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UNIVERSIDADE FEDERAL DE ITAJUBPROGRAMA DE PS-GRADUAO EM MATERIAIS PARA
ENGENHARIA
Carlos Alberto de Albuquerque
MODELAGEM MOLECULAR APLICADA AODESENVOLVIMENTO DE SISTEMAS
NANOSCPICOS BIOATIVOS
Dissertao submetida ao Programa de Ps-Graduao em Materiais para Engenharia
como parte dos requisitos para obteno doTitulo de Mestre em Cincias em Materiais paraEngenharia.
rea Concentrao: Semicondutores eIsolantes
Orientador: Professora Doutora Mariza Grassi
Co-orientador: Professor Doutor lvaro Ant-nio deQueiroz .
Fevereiro de 2008.
Itajub - MG
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Aos meus pais, Ligia Maria de Albuquerque (in memoria) e Elvcio Eptcio de
Albuquerque por serem responsveis pela minha formao intelectual e moral.
A minha esposa Anglica Helosa da Silva Albuquerque pela pacincia,
compreenso e cumplicidade.
As minhas filhas Beatriz de Albuquerque e Patrcia Helosa de Albuquerque pela
energia e vitalidade que me passaram.
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Agradecimentos:
A DEUS por sempre me orientar e proteger nos momentos mais crticos.
Professora Doutora Mariza Grassi, pela orientao, ensinamentos, por me ensinar ausar o HyperChem, fundamental para esse trabalho, e que mesmo em momentos difceis sempreme atendeu, tirando minhas dvidas.
Ao Professor Doutor lvaro Antnio Alencar de Queiroz, pela co-orientao,ensinamentos, dedicao e principalmente pela sua pacincia nas orientaes dadas a mim.
Aos meus amigos que demonstraram solidariedade e incentivo.
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RESUMO
Os dendrmeros poli(amido amina) (PAMAM) so nanoestruturas que
mimetizam as protenas globulares e apresentam um grande potencial de aplicaona rea biomdica. Sua estrutura globular indica que o PAMAM pode ter
caractersticas biocompatveis adequadas para o desenvolvimento de revestimentos
hemocompatveis para aplicaes em prteses cardiovasculares. Nesse trabalho, a
hemocompatibilidade e as propriedades eletrnicas do PAMAM de geraes 0 (G0) e
1 (G1) foram investigadas por estudos in vitro e mtodos computacionais. A relao
entre a estrutura e a compatibilidade sangunea do PAMAM foi investigada atravs da
modelagem molecular utilizando mtodos da qumica quntica. Tcnicas de
microscopia e ensaios in vitro, foram utilizadas para investigar a compatibilidade entre
o dendrmero PAMAM e o sangue. A microscopia Eletrnica de Varredura (MEV) e
epifluorescencia indicaram que o grau de hemocompatibilidade do PAMAM est
intimamente relacionado com o nmero de sua gerao, uma vez que os ensaios de
adsoro protica indicaram que o PAMAM de gerao 1 adsorve preferencialmente a
protena fibrinognio, presente no sangue humano. Os ensaios in vitro demonstraram
que tanto o PAMAM G0 quanto o PAMAM G1, quando em contato com o sangue
ativam a adeso de plaquetas, sugerindo assim que o dendrmero em estudo no
adequado para aplicaes cardiovasculares. Essas propriedades tambm foram
investigadas teoricamente atravs do mtodo semi-emprico MNDO/d. Tambm foi
possvel relacionar a hemocompatibilidade do PAMAM com os orbitais de fronteiras
(HOMO-LUMO). Atravs de clculos das propriedades eletrnicas do PAMAM foi
possvel indicar as regies do dendrmero que so mais eletronegativas e as regies
do dendrmero de diferentes afinidades eletrnicas. Os clculos tericos parecem
estar em boa concordncia com os dados experimentais sobre a compatibilidadesangunea do PAMAM, sugerindo que os efeitos eletrnicos, sobretudo na periferia da
macromolcula, so propriedades adequadas para caracterizar a
hemocompatibilidade deste dendrmero.
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ABSTRACT
The poly(amido amine) (PAMAM) dendrimers are globular biomimetic
nanostructures which high potential for biomedical applications. The highly branched
PAMAM structure suggests interesting properties for the design of cardiovascular
prosthesis with hemocompatible properties. In this work, the blood compatibility of
PAMAM with 0 and 1 generation were carried out by in vitro conditions. The
relationship between the PAMAM structure and the blood compatibility was studied by
molecular modeling using quantum chemistry methods. The blood compatibility of the
PAMAM dendrimers was investigated by microscopy and in vitro assays. The
microscopy techniques such as scanning electron microscopy (SEM) and
epifluorescence indicated that the blood compatibility of PAMAM dendrimer is
dependent of their generation. The protein adsorption assays suggests that PAMAM
with G=1 adsorbs preferentially fibrinogen relatively to human albumin. After blood
contact with PAMAM it was verified by in vitro assays that both dendrimers, G=0 and
G=1 activated the platelet adhesion and activation suggesting that PAMAM is not
adequate for cardiovascular applications. The in vitro blood compatibility properties
were theoretically analyzed by the semiemprical MNDO/d quantum chemistry
methods. It was observed a relationship between the frontier orbitals (HOMO-LUMO)and blood compatibility of PAMAM. The local properties of PAMAM were calculated to
describe the donor/acceptor character regions of the dendrimer. It was demonstrated
a strong relationship between the blood compatibility experimental results and
quantum chemistry calculations suggesting that the blood compatibility of PAMAM is
characterized by electronic effects at dendrimer periphery.
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NDICE DE ABREVIATURAS
EUA Estados Unidos da Amrica
NSF National Science foundation EUA
QSAR Relao Quantitativa entre Estrutura Qumica e Atividade Biolgica
MD Dinmica Molecular
MC Monte Carlo
MM Mecnica Molecular
DFT Teoria do Funcional Densidade
MNDO Modified Neglect of Diatomic Overlap Method
AM1 Austin Model 1
PM3 Parametric Method 3
MOPAC Molecular Orbital PACkage
SCF Self-Consistent Field
ZDO Zero Differential Overlap
MINDO Modified Intermediary Neglect of Diatomic Overlap Method
INDO Intermediate neglect of differential overlap
CNDO Complect neglect of differential overlapNDDO Neglect of diatomic differential overlap
UFF Universal Forcefield,
OM Orbital molecular
LCAO Linear Combination of Atomic Orbitals
HOMO Orbital Molecular Ocupado de Maior Energia (ltimo orbital ocupado)
LUMO Orbital Molecular de Menor Energia Desocupado (primeiro orbital
desocupado)VHS Velocidade de sedimentao das hemcias
PAMAM poliamido amina
RG Grupo reativo
TG Grupo terminal
PG Grupo protegido
EDA Etileno diamina
FTIR Espectroscopia Infravermelha utilizando Transformada de FourierH-NMR Ressonncia magntica nuclear de prtons
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GPC Cromatografia de permeao em gel
IR Radiao infravermelha
RMN Ressonncia magntica nuclear
UV Ultravioleta
PS Poliestireno
PEG Poli(etileno glicol)
UV/vis Ultra Violeta/visvel
OHS Oscilador Harmnico Simples
IR Infravermelho
HSA Albumina do Soro Humano
RPS Ressonncia Plasmnica de Superfcie
HFb Fibrinognio Humano
PRP Plasma Rico em Plaquetas
PBS Tampo Fosfato
ACD Citrato de Sdio
PES - Superfcie do Potencial Eletrnico
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NDICE DE SMBOLOS
ZA Nmero atmico do tomoA
RAB Distncia inter-atmica entre os tomosA e B
T Operador energia cintica eletrnica
NeV Operador energia de interao atrativa entre o ncleo e o eltron
eeV Operador energia de interao repulsiva eletrnica
el Funo de onda eletrnica
elE Energia eletrnica
Enuc Energia nuclear
Etot Energia total do sistema
( )SD Diferencial de Slater
( )ii xr
Funo de onda do eltronxi.
