220%
�Necessita de monitorização terapêutica da droga (TDM)
�Aspergillus ; Zigomycetes
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Posaconazol – 2ª geração de triazólicos
Anti-fúngicos
� Lipofílico, ingerir com alimentos gordurosos
� Supensão oral sabor cereja
� 2 - 4 x/dia com comida ou solução nutritiva, � a
biodisponibilidade em 98% e 220%
�Necessita de monitorização terapêutica da droga(TDM)
�Aspergillus ; Zigomycetes ; C. cruzei; A. terreus
Nível de estabilidade após 7-10 dias de tratamento ⇒⇒⇒⇒Indicação primária para micose invasiva é prejudicada
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Posaconazol – Indicações
Anti-fúngicos
I- Prevenção da Aspergilose invasiva em LMA; TMO(Graft vs. Host disease)- 200mg 3x/dia VO
Ulman AJ. NEJM 2007 ;356(4):335-47Cornely AO. NEJM 2007;356(4):348-59CID,2008
II- Salvage therapy, na Aspergilose invasiva- 800mg 3-4x/d
Walsh TJ. Clic Infect Dis 2007;44(1): 2-12
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Posaconazol – efeitos colaterais
Anti-fúngicos
�Distúrbios gastrointestinais em 14%
�Fígado- Aumento da bilirrubinas e transaminases (3%)�Cardiovasculares - � FE de VE, alongamento do intervalo QT e torsades de pointes
Cornely AO. NEJM 2007;356(4):348-59Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Anti-fúngicos
Equinocandins
� Caspofungin
� Micafungin
� Anidulafungin
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Novos Anti-fúngicos
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Equinocandins
�Infecções por Candida spp e Aspergillus spp
�Não é ativo para Zigomycetes e Criptococcus spp
�Inibidor das enzimas 1,2-β-D glucan e 1,6-β-D glucan
sintetase ⇒ alteração da forma e rigidez da célula fúngica
�Resistência é incomum
�Formulação para uso EV
�Não é encontrada em membrana de células dos animais
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
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Novos Anti-fúngicos
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Equinocandins
�Primeira linha no tratamento das Infecções invasivas por Candida
�Aumento da resistência dos trizólicos a Candida
�Atividade fungicida
�Efeito adversos são raros: taquicardia, hipotensão, tromboflebite
�favorável interação com outras drogas
Eficácia igual a AMB com melhor tolerância ao tratamento
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Novos Anti-fúngicos
Equinocandins – Infecções invasivas por Candida
� Caspofungin- 70mg/dia ⇒ 50mg/dia foi comparado com AMB-D – igual sobrevivência e sig.menos EC
Moxa-Duarte J et al.NEJM 2002;347(25)2020-9
� Micafungin- 100mg/dia vs. L-AMB – fase IIIMenos EC graves ou saída do trabalho.
Kuse ER et al. Lancet 2007;369(9572):1519-27
Caspofungin vs. Micafungin
Papas PG et al. CID 2007;45(7):883-93
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Papas PG et al. CID 2009;48:503-35
Novos Anti-fúngicos
Anidulafungin
�Anidulafungin vs. Fluconazol na candidíase invasiva
Sucesso terapêutico: 75,6% X 60,2% e baixa taxa de mortalidade , sem superioridade estatística
Reboli AC et al. NEJM 2007:356(24):2472-82
FDA approved
Papas PG et al. CID 2009;48:503-35
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Novos Anti-fúngicos
Anidulafungin
Tratamento:
�Devemos levar em consideração a presença de resistência e
gravidade da doença
�Tratamento primário das candidemias
� Peritonite; Abscesso intestinal; Osteomielite, Endoardite
�Não penetra bem em LCR e vítreo (não monoterapia)
� Especial atenção para Asperlilose invasiva
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Novos Anti-fúngicos
Equinocandins
Todos são altamente efetivos :
�Candidíase do orofaringe e do esôfago
�Candidíase invasiva
�Candidemia
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
IDSA-2009 Manejo da candidíase- Pappas et al. CID,2009
Equinocandins – inicial tratamento da candidemia em pacientes com doença moderada/grave que recentemente tenha sido expostos a azólicos ou naqueles com alto risco para infecção por Candida glabata, isto é, idosos, doentes com câncer e pacientes diabéticos
Novos Anti-fúngicos
Equinocandins
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Novos Anti-fúngicos
Flucitosina(5FC)
�Interfere na síntese do DNA da célula – fungicida/fungistático
�Ativo contra: Cryptococcus, Cladosporium, Phialophora,
Saccharomyces spp
�Resistência quando usado isoladamente
�Ótima biodisponibilidade oral
� Via oral: 100/150mg/Kg/dia em quatro tomadas
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Novos Anti-fúngicos
Anti-fungos no horizonte: novos triazólicos
�Isavuconazole – Candida spp, Aspergillus e Zygomycetes
�Ravuconazole – Criptococose e Histoplasmose
�Albaconazole – Candida spp e C. neoformans
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Novos Anti-fúngicos
Flucitosina(5FC)
Indicação primária – Criptococose e Cromoblastomicose
� Criptococose associado a Anfotericina B
Efeitos colaterais Rash cutâneo; � enzimas hepáticas, Diarréia, MO
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
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Novos Anti-fúngicos
Terapêutica combinada – Aspergilose
� Caspofungin + Voriconazole , ou
�Caspofungin + Anfotericina B
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
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