HFE Energia de Hartree-Fock
i Spin orbital
i Autovalores do operador f
f Operador de Fock
HFV Operador potencial efetivo de Hartree-Fock
( )1 xJjr
Operador potencial de Coulomb de um eltron na posio 1xr
gerado
pela distribuio mdia de carga de outro eltron de orbital de spin j
K Operador de troca em ( )1 xJjr
S Matriz de sobreposioijF Elementos da matriz de Fock F
t Variao do tempo
k Constante de Boltzmann
m Massa atmica
XYZ Coordenadas cartesianas
( ) xx dvvg Distribuio gaussiana da velocidade da partculax
x Velocidade da partculax
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insT Temperatura instantnea
T Mdia das temperaturas
Tempo de relaxamento caracterstico
Momento de dipolo eltrico( )0C Capacitncias de um capacitor, cujas placas estejam separadas pelo
vcuo
( )SC Capacitncia de um capacitor, cujas placas estejam separadas por uma
substncia S
Orbital molecular sigma ligante*1s Orbital molecular sigma anti-ligante
HOMOC Os coeficientes das n orbitais atmicos da camada de valncia do tomo
a no HOMO
LUMOC Os coeficientes das n orbitais atmicos da camada de valncia do tomo a
no orbital LUMO
W Trabalho realizado
H Entalpia
H - Variao da entalpia0fH Entalpia de formao
0G Energia de Gibbs
p Potencial eletrosttico
Mc Massa Molar Relativa do ncleo
Mb, Massa Molar Relativa da unidade de repetio
Mt Massa Molar Relativa dos grupos terminais2
Densidade de probabilidade
( )iN Populao lquida de Mulliken
VR Volume de reteno ou volume de eluio
Vo Volume intersticial
Vi Volume interno total do poro
KD Coeficiente de partio entre Vi e a poro acessvel para um dado soluto
[] Viscosidade intrnseca
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NDICE DE FIGURAS
Captulo 1
Figura 1.1 Recursos governamentais para pesquisa e desenvolvimento em
Nanotecnologia. Fonte: ROCO (2003) NSF 19
Figura 1.2 Crescimento do investimento governamental em nanotecnologia
nos (A) Estados Unidos, (B) Japo, (C) Europa, (D) Outros e (E)
Total. Fonte: Roco, M. M., Conference to feature progress and plans
from government agencies and nanotechnology research centers
(2003) NSF 20
Figura 1.3 Estrutura de um dendrmero PAMAM G2, G4 e G6 26
Captulo 2
Figura 2.1 Trs diferentes modelos de representao da estrutura do
propano. 27
Figura 2.2 Curva de energia potencial para estiramento de uma ligao
qumica . 36
Figura 2.3 Fluxograma geral dos programas computacionais de MecnicaMolecular. 42
Figura 2.4 Diagrama do Orbital Molecular para o Etileno 48
Figura 2.5 Orbital de cada tomo de hidrognio (A) e o orbital molecular da
molcula de H2. (B). 57
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Figura 2.6 Os tomos de hidrognio e flor isolados (A) e o orbital molecular
de HF (B) 58
Figura 2.7 Adio dos vetores momentos de dipolos eltricos para. a) H2O;
b) CO2; c) SO2. 59
Figura 2.8 Diagrama ilustrativo da formao dos orbitais moleculares e* , a partir da interao dos orbitais atmicos 1s, da molcula H2
sobreposio (C) para a molcula BF3 61
Figura 2.9 Representao esquemtica da natureza dos materiais em funo
do gap energtico. 62
Figura 2.10 Gap > 4eV (a), sobreposio das bandas (b) e gap < 4eV (c) 63
Figura 2.11 Ilustrao dos orbitais moleculares HOMO (A) e LUMO (B) e a
sobreposio (C) para a molcula BF3. 64
Figura 2.12 Mapa do potencial eletrosttico do benzeno. O azul indica carga
negativa e o vermelho carga positiva 68
Figura 2.13 Potencial eletrosttico para uma molcula com duas variveis 69
Figura 2.14 Exemplo de uma reao coordenada. 70
Captulo 3
Figura 3.1 Esquematizao do crescimento em geraes num dendrmero
PAMAM 75
Figura 3.2 Representao esquemtica do crescimento de um dendrmero
PAMAM atravs da rota de sntese divergente. 76
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Figura 3.3 Representao esquemtica de uma sntese dendrimrica
convergente. 77
Figura 3.4 Rota de sntese divergente do dendrmero PAMAM de Tomalia 80
Figura 3.5 A incorporao seletiva das unidades na estrutura dendrtica. 81
Figura 3.6 Ncleos e ramificaes de monmeros 82
Figura 3.7 Estrutura e correlao matemtica para o dendrmero
poly(amido amine) 83
Figura 3.8 Esquema de um dendrmero com trs (3.8a) e quatro (3.8b)
ramos a partir do ncleo 83
Figura 3.9 Relao entre a gerao e o nmero de grupos funcionais do
dendrmero PAMAM 84
Figura 3.10 Relao entre a gerao e o peso molecular do PAMAM. 85
Figura 3.11 Relao entre a gerao e o dimetro (em ) do PAMAM 85
Captulo 4
Figura 4.1 Sintetizao, via rota divergente, do PAMAM partindo do ncleode EDA (a), formando o PAMAM G0 (b) e finalmente
o PAMAM G1 (c) 88
Figura 4.2 Espectros obtidos por Microscopia-FTIR de filmes vazados de
amostras de poliamida-6 virgem, reciclada no irradiada e
irradiada a 500kGy. A) Poliamida-6 virgem; B) Poliamida-6
reciclada no irradiada; C) Poliamida-6 reciclada irradiada a500kGy. 91
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Figura 4.3 Diagrama representativo do sistema tico de um spectrofotmetro
de infravermelho com transformada de Fourier. 91
Figyra 4.4 Sumrio das absores em molculas orgnicas, em nmeros de
onda (cm-1) 96
Figura 4.5 Erro mdio nos ngulos de ligaes 96
Figura 4.6 Erro mdio nos comprimentos de ligaes () 97
Captulo 5
Figura 5.1 Espectro UV-vis experimental do PAMAM G0 e do
PAMAM G1. 107
Figura 5.2 Espectros FTIR do dendrmero PAMAM G0. As bandas de
absoro em 3210 cm-1 e 1647 cm-1 caracterizam as
freqncias caractersticas vibracionais das aminas primriasexistentes na periferia do dendrmero PAMAM. Em (A)
observado o espectro experimental e em (B1), (B2) E (B3) o
espectro terico. 108
Figura 5.3 Espectros vibracionais teriocos do dendrmero PAMAM G1. As
Bandas de absoro em 3201 cm-1 (C) e 2079cm-1 (B)
caracterizam as freqncias caractersticas vibracionais dasaminas primrias existentes na periferia do dendrmero
PAMAM. 109
Figura 5.4 Distribuio espacial dos orbitais de fronteira do PAMAM G0 :
HOMO (a) e LUMO (b). 111
Figura 5.5 Distribuio espacial dos orbitais de fronteira do PAMAM G1:HOMO (a) e LUMO (b). 112
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Figura 5.6 Potencial eletrosttico para o PAMAM G0. 114
Figura 5.7 Potencial eletrosttico para o PAMAM G1 114
Figura 5.8 Distribuio de cargas (MNDO/d) do PAMAM G0 (A) e G1 (B) 115
Figura 5.9 Identificao de cada tomo nas molculas de PAMAM G0 (a) e
G1(b) 119
Figura 5.10 Adsoro de HSA (A) e HFb (B) nas superfcies dos dendrmeros
PAMAM de gerao 0 e 1. 120
Figura 5.11 - Micrografia MEV das superfcies do dendrmero PAMAM G0 (A) e
G1 (B). 121
Figura 5.12 - Microscopia de epi-fluorescncia dos dendrmeros PAMAM de
gerao G0 (A) e G1(B) aps exposio ao sangue humano. 121
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NDICE DE TABELAS
Captulo 2
Tabela 2.1 Descrio dos Potenciais de alguns sistemas moleculares 32
Captulo 3
Tabela 3.1 Propriedades do PAMAM por geraes. 84
Captulos 4
Tabela 4.1 Absores das ligaes em molculas orgnicas. 92
Captulo 5
Tabela 5.1 Valores encontrados para o PAMAM G0 e G1 (gap) 110
Tabela 5.2 Valores encontrados para o PAMAM G0 e G1 116
Tabela 5.3 Valor da carga de cada tomo para o PAMAM G0 calculado pelo
HyperChem, atravs do mtodo MNDO/d. 117
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SUMRIO
1 INTRODUO .................................................................................. 018
1.1 Modelagem molecular no projeto de nanomateriais ................... 022
1.2 Dendrmeros .................................................................................... 025
2 MODELAGEM MOLECULAR ...................................................... ... 026
2.1 Introduo ....................................................................................... 026
2.2 Mtodos Clssicos Mecnica Molecular ................................... 029
2.2.1 A Funo de Energia Potencial para Clculos de Mecnica
Molecular ........................................................................................ 034
2.2.2 Localizao da Energia Potencial Mnima ................................... 039
2.2.3 Importncia e limitaes da Mecnica Molecular ....................... 042
2.3 Tratamento Quntico de Molculas .............................................. 043
2.3.1 Teoria do Orbital Molecular ........................................................... 043
2.3.2 Mtodo de Hartree-Fock ................................................................ 047
2.3.3 Mtodos ab initio ........................................................................... 051
2.3.4 Mtodos Semi-empricos .............................................................. 051
2.4 Propriedades Moleculares ............................................................ 056
2.4.1 Momento de dipolo eltrico .......................................................... 056
2.4.2 Orbitais de Fronteira ..................................................................... 060
2.4.3 Cargas de Mlliken ........................................................................ 065
2.4.4 Potencial Eletrosttico .................................................................. 067
2.4.5 Calor de Formao ........................................................................ 072
2.4.6 Volume Molecular .......................................................................... 072
2.4.7 Interaes de van der waaals e pontes de atomos deHidrognio ...................................................................................... 073
3 O DENDRMERO DE POLI(AMIDO AMINA) (PAMAM) ................ 075
3.1 Topologia de dendrmeros ........................................................... 075
3.1.1 Sntese de dendrmeros ............................................................... 078
4 MATERIAIS E MTODOS ............................................................. 0874.1 Sntese e caracterizao do dendrmero PAMAM ..................... 087
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4.2 O mtodo MNDO/d no clculo das propriedades moleculares
de um sistema................................................................................... 095
4.2.1 Hyperchem ....................................................................................... 098
4.3 Clculos tericos ............................................................................ 099
4.4 Fundamentos das tcnicas de caracterizao utilizadas
neste trabalho ................................................................................. 100
4.4.1 Caracterizao espectroscpica: UV-Vis, FTIR ............................ 100
4.5 Estudo das Propriedades Biocompatveis do Dendrmero
PAMAM ............................................................................................. 101
4.6 Estudo das propriedades biocamptiveis do dendrmero
PAMAM ............................................................................................. 104
4.6.1 Adsoro protica ........................................................................... 104
4.6.2 Adeso plaquetria ......................................................................... 105
4.6.3 Adeso de trombos ......................................................................... 106
5 RESULTADOS E DISCUSSO ........................................................ 107
5.1 Caracterizao dos Dendrmeros PAMAM G0 e G1 ...................... 107
5.1.1 Caracterizao por Espectroscopia Eletrnica (UV/Vis) e
por Espectroscopia Vibracional (FTIR) ....................................... 107
5.2 Modelagem Molecular ..................................................................... 110
5.2.1 Orbitais de Fronteira HOMO-LUMO ............................................... 110
5.2.2 Potencial Eletrosttico .................................................................... 113
5.2.3 Distribuio das cargas de Mulliken ............................................. 115
5.3 Estudo das propriedades biocomptiveis do dendmero
PAMAM ............................................................................................. 120
6 CONCLUSES E PERSPECTIVAS ................................................. 123
7 REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS ................................................. 125
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INTRODUO
O universo da nanotecnologia se expande em ritmo crescente, com um fluxo
de investimentos intenso. Pases como os EUA tm destinado a esse ramo de
pesquisa mais dinheiro do que aplicaram em qualquer outra iniciativa desde o
programa Apollo, na dcada de 60, que levou o homem Lua [1]. Em 2007 estima-se
que os Estados Unidos tenham gastos cerca de 1,2 bilhes de dlares em pesquisa
de desenvolvimento de nanomateriais. O Japo tem investido em proporo quase
equivalente. Os pesquisadores chineses aderiram de tal forma a essa nova dimenso
da cincia que, no ano passado, a China assumiu a liderana na publicao de artigos
cientficos sobre o tema. A Fundao Nacional de Cincia dos Estados Unidos estima
que em 2015 o mercado mundial de nanotecnologia movimentar 1 trilho de dlares
[1].
Todas as naes desenvolvidas ou em desenvolvimento tm programas dedesenvolvimento e pesquisa em nanotecnologia, com oramentos crescentes (Figuras
1.1 e 1.2) em biotecnologia, tecnologia da informao e meio ambiente [1]. O
resultado destes investimentos para a sociedade vem em forma de melhoria na
qualidade de vida, e principalmente na gerao de novos e melhores empregos.
Embora ainda no haja a prevalncia dos setores tecnologicamente mais avanados
na gerao de empregos e no dinamismo regional, a sinalizao nos segmentos mais
dinmicos justamente no sentido de que estes iro adquirir papel cada vez maisrelevante nas prximas dcadas. Os pases mais desenvolvidos esto se preparando
ativamente para isso [2].
A nanotecnologia j vem sendo empregada em muitas indstrias [1]. A
indstria de tecidos, atravs de alteraes na estrutura molecular de fibras, consegue
produzir tecidos que dificilmente se molham, pois repelem a gua.
A indstria de eletro-eletrnico (celulares, cmeras, etc.) usa visores mais
econmicos, e com propriedades mais brilhantes graas nanotecnologia. Umexemplo o nanocristal, um nanodispositivo que funciona como lmpada
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fluorescente, potencialmente muito eficiente. Este dispositivo desenvolvido por um
projeto conjunto entre dois laboratrios norte-americanos, o Los Alamos e o Sandia
[3], se usado em substituio s lmpadas fluorescentes convencionais reduzir
significativamente o impacto ambiental evitando a contaminao por mercrio quando
do descarte das lmpadas atuais.
0500
10001500
2000250030003500
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003Emm
ilhe
sdedlares
Europa Japo EUA Outros Total
Figura 1.1: Recursos governamentais para pesquisa e desenvolvimento em Nanotecnologia.
Fonte: Roco, M. M., Conference to feature progress and plans from government agencies and
nanotechnology research centers (2003) NSF
Indstrias automobilsticas como a Mercedes Benz usam a tcnica em
diversos componentes, quer em espelhos retrovisores que escurecem ao receber a
luz de outro veculo, quer em pinturas resistentes a pequenos riscos. A lista de
pesquisas inclui ainda gigantes como HP, Xerox, Kodak, General Electric e 3M.
Com todos estes exemplos fica claro que o Brasil no pode repetir osmesmos erros do passado, atuando como mero exportador de matria prima e
importador de manufaturados. funo da universidade atualizar tecnologicamente a
indstria nacional com a finalidade de gerar mais empregos e bem estar para sua
populao. Uma rea estratgica a tecnologia de frmacos, no apenas pelo
montante de recursos envolvidos, como tambm pelo forte impacto na sade pblica
do pas.
O custo de desenvolvimento de uma nova droga envolveinvestimento de cerca de U$ 350 milhes e requer de 10 a 15 anos de
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pesquisa at a sua introduo no mercado [4].
116190
255 270
465
697
774
0100200300400500600700
800900
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
Emm
ilhesded
lares
120 135 157245
465
720800
0100200300400500600700
800900
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
Emm
ilhesded
lares
(A) (B)
126 151179 200
225
400
650
0
100
200
300
400
500
600700
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
Emm
ilhesdedlares
70 83 96 110
380
550
800
0100200300400500600700800900
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
Emm
ilhesdedlares
(B) (D)
423 559687 825
1535
2367
3024
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
Emm
ilhesdedlares
(E)Figura 1.2: Crescimento do investimento governamental em nanotecnologia nos (A) Estados Unidos, (B)
Japo, (C) Europa, (D) Outros e (E) Total. Fonte: Roco, M. M., Conference to feature progress
and plans from government agencies and nanotechnology research centers (2003) NSF
O Brasil vem se firmando, entre os pases emergentes,
como um dos maiores produtores de pesquisas no ramo da bioqumica.
A indstria farmacutica brasileira vem investindo cerca de 1,3 bilhes
de dlares na modernizao, ampliao e implantao de novasunidades de produo de frmacos e medicamentos desde 1997[5].
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Fatores como o tamanho do mercado interno brasileiro, localizao
geogrfica privilegiada para a exportao para a Europa, qualificao da mo-de-obra,
abundncia de matrias primas e a existncia de um parque manufatureiro moderno e
competitivo para o fornecimento de insumos, fazem com que o Brasil tenha destaque,
no grupo dos pases emergentes, no desenvolvimento de pesquisas em biotecnologia
voltada para a rea de frmacos e medicamentos.
Mas para ser realmente competitivo, necessrio aumentar a eficincia da
pesquisa e ao mesmo tempo diminuir seus custos. Felizmente, a rpida evoluo dos
sistemas computacionais permite atualmente o desenvolvimento de tcnicas de
modelagem capazes de analisar sistemas moleculares com centenas de tomos e
prever assim suas propriedades, agilizando a criao de novos produtos
farmacuticos para um mercado cada vez mais exigente e competitivo.
O estudo de relaes entre a estrutura e a atividade biolgica de grande
importncia na qumica e na bioqumica modernas. A analise QSAR (Relao
Quantitativa entre Estrutura Qumica e Atividade Biolgica) permite a busca por
compostos com determinadas caractersticas bioativas usando a qumica sinttica e a
qumica quntica para o projeto de compostos bioativos com propriedades
especficas. Uma vez determinada a relao entre uma estrutura ou propriedade com
a atividade biolgica desejada, selecionam-se os compostos mais promissores einicia-se a sntese laboratorial, resultando em economia de divisas e tempo.
Para obter boas correlaes entre uma propriedade ou estrutura e a sua
atividade biolgica fundamental que se utilizem descritores apropriados,
indiferentemente se eles tm origem terica, emprica ou derivada de medidas
experimentais obtidas a partir das estruturas moleculares. Muitos destes descritores
refletem propriedades moleculares simples, e podem ajudar na compreenso da
natureza fsico-qumica da relao atividade/propriedade em considerao.A mecnica quntica, considerada uma das maiores realizaes intelectuais
do sculo XX, tem sido a base conceitual para o entendimento da qumica de maneira
mais completa com implicaes prticas em ramos diversos como espectroscopia,
microscopia eletrnica, modelagem molecular, entre outras.
A modelagem molecular utiliza a mecnica quntica, juntamente com a
termodinmica estatstica, para integrar e correlacionar as propriedades e conceitos
macroscpicos em funo das propriedades microscpicas de tomos e molculas [6].O desenvolvimento de algoritmos eficientes, ou seja, que tenham um bom
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nvel de exatido em relao aos experimentos e no utilizem muito tempo e memria
de computador, tem possibilitado clculos de estruturas moleculares cada vez mais
complexos e abrangentes. Como resultado, parmetros moleculares, tais como
estrutura geomtrica molecular, estrutura eletrnica, distribuio de cargas, dentre
outras, configuram-se como possveis e atrativos descritores na determinao de
parmetros macroscpicos desejveis a uma finalidade especfica.
1.1 Modelagem molecular no projeto de nanomateriais
A manufatura de nanomateriais hoje o grande desafio tecnolgico a ser
enfrentado. Processos de sntese controlada perfeitamente adequados a projetos
acadmicos, freqentemente mostram-se dispendiosos e muitas vezes inviabilizam
sua produo em escala industrial.
Assim sendo, torna-se imperiosa a prvia anlise de todas as potencialidades
de um novo material, antes de se iniciar sua efetiva produo.
neste contexto que se faz importante a modelagem computacional, pelo seu
baixo custo operacional e grande versatilidade, permitindo explorar uma ampla gama
de sistemas moleculares passveis de serem implementados, avaliando-os
rapidamente, eliminando os no funcionais e focando a investigao em sistemas
promissores.A complexidade das equaes resultantes do tratamento quntico de tomos
e molculas freqentemente conduz a situaes em que no possvel a
determinao de uma soluo analtica. Tornou-se, assim, imperioso o
desenvolvimento de modelos que levassem em conta simetrias, aproximaes ou
particularizaes adequadas ao sistema em anlise. Muito embora modelos altamente
confiveis tenham sido desenvolvidos, sua aplicabilidade ainda encontrava grandes
obstculos dada a necessidade de grande nmero de clculos, freqentementeiterativos, para a resoluo numrica das equaes diferenciais resultantes.
Este impasse vem sendo superado graas ao crescimento vertiginoso da
capacidade e velocidade de clculos dos computadores mais recentes, o que permite
o desenvolvimento de algoritmos eficientes, capazes de modelar sistemas de at
milhares de tomos [7], dependendo do modelo adotado.
A simulao computacional nos habilita a compreender as estruturas e o
movimento das molculas. A anlise do comportamento de molculas em diferentesfases da matria permite uma avaliao muito mais detalhada das propriedades
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estticas e dinmicas do sistema, do que aquelas que poderiam ser fornecidas por
medidas experimentais. Conformaes e movimentos moleculares so fundamentais
para o entendimento de muitos processos fsicos em muitos materiais, como os
polimricos, por exemplo. A relao entre propriedades macroscpicas da matria e a
natureza microscpica do movimento atmico-molecular uma questo importante
para o desenvolvimento de novos materiais e uma melhor compreenso dos j
existentes.
Existem vrios mtodos e tcnicas para se fazer a modelagem de um
sistema. A escolha do mtodo depende do objetivo, das caractersticas desejadas e
das particularidades do sistema a ser investigado como tambm do tipo de hardware
disponvel para efetuar os clculos. Por exemplo, para um hardware limitado, com
baixa capacidade de memria e baixa velocidade na realizao dos clculos a DM
(Dinmica Molecular, que atravs de representaes extremamente lentas do
movimento fornece um caminho para a descrio do movimento atmico [8], essencial
para o entendimento da dinmica de um sistema) um exemplo de um mtodo que
pode ser utilizado. Apesar de sua simplicidade, pois utiliza as equaes clssicas de
movimento, e de ser capaz de fornecer informaes diretas sobre a evoluo temporal
do sistema, a Dinmica Molecular tem sua utilidade limitada, no que diz respeito a
uma representao realstica do movimento molecular [9]. A mesma depende doconhecimento preciso do potencial de interao entre os tomos, o que s possvel
com a introduo de efeitos qunticos, ignorados pelo modelo.
Um primeiro passo na introduo de efeitos qunticos dado pela
Mecnica Molecular (MM), tambm conhecida como mtodo do campo de fora
emprico [9] que uma formulao emprica da aproximao de Born-Oppenheimer.
Dentro da sua aproximao adiabtica, a MM assume que os ncleos movimentam-se
livremente e que todas as interaes internucleares so aditivas [9]. Isto permiteconsiderar a energia do sistema como uma soma de funes de energia potencial.
Estas funes podem ser escolhidas arbitrariamente, dependendo em grande parte
dos sistemas a serem estudados. O conjunto de funes de energia potencial assim
definidos conhecido como campo de fora emprico, o qual representa a energia
potencial molecular em um determinado sistema de coordenadas [9].
Um outro mtodo que vem sendo muito utilizado, principalmente na
caracterizao e investigao de sistemas, desde tomos a molculas, eprincipalmente em slidos, a Teoria do Funcional da Densidade (DFT) [10]. Neste
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mtodo foca-se na densidade total ( )r [11], simplificando a funo de onda e a
equao de Schrdinger de Neltrons com 3Nvariveis pode ser dada pela equao
da densidade eletrnica e com isso trabalha-se com apenas 3 variveis [10]. O
principal motivo do sucesso do DFT deve-se ao fato de que tal mtodo muitoeficiente, seno o mais, nos clculos das propriedades eletrnicas e estruturais do
estado fundamental [10].
Em relao exatido dos clculos, o mais eficiente o mtodo ab initio, que
trabalha resolvendo as equaes da mecnica quntica com quase nenhuma
simplificao, por isso a exatido dos seus resultados. Os grandes defeitos deste
mtodo so a lentido e a grande quantidade de memria necessria para realizar os
clculos. Assim tal mtodo s aplicado a sistemas muito simples, no sendo de uso
prtico para a grande maioria dos sistemas, que so no mnimo de complexidade
mdia [12].
J ao contrrio do mtodo ab initio, os mtodos semi-empricos utilizam vrias
aproximaes e dados oriundos de experimentos [12]. Por isso apresenta uma
velocidade muito maior e ocupa bem menos memria do que o mtodo ab initio,
sendo assim mais vantajosa a utilizao dos mtodos semi-empricos, principalmente
em sistemas mais complexos [12].
Alm destes mtodos citados, existem outros, como o MC (Monte Carlo) que
parte de um conjunto de mtodos denominados estocsticos que se caracterizam
pelo emprego de uma seqncia randmica de eventos
para calcular integrais numericamente [13]. Esses mtodos utilizam
elementos das teorias de probabilidade e estatstica, mas suas
aplicaes no ficam restritas aos problemas de natureza probabilstica,
tratando tambm sistemas determinsticos [13].
Do que se apresentou acima, v-se que existem diversos estudos no qual amodelagem molecular desempenha um importante papel no desenvolvimento de
materiais na escala nanomtrica, como os dendrmeros. A evoluo das ferramentas
computacionais tornou mais acessvel a utilizao dos mtodos mecnicos-qunticos
para o desenvolvimento in silcio de nano materiais. Entretanto a utilizao de tais
mtodos requer, no somente um conhecimento bsico dos mtodos da qumica
quntica ao nvel molecular, mas tambm o conhecimento preciso do potencial de
cada mtodo. Baseados na avaliao dos mtodos que foi decidido pelo uso demtodos semi-empricos na investigao das caractersticas, principalmente na
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hemocompatibilidade do dendrmero PAMAM, que o objetivo principal deste
trabalho.
Uma reviso dos conceitos bsicos abordados na teoria quntica molecular
ser o enfoque do prximo capitulo e no tpico seguinte ser apresentado o composto
objeto da caracterizao e investigao deste trabalho.
1.2 Dendrmeros
O objetivo principal deste trabalho investigar as caractersticas
hemocompatveis do dendrmero poli(amido amina) (PAMAM), utilizando mtodos
semi-empricos.
O termo dendrmero deriva do grego, onde dendron significa rvore e meros
significa ramos ou parte. Trata-se de uma macromolcula tridimensional altamente
ramificada composta por um ncleo ao qual so adicionadas unidades monomricas.
A cada unidade monomrica adicionada ao ncleo iniciador da
macromolcula forma-se uma gerao. O ncleo denominado a
gerao o (zero) do dendrmero.
Suas caractersticas estruturais os distinguem de outras macromolculas, a
saber: forma esfrica (para grande nmero de geraes), alta reatividade dos grupos
terminais e alto grau de ramificaes em sua estrutura. Por uma seleo apropriadados grupos terminais possvel se obter macromolculas dendrticas com diferentes
propriedades, dentre as quais destaca-se a capacidade de mimetizar protenas,
particularmente atrativa para a rea de frmacos e prteses [14].
Dentre os dendrmeros mais conhecidos est o PAMAM, que produzido em
grande escala industrial e distribudo comercialmente. Na Figura 1.3 temos a estrutura
de um dendrmero PAMAM que cresce da gerao 2 at a gerao 6. Percebe-se que
da gerao 2 para a 4 a estrutura fica mais simtrica e esfrica. O esmo aconteceentre as geraes 4 e 6, confirmando o que foi citado que quanto maior a gerao
mais a sua estrutura se torna simtrica e esfrica.
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Figura 1.3 [15]: Estrutura de um dendrmero PAMAM G2, G4 e G6
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MODELAGEM MOLECULAR
2.1 Introduo
O significado do termo modelo a simplificao ou idealizao de um sistema
ou de um processo, que no caso da modelagem molecular pode ser expresso em
termos matemticos e visa facilitar clculos e modelar sistemas complexos. A
modelagem molecular est preocupada com a representao do comportamento de
molculas e sistemas moleculares [16].
Atualmente, a modelagem molecular est intimamente ligada modelagem
por computador, no entanto perfeitamente possvel apresentar alguns modelos
moleculares simples utilizando apenas lpis, papel e calculadora, como os modelos de
varetas, hastes e bolas ou espaos preenchidos, desenvolvidos entre 1959 e 1965
(Figura 2.1). Estes modelos permitem que a representao tridimensional das
estruturas das molculas seja construda.
Figura 2.1:Trs diferentes modelos de representao da estrutura do propano. Estas formas de representao
de molculas foram desenvolvidas entre 1959-1965.
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Um dos aspectos importantes a serem abordados na modelagem molecular
estabelecer a disposio dos tomos e molculas. Existem duas formas de fazer isso.
A abordagem mais bvia especificar as coordenadas cartesianas (x, y, z) para todos
os tomos presentes. Outra forma a utilizao de coordenadas internas, na qual a
posio de cada tomo descrita em relao aos outros tomos presentes no
sistema. Ou seja, neste tipo de representao no so armazenadas as coordenadas
de cada tomo, mas sim sua posio e ngulo em relao a outros tomos j
definidos no ambiente.
A apresentao de estruturas como apresentada na Figura 2.1 fornece uma
descrio qualitativa e, em algumas situaes, semi-quantitativa das propriedades da
matria. No entanto, algumas anlises no podem ser feitas de forma quantitativa
utilizando apenas frmulas estruturais. Uma outra limitao destes modelos com
relao determinao de propriedades eletrnicas como potencial eletrosttico,
momento de dipolo eltrico, cargas formais e propriedades espectroscpicas [17].
Ento podemos afirmar que a modelagem molecular compreende um
conjunto de ferramentas e mtodos, inclusive computacionais e tericos, que tm
como objetivo entender e prever o comportamento de sistemas reais, usados para
descrever e prever estruturas moleculares, propriedades do estado de transio e
equilbrio de reaes, propriedades termodinmicas, entre outras [18].Esses mtodos abrangem estudos de minimizao de energia de molculas,
anlise conformacional, simulaes de dinmica molecular, etc [16]. Tais mtodos so
aplicados desde tomos isolados at macromolculas bem como sistemas peridicos
ou agregados (clusters) e envolve basicamente trs estgios:
a) Seleo de um modelo que descreva, com a preciso desejvel, interaes
inter e intramoleculares de um sistema;
b) Realizao dos clculos ec) anlise dos resultados, validando ou no o modelo sugerido.
Variveis como o tamanho do sistema, a preciso dos resultados, o custo
computacional e o hardware disponvel para realizar os clculos, devem ser
cuidadosamente analisados durante a aplicao da modelagem computacional a um
sistema particular.
Alm de fornecer dados estruturais, os clculos tericos so usados na
determinao de parmetros de interesse qumico e farmacolgico, tais como calorde formao de molculas, distncias interatmicas, energias eletrnicas de HOMO
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(Orbital Molecular Ocupado de Maior Energia) e LUMO (Orbital Molecular de Menor
Energia Desocupado), energias de ionizao, densidades eletrnicas, cargas
atmicas lquidas, ordens de ligao, momentos dipolo, dentre outros [19].
O desenvolvimento da Modelagem Molecular deveu-se em grande parte ao
avano dos recursos computacionais em termos de hardware e software. No passado,
a utilizao da Modelagem Molecular era restrita a um seleto grupo de pessoas que
desenvolviam seus prprios programas. Atualmente no mais necessrio a um
modelista, compor seu prprio programa, dada a existncia de pacotes
comercializados atravs de grandes companhias e at mesmo de laboratrios
acadmicos.
O objetivo maior da modelagem molecular consiste em relacionar todas as
propriedades moleculares importantes, ou seja, estabilidade, reatividade e
propriedades eletrnicas com a estrutura molecular. Desta forma possvel
desenvolver modelos tericos capazes de calcular uma estrutura molecular com
estreo qumica especfica e correlacion-la s propriedades moleculares conhecidas
ou desejveis da substncia [20].
2.2 Mtodos Clssicos Mecnica Molecular
A mecnica molecular engloba um conjunto de mtodos baseados nasequaes clssicas (no qunticas) do movimento de corpos. A metodologia da
mecnica molecular est baseada na aproximao de Born-Oppenheimer[20]. Dentro
desta aproximao os movimentos dos ncleos e dos eltrons podem ser tratados
separadamente, pois a velocidade do ncleo, em relao aos eltrons, muito
pequena. Neste contexto a mecnica molecular caracterizada por considerar os
movimentos nucleares e por tratar os eltrons indiretamente, como causa do campo
potencial agindo sobre os ncleos, diferindo dos mtodos qunticos de orbitaismoleculares, caracterizados por estudar a estrutura eletrnica, para uma posio
nuclear fixa. Na mecnica molecular supe-se que a densidade eletrnica pode
ajustar-se instantaneamente a qualquer alterao na configurao geomtrica dos
ncleos, assumindo que os ncleos possuem movimento livre e que todas as
interaes nucleares so aditivas. A superfcie de Born-Oppenheimer, conhecida na
mecnica molecular como superfcie de energia potencial, multidimensional e
descreve a energia de uma molcula em termos das posies nucleares. Estasuperfcie possui mnimos locais em relao a uma ou algumas conformaes
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moleculares estveis e, em uma primeira aproximao, a molcula descrita pela
estrutura correspondente ao mnimo global da superfcie potencial [20].
Clculos de mecnica molecular utilizam uma srie de equaes
derivadas empiricamente para a superfcie de Born-Oppenheimer, cujo
formalismo matemtico est baseado num modelo clssico
daestrutura molecular.
Na mecnica molecular considerado que as molculas so um conjunto de
tomos ligados entre si, por foras elsticas ou harmnicas. Estas foras derivam das
funes de energia potencial associadas s contribuies estruturais como, por
exemplo, comprimentos de ligao (r), ngulos de ligao (), ngulos diedros () e
interaes no-ligantes (d). O conjunto destas funes conhecido como campo de
fora e representa a energia potencial molecular em relao a uma geometria de
referncia, em um determinado sistema de coordenadas:
+++= dr UUUUU (2.1)
A energia, U, de uma molcula, dentro do campo de fora, a soma de todas
as contribuies de energia, onde U, conhecida como energia estrica da molcula,
considerada como a diferena entre a energia da molcula real e a
energia da molcula hipottica. Nesta ltima todos os parmetros
estruturais so exatamente os valores ideais ou naturais, definidos para uma
situao onde no existem quaisquer tenses entre as coordenadas internas do
sistema molecular. Sendo assim, os termos constantes da Equao 2.1 so
definidos como: rU a energia da i-zima ligao cujo comprimento rdifere do seu
valor ideal1
0r dado por:
( ) =i
ir rr
kU
2022
(2.2)
U a energia de deformao de ligao e dada pela seguinte equao:
( ) =
2
2
0KU (2.3)
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31
onde K a constante de fora, o ngulo de ligao e 0 o ngulo de ligao ideal.
U a energia devido toro em torno de uma ligao e dada por:
( )
=
2cos1 nV
U (2.4)
sendo V a constante de fora, o ngulo torsional e n a periodicidade de nV .
Finalmente dU a energia da interao entre tomos no ligados, que dada por:
( )[ ]
+= 112exp2
6rd FU (2.5)
Na Equao 2.5, rF representa a constante de fora, *2
*1 rr
r
+= onde *1r e
*2r so
constantes de van der Waals e r a distncia interatmica entre os tomos no
ligados.
No existem critrios rgidos acerca do nmero ou tipos de funes de
energia potencial a serem empregados. Esta escolha feita de acordo com aspropriedades moleculares que se deseja reproduzir, sejam elas somente geomtricas,
ou tambm vibracionais e termodinmicas [20]. Na Tabela 2.1 h alguns exemplos
destas funes.
As expresses da energia potencial, desenvolvidas para clculos de
mecnica molecular, so todas derivadas de trs tipos bsicos de campo de fora:
a) Campo de Fora Central, em que considera apenas distncias
interatmicas (inclusive comprimentos de ligao) [20].b) Campo de Fora de Valncia Geral, em que considera comprimentos e
ngulos de ligao, ngulos diedros, coordenadas de deformao fora do plano e
adicionam os termos cruzados [20].
c) Campo de Fora de Urey-Bradley, em que considera comprimentos e
ngulos de ligao, ngulos diedros, coordenadas de deformao fora do plano e as
interaes entre tomos ligados por um centro comum [20].
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Tabela 2.1[20]: Descrio dos Potenciais de alguns sistemas moleculares
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Enquanto propriedades como geometrias moleculares de energias
mnimas, alturas de barreiras de rotao interna, entalpias de formao e funes
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termodinmicas so bem reproduzidas por um campo de fora de valncia simples
(campo de fora central, incluindo os ngulos de ligao, ngulos diedros e
coordenadas de deformao fora do plano), o mesmo no acontece com as
propriedades vibracionais.
A generalizao de uma funo potencial permite resultados com melhor
concordncia entre os resultados calculados e os experimentais [20]. No entanto, um
considervel trabalho matemtico requerido devido a complexidade assumida pela
funo potencial. A maior dificuldade est em selecionar quais dos termos cruzados
devem ser considerados, uma vez que, impossvel incluir todas as interaes
cruzadas presentes em um sistema molecular. A escolha desses termos emprica.
2.2.1 A Funo de Energia Potencial para Clculos de Mecnica Molecular
A energia potencial, U, de uma molcula com Ntomos definida em termos
das coordenadas espaciais de cada ncleo, xi. Dada uma configurao com energia
0U , quando as coordenadas sofrem pequenas variaes ix , a energia associada a
esta nova configurao pode ser determinada a partir de 0U , atravs de uma
expanso em srie de Taylor:
= = =
+
+
+
+=N
i
N
ji
kji
N
kji kji
ji
ji
i
i
xxxxxx
Uxx
xx
Ux
x
UUU
3
1
3
1, 0
3
1,,
3
0
2
0
0 21
L (2.6)
As primeiras derivadas formam as componentes do vetor gradiente da
energia potencial no espao 3N. As segundas derivadas so os elementos da
matriz hessiana de dimenses 3N por 3N, conhecida tambm como matriz das
constantes de foras.Considerando que os deslocamentos x so infinitesimais, em torno do
ponto de equilbrio, os termos superiores aos quadrticos podem ser desconsiderados
(aproximao harmnica) [20].
Baseado na anlise vibracional de uma molcula com
geometria molecular correspondente ao mnimo de energia (geometria
de equilbrio), o termo U0 pode ser adotado como zero e aplicando
a definio de mnimo de energia nesta geometria, o termoix
U
, deve
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ser, teoricamente, igual a zero. Desta forma a energia potencial molecular depende
somente do termo correspondente as segundas derivadas:
= =N
ji
ji
ji
xxxxUU
3
1, 0
2
21 (2.7)
Substituindo na Equao 2.7, as segundas derivadas por seus smbolos fij, a
relao de um campo de fora harmnico obtida:
=
=N
ji
jiij xxfU3
1,21
(2.8)
Esta equao descreve um sistema de osciladores harmnicos acoplados,
onde os subscritos i=jso os termos da diagonal principal e ijso os termos fora da
diagonal da matriz das constantes de fora. Quando apenas os termos diagonais so
considerados os osciladores esto desacoplados:
= =N
i
iij xfU
3
1
2
21
(2.9)
e a curva de energia potencial pode ento ser descrita pela Lei de Hooke:
( )221
xkU = (2.10)
onde k a constante de fora do oscilador harmnico. Este resultado pode serexpresso em termos das coordenadas internas moleculares dando origem aos
campos de fora correspondentes a potenciais harmnicos.
Para os deslocamentos, xi fora do limite de validade da aproximao
harmnica, os termos de maior ordem da Equao 2.6 devem ser considerados. Isto
significa que efeitos anarmnicos so includos. A aproximao mais utilizada para
descrever os efeitos anarmnicos, consiste em truncar a expanso em sries de
Taylor at o termo cbico, para os comprimentos de ligao e para os ngulos deligao. A funo potencial para estas coordenadas assume a forma:
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( ) ( )302
021
rrkrrkU rr += (2.11)
( ) ( )3
0
2
02
1 += kkU (2.12)
onde ,, kkk rr e k so os chamados parmetros de energia e representam as
constantes de fora harmnicas (os ndices subscritos denotam as coordenadas
internas a que se referem). Este tipo de funo bastante adequado quando os
comprimentos de ligao que no esto muito afastados do limite demarcado pela lei
de Hooke (Figura 2.2) [20].
Caso os comprimentos de ligao sejam suficientemente longos, de modo
que a funo cbica no descreva a curva de energia potencial corretamente
(deslocamentos (x) grandes invertem a funo cbica), existe a possibilidade desubstituir o potencial harmnico por um outro tipo de funo de energia
potencial como a funo de Morse (Figura 2.2):
( )[ ] 02
001 DeDU rr = (2.13)
onde D0 a energia potencial de interao entre os tomos quando r = r0 e , um
parmetro adicional que pode ser relacionado freqncia vibracional, , de umamolcula diatmica:
-
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k
21
= (2.14)
onde a massa reduzida do oscilador e k a constante de fora, equivalente segunda derivada da funo potencial:
2
2
dr
Udk= (2.15)
de forma que
202 Dk= (2.16)
ou seja
02Dk
= (2.17)
A utilizao da funo de Morse no muito comum em mecnica molecular.
A sua maior complexidade requer um tempo de computao superior quando
comparado a lei de Hooke, de modo que a maioria dos campos de fora disponveis
no incluem funes do tipo Morse, optando por outros tipos de refinamentos,
principalmente na funo torsional, onde a funo de energia potencial:
( )2
021
= kU (2.18)
substituda por uma funo peridica do tipo:
( ) nskU cos121
+= (2.19)
onde s = +1 ou -1, dependendo se existe ou no conformao clipsada (f = 0)
(conformao onde os tomos de hidrognio esto mais prximos e, portanto, aconformao mais estvel) em algum ponto da estrutura molecular (f= 0 corresponde
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ao mximo ou mnimo da energia torsional) e n a periodicidade da energia potencial
torsional.
Opcionalmente o termo U substitudo por uma expanso em sries de
Taylor, normalmente truncada aps o terceiro termo [20]:
( ) ( ) ( )
++++++= L 3cos121
2cos121
cos121
321 VVVU (2.20)
onde os parmetros, V1, V2 e V3 , so ajustados de modo que as conformaes
previstas pela teoria reproduzam os resultados experimentais para algumas molculas
testes.
Outro refinamento importante e bastante utilizado, consiste na incluso de um
termo adicional, UVdW na Equao 2.1, para descrever, em funo da distncia entre
os ncleos, as interaes entre tomos separados por mais do que duas ligaes. A
energia potencial total das interaes entre um par de tomos a soma das energias
das foras atrativas (foras de disperso de London) e das foras repulsivas
(repulses de van der Waals). As duas funes de energia potencial mais utilizadas
para descrever estas interaes so o potencial de Lenard-Jones ( LJU ) e o potencial
de Buckingham ( BuckU ):
612 r
B
r
AULJ = (2.21)
6
exp
r
C
r
BAUBuck
= (2.22)
onde r a distncia entre dois ncleos eA, A,B, Be Cso parmetros determinados
a partir de constantes atmicas dependentes dos tomos envolvidos e so definidos
em funo da distncia r. Tais parmetros podem ser calculados em funo de dois
parmetros atmicos, raios efetivos de van der Waals e (kcal) que representa a
dureza do tomo, da seguinte forma: 12=A ; 6=B onde a distncia de
equilbrio. 2000=A ; rB70,12
= ; 60156,0rC
= .
-
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Alguns autores complementam as Equaes 2.21 e 2.22 com termos
referentes s interaes eletrostticasij
ji
r
qq[20].
O objetivo principal, na construo de um campo de fora, est em podertransferi-lo de uma molcula para outra. Os parmetros so selecionados para
reproduzir os dados experimentais para alguns compostos testes, sendo que, a meta
final a ser alcanada consiste em aplic-los a um composto adicional cujos detalhes
estruturais no sejam bem conhecidos experimentalmente, de modo a utiliz-lo como
auxlio para estudos experimentais.
2.2.2 Localizao da Energia Potencial Mnima
Vrios mtodos so aplicados em mecnica molecular, para encontrar o
mnimo da funo de energia potencial [20]. Estes mtodos podem ser divididos em
grupos, de acordo com a tcnica empregada para localizar o mnimo de energia
potencial:
a) Mtodos de Primeira Ordem: calculam apenas as primeiras derivadas da
funo de energia potencial.
b) Mtodos de segunda ordem: calculam as primeiras e segundas
derivadas da funo de energia potencial.
As primeiras e segundas derivadas da funo de energia potencial podem ser
determinadas numericamente ou analiticamente, ou ainda, as primeiras derivadas
avaliadas analiticamente e as segundas derivadas obtidas numericamente.
Os algoritmos mais utilizados so os mtodos de Newton-Raphson (mtodo
de segunda ordem) e o "Steepest Descent" (mtodo de primeira ordem) [20].
Ocasionalmente o algoritmo Simplex tem sido aplicado [20].
O objetivo desses mtodos consiste em encontrar a coordenada x, onde aenergia (f (x)) um mnimo, partindo de uma coordenada inicial,x0.
A energia potencial, U, para uma molcula com Ntomos e 3Ncoordenadas,
escrita segundo a Equao 2.1, expandida em srie de Taylor, considerando at
termos quadrticos, em torno do ponto de equilbrio das coordenadas internas (r0,q0,
f0, d0) [20]:
( ) ( )
+
+= 2
02
2
0
2
1r
r
rUr
r
rUUU (2.23)
-
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onde os termos cruzados esto negligenciados.
Para a localizao do mnimo da funo de energia potencial, o uso de
coordenadas atmicas cartesianas mais favorvel do que coordenadas internas,
uma vez que uma molcula com topologia qualquer pode apresentar vrios vnculos
redundantes entre si [20]. Uma forma eficaz e bastante utilizada para eliminar este
problema, consiste em transformar os elementos variacionais, r (Equao 2.23), em
coordenadas cartesianas, as quais, por sua condio de ortogonalidade, eliminam as
relaes de redundncia existentes nas coordenadas internas.
A expresso geral para a energia potencial, U, em coordenadas cartesianas
independentes, assume a seguinte forma:
ijijii XXCXAUU ++= 21
0 2.24)
onde iX ,
iX o conjunto de coordenadas cartesianas (i, j= 1, ... , N; , =x, y, z),
iA so formados pelos coeficientes que multiplicam os
iX e os
elementos da matriz ijC so todos os fatores que so multiplicados pelos
iX , jX .
Aplicando a condio necessria de mnimo, na energia potencial :
0=
iX
U(2.25)
um conjunto de 3Nequaes algbricas lineares para os elementos, iX obtido:
= jiji XCA (2.26)
o qual, devido s aproximaes realizadas, deve ser resolvido iterativamente
aplicando os mtodos padres (Mtodo de Newton-Raphson, por exemplo) [20], em
que se procura encontrar uma raiz de uma funo ( )xf atravs de um processo
iterativo:
( )nn xx =+1 (2.27)
-
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A forma geral para a funo de interao dada por:
( ) ( ) ( )xfxAxx += (2.28)
e quando igual a raiz da funo, tem-se obrigatoriamente ( )xx = .
Os valores de iX obtidos so usados para calcular o novo conjunto de
coordenadas:
( ) ( ) iii XantigasXnovasX += (2.29)
Utilizando os valores de iX (novas), o processo sintetizado nas Equaes
2.23 a 2.29 repetido, at que os valores, iX i, da equao 2.29 sejam
considerados suficientemente pequenos (prximos de zero). Na iterao final os
valores iA devem ser zero (ou muito prximo), de modo que as primeiras derivadas
sejam nulas e somente permaneam os termos ijC .
A localizao do mnimo de energia potencial pressupe a existncia de 3N-6
graus de liberdade para a molcula, uma vez que sua energia deve serinvariante quanto rotao e a translao da mesma. Estes seis movimentos devem
ser separados das vibraes internas, retirando-os da matriz das segundas derivadas.
Para tratar a separao destes movimentos, existem vrios mtodos, dentre eles:
"Mtodo da Matriz Inversa Generalizada" [20], onde se define como a matriz
inversa generalizada ( )1A a matriz que atende as seguintes condies:
( ) ( ) XAXAeAXAXXXAXAAXA TT ==== ,, com mnA e mnX , e o
"Mtodo da Matriz Reduzida [20], onde atravs de operaes algbricas se
escalona uma matriz.
A energia potencial assim obtida (Equao 2.4) pode ento ser utilizada
para calcular os nmeros de onda vibracionais. Os nmeros de onda em conjunto
com os momentos de inrcia, calculados a partir da geometria final, podem ser usados
para calcular as contribuies rotacionais, translacionais e vibracionais, as quais so
utilizadas na avaliao das funes termodinmicas para o estado gasoso.
A Figura 2.3 apresenta um fluxograma geral dos programas computacionais
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computacionais empregados nos clculos de modelagem molecular, onde o primeiro
passo escolher o tipo de coordenadas (internas, cartesianas ou cristalogrficas) a
ser adotado. Em seguida faz as selees da funo potencial e dos parmetros,
para seguida realizar os clculos de minimizao de energia.Finalmente, calculam-
se os espectros vibracionais e as funes termodinmicas e obtm-se o resultado
final.
Figura 2.3: Fluxograma geral dos programas computacionais para Modelagem Molecular.
2.2.3 Importncia e limitaes da Mecnica Molecular
Entre as vrias razes que justificam o emprego a MM a que mais se destaca,
sem dvida, a velocidade com que a MM realiza os clculos. Para se ter uma idia
de como a MM mais rpida, na determinao da geometria molecular de um
composto, por exemplo, se utilizar-se do mtodo ab initio, somente para as integrais
de repulso intereletrnicas o tempo de computao aumentar em at 4n , sendo n o
nmero de funes de base para cada tomo. Se comparar com os mtodos semi-
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empricos, embora estes sejam mais rpidos do que os ab initio, tambm a quantidade
de memria de computador e de tempo demasiadamente grande, com os tempos
aumentando de 3n ou 2n conforme e escolha do mtodo. J na MM esse aumento de
tempo fica em2
m , sendo m o nmero de tomos existentes na molcula.Outra razo importante que justifica a utilizao da MM que a geometria
optimizada por este mtodo um bom ponto de partida para a realizao dos clculos
qunticos de orbitais moleculares.
Apesar destas vantagens descritas acima, a MM apresenta algumas
desvantagens, ou limitaes, principalmente em relao na determinao de
propriedades onde os efeitos eletrnicos so predominantes. Tambm reduz sua
utilidade o fato de que muitas molculas, principalmente as de interesse
farmacolgico, no foram ainda devidamente parametrizadas [21].
2.3 Tratamento Quntico de Molculas
2.3.1 Teoria do Orbital Molecular
Do ponto de vista quntico, a determinao da estrutura e propriedades da
molcula se resume resoluo da equao de Schrdinger
EH = (2.30)
sendo H o operador Hamiltoniano do sistema e a funo de onda do sistema sob
anlise, com H dado por [20]:
2 2
1 1 1 1 1 1 1
1 1 1
2 2
N M N M N N M MA B
i A
i A i A i j A B AiA ij AB
Z Z ZH
r r R= = = = = > =
= + +)
, (2.31)
Na Equao (2.31) 1=== heme , ZA a carga do tomoA e RAB a distncia entre
os ncleos dos tomos A e B. Os primeiros dois termos em (2.31) representam,
respectivamente, a energia cintica dos eltrons e dos ncleos. O terceiro termo a
energia da interao (atrativa) entre os ncleos e os eltrons. Os ltimos dois termos
correspondem a energias repulsivas das interaes entre os ncleos e os eltrons,
respectivamente [20].
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A equao de Schrdinger pode ser simplificada, se levarmos em conta a
grande diferena entre as massas dos eltrons e dos ncleos. Uma vez que as
velocidades de movimento dos ncleos so muito menores do que as velocidades dos
eltrons, como conseqncia do teorema da eqipartio de energia [20], podemos
esperar que a incerteza nas posies dos ncleos seja muito menor e usamos este
efeito para construir uma aproximao adiabtica. A simplificao alcanada na
conhecida aproximao de Born-Oppenheimer. Nesta aproximao as posies
espaciais de todos os ncleos so fixas. Como conseqncia a energia cintica dos
ncleos considerada desprezvel e a energia potencial de repulso ncleo-ncleo
constante [20]. Essa aproximao permite desacoplar as equaes de movimentos
nucleares dos eletrnicos. O hamiltoniano eletrnico , portanto dado por:
= = = >=
++=+=N
i
M
A
N
i
N
j
eeNe
ijiA
AN
i
iel VVTrr
ZH
1 1 1 11
2 121 (2.32)
sendo T o operador associado energia cintica eletrnica, NeV o operador do
campo potencial de interao atrativa entre os ncleos e os eltrons e eeV o operador
do campo potencial de interao repulsiva entre os eltrons. A equao deSchrdinger toma a forma:
, elelelel EH = (2.33)
onde as funes de onda el dependem somente das coordenadas dos eltrons e as
coordenadas dos ncleos entram como parmetros externos equao. A energia
total do sistema a soma da energia dos estados eletrnicos elE
,NucelTOT EEE += (2.34)
e a energia de interao nuclear, dada por:
= >=M
a
M
AB AB
BANuc
R
ZZ
E1 (2.35)
-
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Pressupondo que o comportamento de cada eltron em uma molcula
ditada por uma funo de onda independente, na assim chamada aproximao
orbital, a funo de onda eletrnica total da molcula el passa a ser escrita como
um produto dos orbitais eletrnicos spin-moleculares si :
( ) ( ) ( )ns
n
ss
EL xxx = K2211 (2.36)
sendo i as coordenadas espaciais do i-zimo eltron de spin s esu o u-zimo
estado eletrnico molecular.
Os spin-orbitais moleculares acomodam 2 eltrons de spins opostos e e
devem ser ortonormais, ou seja: ( ) ( )u i j i j ux x dx dx = sendo u delta de
Kroning.
A Equao (2.32) pode ser escrita na forma de uma Hamiltoniana eletrnica
do tipo [20]:
1 1 ,
2
el
i i j ij
H h
r
= + (2.37)
sendo ih o operador hamiltoniano de uma partcula, para o i-zimo eltron
movendo-se no campo coulombiano nuclear, expresso por [20]:
2
2i A
iA iA
Zh
r
= . (2.38)
Num sistema com um nmero par de eltrons, ou de camada fechada, ser
necessria a determinao de2 u
N , cada um deles associado a um par ( ou )
de estados de spin. Para atender ao princpio de excluso de Pauli, a funo de onda
total deve ser expressa como um produto anti-simtrico das2
funes de onda de
um eltron. Esta condio satisfeita exprimindo-se como o determinante de Slater
dos spin - orbitais moleculares [22]:
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( ) ( ) ( )
( ) ( ) ( )
( ) ( ) ( )NNNN
N
N
SD
xxx
xxx
xxx
Nr
Lrr
LLLL
rL
rr
rL
rr
21
22221
11211
0!
1= (2.39)
A energia do sistema ento determinada pelo valor esperado do operador elH , ou
seja
* el el el E H dv = (2.40)
Utilizando o operador elH , conforme definido na equao (2.38) econsiderando que os eltrons so indistinguveis, a energia do sistema eletrnico
pode ser escrita como [20]:
( )2 2E h J K = + (2.41)
Neste caso, os termos Jh , e K so descritos por [20]:
( ) ( )* s si i ih x h x dv = (2.42)
( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )** *1 j ji i i is ss s s s
i j i j i j i i iij
J x x x x dv dv x J x dvr
= = (2.43)
( ) ( ) ( ) ( )* * *1 ji i i i iss s s s s
i j i j i j iij
K x x x x dv dv K dvr
= = (2.44)
A Equao (2.42) o operador hamiltoniano de uma partcula, a equao
(2.43) representa a interao coulombiana repulsiva entre as densidades eletrnicas
2 e
2 [20]. J a equao (2.44), tambm repulsiva, no possui anlogo clssico
sendo conhecido como termo de exchange ou troca [20].
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2.3.2 Mtodo de Hartree-Fock
Este mtodo tem por objetivo determinar, de forma aproximada, o estado de
menor energia de um sistema de eltrons. Para obter a soluo aproximada da
Equao (2.33) do estado fundamental do sistema eletrnico da molcula podemos
aplicar o mtodo variacional [20]. Neste caso, buscaremos a funo de onda que
minimiza o funcional de energia E, dado na equao (2.41). Num sistema de camada
fechada este funcional determinado considerando-se somente os orbitais ocupados,
ou seja, ,2
.
Quando cada orbital molecular sofre uma variao infinitesimal a
energia tambm sofre uma variao E . Lembrando que os orbitais moleculares so
ortogonais, isto limita a variao dos orbitais, que deve satisfazer a condio [20]:
( )* * 0i j i jdx dx dx dx + = (2.45)
Obedecida esta restrio, a determinao das condies para que a energia
seja mnima faz-se impondo 0E = . Esta energia mnima, tambm conhecida como
energia de Hartree-Fock HFE , representa um funcional de orbitais moleculares que
obedecem s condies acima, expressas pela equao { }[ ]iHF EE = .
, 1, , ,f N = = L (2.46)
sendo o orbital molecular e autovalores do operador f . f se denomina
operador de Fock definido por:
( ) HFf h V = + . (2.47)
A Equao 2.46, conhecida como equao de Hartree-Fock, permite determinar os
melhores orbitais, que correspondem ao menor valor de HFE [20]. Na Figura 2.4,
ilustrado os orbitais moleculares para o Etileno, onde mostra que o MO de menor
energia o
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Figura 2.4 [23]: Diagrama do Orbital Molecular para o Etileno
Na Equao 2.46, as quantidades podem ser interpretadas
como energias de orbitais eletrnicos. HFV
o operador potencial efetivo deHartree-Fock, que representa a interao repulsiva entre o i-simo eltron
e outros (N 1) eltrons:
( ) ( ) 2HF iV x J K = , (2.48)
Portanto, o operador de Hartree-Fockdescreve o sistema de Neltrons que
no interagem entre si, mas esto sob influncia do potencial efetivo HFV . Em outras
palavras, o determinante de Slater uma funo de onda exata de Neltrons no
acoplados num campo de potencial efetivo HFV . O operador HFH um operador
hermitiano, com razes reais. Ao resolver a equao (2.48), os2
menores
autovalores correspondem aos orbitais moleculares ocupados no estado fundamental
[20].
===N
i
N
i
SDiSDiSDHFSDHF fEH (2.49)
importante observar que o operador HFH depende dos orbitais s.
Portanto, a resoluo da equao (2.49) feita de forma iterativa auto-consistente.
Na prtica, a aplicao de mtodo de Hartree-Focka sistemas complicados,como por exemplo, s molculas grandes (acima de 20 tomos), encontra dificuldades
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[20]. Uma das abordagens existentes para simplificar a soluo do problema se
chama mtodo de Hartree-Fock-Roothaan [24]. Neste mtodo as equaes so
transformadas num problema matricial, com representao dos orbitais como uma
combinao linear de orbitais atmicos (LCAO) j conhecidosj
. Estes orbitais
formam uma base com a qual podemos escrever a funo de onda de um eltron
como:
=
=N
j
jjc1
. (2.50)
N representa o nmero de orbitais atmicos da base e os coeficientesjvc formam uma matriz no-degenerada. Desta maneira obtm-se N funes
linearmente independente e o nico problema que resta calcular os coeficientes jc .
Como primeiro passo, a Equao 2.46 reescrita para o eltron ocupando o orbital
molecular :
( ) ( )11
=f . (2.51)
Substituindo a equao 2.50 pela equao 2.51, obtm-se:
( ) = =
=N
j
j
N
j
jjj ccf1 1
1 . (2.52)
se multiplicarmos ambos os lados da equao de Hartree-Fock(Equao 2.53) pelasfunes da base ( )1i aps integrao obtm-se:
( ) ( ) ( ) = =
=N
j
N
j
jjijiju cxdfc1 1
* 111 r
. (2.53)
Para obter os LCAO-MO (Linear Combination of Atomic Orbitals
Orbital Molecular) que melhor aproximem o estado fundamental,impe-se novamente a condio de extremo para o funcional de energia
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eletrnica, objetivando a determinao dos coeficientes jc . Este procedimento resulta
na equao:
= =
=N
j
N
j
jijajij cScF1 1
, (2.54)
sendo ijS os elementos da matriz de Fock que so dado por:
( ) ( )= 1* 11 xdS jiijr
(2.55)
O elementos da matriz S denominada matriz de sobreposio dado por [25]:
( ) ( )= 1* 11 xdfF jjijr
(2.56)
A Equao 2.54 chamada equao de Roothaan-Hall, pode ser escrita em
forma matricial [25]:
ScFc = . (2.57)
c uma matriz N por N com elementos jc . uma matriz diagonal, onde os
elementos so energias dos orbitais .
O autovalores so as razes da equao secular:
0det = SF . (2.58)
Os N autovalores de menor energia, correspondem aos auto-estados
ocupados e descrevem o estado fundamental eletrnico da molcula. O procedimento
usualmente utilizado para realizao dos clculos numricos de obteno dos
coeficientes jc o mtodo de campo auto-consistente SCF (Self-Consistent Field) j
que F depende dos orbitais a serem determinados. O processo iterativo, onde, a
partir de uma escolha inicial F , resolve-se as equaes (2.57) e (2.58),
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reconstri-se F e assim sucessivamente at que a energia se estabilize.
No caso de simulaes numricas de sistemas de muitos corpos, podemos
afirmar que o mtodo de Hartree-Fockpode ser uma base para diferentes abordagens
[20]. Sua eficincia depende, principalmente, da complexidade do sistema sobinvestigao e do nvel das aproximaes utilizadas.
2.3.3 Mtodos ab initio
Os mtodos ab initio objetivam a determinao das auto-funes associadas
ao Hamiltoniano fundamental, sem qualquer parametrizao [21], sendo por isso
considerado teoricamente puro. Os clculos s usam as quantidades bem
estabelecidas, como, por exemplo, constantes fundamentais e nmeros atmicos dos
ncleos [21]. A maior vantagem deste mtodo o alto nvel de confiabilidade dos
resultados obtidos. Infelizmente, apresenta tambm a seguinte desvantagem: os
clculos numricos baseados neste mtodo quase sempre levam muito tempo, que
cresce com 4n , onde n o nmero de funes atmicas de base, e consomem muita
memria dos computadores. Geralmente emprega-se o mtodo ab initio para conferir
os resultados obtidos dentro de outras abordagens (mtodos semi-empricos) ou para
estruturas moleculares mais simples, nos casos em que h uma possibilidade
computacional.
Na determinao da energia e da funo de onda do estado fundamental de
um sistema atravs do mtodo ab initio, ou de primeiros princpios envolvido um
grande nmero de integrais de dois corpos (eltrons de tomos
diferentes), que trazem um alto custo computacional, para sistemas
moleculares grandes, ou seja, acima de 20 tomos. Para contornar
essas dificuldades, foram feitas vrias aproximaes e parametrizaessubseqentes, que na determinao dos elementos da matriz de Fock
dando origem aos mtodos semi-empricos cuja importncia est relacionada
capacidade de prever as propriedades fsicas e qumicas de um sistema,
respondendo satisfatoriamente aos parmetros experimentais a serem avaliados.
2.3.4 Mtodos Semi-empricos
Como o prprio nome diz, mtodos semi-empricos so aqueles que se valem
da parametrizao a partir de dados empricos, portanto, diferentemente dos mtodos
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ab initio, a exatido de seus resultados dependem dos dados experimentais
fornecidos. Por utilizar dados de origem experimental h um ganho na velocidade dos
clculos, o que os tornam mais vantajosos em aplicaes de sistemas mais
complexos. Um dos mtodos mais populares o MNDO (Modified Neglect of Diatomic
Overlap), por sua simplicidade computacional e preciso qumica [25]. O potencial
dos mtodos semi-empricos reside no no rigor terico, mas no fato de que
parmetros ajustveis so otimizados de forma a reproduzir propriedades qumicas
importantes.
O objetivo fundamental dos mtodos semi-empricos o desenvolvimento de
um tratamento quantitativo de propriedades moleculares com preciso, confiabilidade
e custo computacional suficiente para ser de valor prtico em qumica, em particular
em reas onde h falta de dados experimentais ou onde os procedimentos
experimentais no funcionam satisfatoriamente. A parametrizao criteriosa do
mtodo quantum-mecnico desenvolvida por Hall [25] e Roothaan [24], tambm
conhecida por Hartree-Fock Self-Consistent Field Linear Combination of Atomic
Orbital Molecular Orbital mtodo (HF-SCF-LCAO-MO) contribuiu muito para o
sucesso de tais mtodos. Porm no foi suficiente para minimizar os custos
computacionais, sobretudo, para sistemas mais complexos.
Pode-se, ento dizer, que os mtodos semi-empricos representam umaabordagem soluo das equaes de Schrdinger para o sistema de muitos corpos
(tomos, molculas ou slidos) usando a simulao numrica e computacional.
O mtodo de Hckel, um dos primeiros mtodos semi-empricos, ignora
completamente a repulso entre eltrons. Este mtodo foi desenvolvido na dcada de
30 com o objetivo de estudar molculas orgnicas, para as quais a informao
qumica est ligada, particularmente, aos eltrons valncia. No mtodo de Hckel, o
Hamiltoniano da molcula escrito como [24]:
HHH caroo += (2.59)
Na Equao 2.59 o hamiltoniano do sistema a soma dos hamiltonianos dos eltrons
Hckel e o hamiltoniano do caroo (ncleo e os outros eltrons do sistema). Neste
mtodo o hamiltoniano dos eltrons se escreve aproximadamente
como a soma dos hamiltonianos de um eltron num campo efetivo
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dos ncleos e dos eltrons. Logo:
( )ihHi
eff=
. (2.60)
Todos os mtodos semi-empricos negligenciam vrias das integrais de
repulso inter-eletrnicas e avaliam algumas usando os orbitais atmicos de Slater:
( ) ,1 m
l
rn eNr = (2..61)
e parametrizam as demais visando reproduzir clculos ab-initio como o caso dasaproximaes CNDO (Complect neglect of differential overlap), INDO (Complect
neglect of differential overlap) e NDDO (Neglect of diatomic differential overlap), ou
dados experimentais, no caso dos mtodos MNDO, AM1 (Austin Model 1) ou PM3
(Parametric Method 3).
O ponto de partida de qualquer mtodo a aproximao ZDO (Zero
Differential Overlap) em que se impe a ortonormalidade dos orbitais atmicos, ou
seja
( ) ( )* i i iS x x dv = =r r
(2.62)
e a sobreposio de orbitais fica restrita aos orbitais atmicos referentes a no mximo
dois centros:
pr qspq rs pq pq (2.63)
sendo
( ) ( ) ( ) ( )* *1
p i q j r i s j i jij
pq rs x x x x dv dvr
=r r r r
(2.64)
Com essas aproximaes a equao de Hartree-Fock-Roothaan (equao
2.54) escrita como:
-
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=
iii CCF (2.65)
Os elementos diagonais e no-diagonais da matriz de Fock dado por [24]:
12
F h P P
= + , (2.66)
12
F h P = (2.67)
sendo P o elemento da matriz densidade eletrnica:
*2 ii
P C C = (2.68)
No entanto, a aproximao ZDO no invariante por rotao das
coordenadas espaciais. A necessidade de se contornar este problema levou ao
desenvolvimento de vrios mtodos cuja maior diferena reside em que grau a
aproximao ZDO utilizada.
No mtodo CNDO (Complete Neglect of Differential Overlap) [24,26], toda
superposio dos orbitais atmicos desprezada. A determinao dos orbitais
moleculares feita apenas para os eltrons de valncia, movimentando-se num
campo potencial gerado pelos caroos, isto , os ncleos dos tomos constituintes
da molcula mais os eltrons das camadas fechadas internas. A superposio dos
orbitais atmicos centrados em diferentes tomos limitada a no mximo dois centros
e a contribuio de exchange desprezada.
No mtodo INDO (Intermediate Neglect of Differential Overlap) [27,28],
procura-se igualmente determinar os orbitais para eltrons de valncia. Basicamente
este mtodo difere do CNDO ao relaxar a condio de ortonormalidade dos orbitais
atmicos quando estes esto centrados em um mesmo tomo.
O mtodo NDDO (Neglect of Diatomic Differential Overlap) se assemelha ao
INDO mas apresenta como caracterstica extra a manuteno de interaes dipolo-
-
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dipolo gerando, no clculo dos elementos matriciais, o clculo de integrais
proporcionais a 3r . Conseqentemente, o clculo torna-se mais complexo e tambm
mais lentos.
A avaliao dos elementos na matriz de Fockdepende da determinao dosparmetros que definem as vrias formas de interao inter-eletrnicas e dos eltrons
com o caroos atmicos. Esta determinao deve ser feita de foram independente,
com base em valores ab initio.
Alternativamente a reparametrizao das integrais de repulso eletrnicas do
mtodo NDDO permite a avaliao dos termos presentes no modelo a partir de dados
experimentais, dando origem aos mtodos MNDO (Modification Neglect Differential
Overlap), AM1(Austin Model 1) e PM3 (Parametric Method 3).
Na aproximao MNDO as contribuies de eltrons do mesmo tomo
(constituinte de uma molcula) so obtidas atravs de valores experimentais oriundos
de tomos isolados, enquanto as integrais de dois centros so consideradas como
parmetros ajustveis do mtodo. O que se espera que a introduo de parmetros
ajustveis compense as deficincias devidas s simplificaes do esquema NDDO e
do uso de um nico determinante de Slater. Para determinao destes parmetros
so usados os valores calculados para as molculas cuja geometria, calor de
formao, potencial de ionizao e momento dipolar so experimentalmente
conhecidos.
Em 1985 foi publicada uma nova verso do mtodo MNDO , o mtodo AM1
(Austin Model 1). Neste mtodo foram parametrizadas as integrais dos seguintes
tomos: H, B, C Si, N, O S, F, Cl, Br, I, Hg e Zn. Se comparar com MNDO, o mtodo
AM1 calcula melhor a repulso entre ncleos e proporciona melhores resultados de
molculas envolvidas em processos biolgicos, corrigindo a tendncia do mtodo
MNDO em superestimar as foras de repulso interatmicas a curtasdistncias.
Em 1989 foi apresentada outra verso do MNDO, o mtodoPM3, onde
foram parametrizados os seguintes tomos: H, C, Si, Ge, Sn, Pl, N, P , As, Br, O, S,
Se, Te, F, Cl, Bi, I, Al, Be, Mg, Zn, Cd e Hg. A parametrizao proposta inclui uso da
expresso de vrios termos do mtodo NDDO em sries, visando reproduzir as
propriedades desejadas. Isto resulta em grande aumento na velocidade de clculo.
fcil verificar que a lista dos tomos parametrizados neste caso mais ampla do que
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no caso do mtodo AM1. Em vrios casos o mtodo PM3 proporciona melhores
resultados, especialmente para o estudo da geometria molecular e da energia de
ionizao, do que o mtodo AM1, mas em outros casos a situao oposta (por
exemplo, para o clculo das pontes de hidrognio).
Atualmente os mtodos AM1 e PM3 so os mais usados entre todos os
mtodos semi-empricos. Existe um grande nmero de publicaes onde estes
mtodos so comparados. O critrio mais utilizado a capacidade de estabelecer as
geometrias de molculas e o espectro de energia molecular. Os resultados variam
dependendo do tipo de molculas em investigao.
Entre os vrios pacotes computacionais que usam os mtodos semi-
empricos podemos mencionar os HyperChem, Spartan,GAMESS e Cach 5.0.
2.4 Propriedades Moleculares
O clculo da estrutura eletrnica de uma molcula, como visto nos
itens anteriores, leva determinao dos autovalores e autofunes da Equao
Schrdinger. A partir destes clculos possvel prever vrias propriedades
moleculares, como ser discutido a seguir.
2.4.1 Momento de dipolo eltrico
Para as molculas homonucleares como H2, N2 e O2, no h dvida que o par
de eltrons no orbital molecular (OM) de ligao est igualmente distribudo entre os
dois ncleos, j que os dois tomos que constituem a molcula so iguais, atraindo
igualmente os eltrons de ligao [25]. Mas para tomos heteronucleares, isto no
verdade. Certos tomos so particularmente vidos por eltrons (tm alta
eletronegatividade) e, quando envolvidos numa ligao, tendem a tirar o par de
eltrons envolvido na ligao qumica [25]. Os tomos mais eletronegativos so os dacoluna VII da tabela peridica, seguindo-se os da coluna VI. Em uma primeira
aproximao, a eletronegatividade diminui ao logo da tabela peridica da direita para
a esquerda, e descendo, dentro de uma mesma famlia. medida que aumenta a
diferena entre a eletronegatividade de dois tomos numa ligao heteronuclear, o
OM se desloca para o tomo mais eletronegativo e o carter da ligao se distancia
cada vez mais de uma covalncia pura. No caso extremo de um compartilhamento
pequeno ou de um no-compartilhamento dos eltrons entre os dois tomos, temos
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uma ligao inica, isto , um sistema formado de um on positivo e um on negativo
mantidos juntos por foras eletrostticas [25].
Entre estes extremos o compartilhamento igual e o no-compartilhamento,
pode-se descrever as ligaes como sendo parcialmente inicas ou parcialmente
covalentes; um meio particularmente adequado para descrever quantitativamente
estes sistemas a propriedade molecular mensurvel, chamada momento de dipolo
eltrico [25].
O momento de dipolo eltrico pode ser ilustrado considerando inicialmente
uma molcula que no o possua, como por exemplo o H2. Num to