· ficha catalogrÁfica elaborada pela biblioteca do instituto de quÍmica da unicamp lima, dimas...

i

Universidade Estadual de Campinas Instituto de Química

Departamento de Química Orgânica Síntese do Fragmento C11-C26 do Potente Agente

Antitumoral (−)-Dictiostatina

Tese de Doutorado

Doutorando: Dimas José da Paz Lima

Orientador: Prof. Dr. Luiz Carlos Dias

29 de Julho de 2010

Campinas – SP - Brasil

FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA DA UNICAMP

Lima, Dimas José da Paz. L628s Síntese do fragmento C11-C26 do potente agente

antitumoral (-)-dictiostatina / Dimas José da Paz Lima. -- Campinas, SP: [s.n], 2010.

Orientador: Luiz Carlos Dias.

Tese - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química.

1. Dictiostatina. 2. Composto antitumoral.

3. Reação aldólica. 4. Hidrogenação. I. Dias, Luiz Carlos.II. Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Química. III. Título.

Título em inglês: Synthesis of the C11-C26 fragment of the potent antitumor agent dictyostatin

Palavras-chaves em inglês: Dictyostatin, Antitumor compound, Aldolic reaction, Hydrogenation

Área de concentração: Química Orgânica

Titulação: Doutor em Ciências

Banca examinadora: Luiz Carlos Dias (orientador), Hans Viertler (IQ-USP), Timothy John Brockson (DQ-UFSCar), José Augusto Rosário Rodrigues (IQ-UNICAMP), Fernando Antônio Santos Coelho (IQ-UNICAMP)

Data de defesa: 29/07/2010

ii

v

Dedico esta tese com muito amor e carinho aos meus queridos

pais, Dirson e Maria do Socorro.

vii

Boa Sorte/Good Luck

É só isso Não tem mais jeito Acabou, boa sorte

Não tenho o que dizer

São só palavras E o que eu sinto

Não mudará

Tudo o que quer me dar É demais É pesado

Não há paz

Tudo o que quer de mim Irreais

Expectativas Desleais

That?s it

There is no way It's over, Good luck

I have nothing left to say

It?s only words And what l feel Won?t change

Tudo o que quer me dar /Everything you want to give me

É demais / It's too much É pesado / It's heavy

Não há paz / There is no peace

Tudo o que quer de mim / All you want from me Irreais/ isn't real

Expectativas / Expectations Desleais

Mesmo, se segure Quero que se cure

Dessa pessoa Que o aconselha

Há um desencontro Veja por esse ponto

Há tantas pessoas especiais... (Vanessa Da Mata e Ben Harper)

ix

Agradecimentos

A Deus, pelo dom da vida.

À minha mãe e ao meu pai por sempre terem acreditado em mim, pelo incentivo, apoio,

determinação e força. Por serem tão bons para mim e para meus irmãos (Diógenes e

Daniel) e, principalmente, por saberem que o amor de vocês por nós é inabalável.

Obrigado painho! Obrigado mainha!

À minha vó Maria e todos os meus familiares que torcem por mim, a vocês sou

eternamente grato.

Ao Professor Doutor Luiz Carlos Dias pela oportunidade de trabalhar em seu grupo,

pela orientação, confiança, perseverança e amizade. Pelos momentos de descontração

no laboratório, em sua casa e até mesmo no seio familiar. Muitíssimo obrigado

Luizinho!

À Professora Doutora Luciana Gonzaga de Oliveira (Lú) por nos receber sempre tão

bem em sua residência.

À Professora Doutora Ivani Malvestiti, por ter me encaminhado nesse mundo tão

fantástico da Química Orgânica. Pela orientação, amizade e pelo constante incentivo.

Aos colegas de laboratório, EU NÃO VIM AQUI PRA FAZER AMIGOS, que de

colegas passaram a ser família durante a minha estadia aqui.

Carol (coração) por sua amizade, orientação e serenidade. Sempre atenciosa!

Leilinha de tamanha ternura inigualável. E pela amizade e sua paciência de escutar a

minha cantoria.

Sávio junto a mim forma a ala nordestina do lab. E as nossas fantásticas aventuras na

Europa por duas vezes.

Carla pelas correções da tese, por ser tão prestativa e sem falar nas suas sacadas que são

geniais.

x

Fernanda pelo apoio e constate incentivo.

Tati e Vanda, que meninas alegres viu! Obrigado meninas!

Valéria e as nossas conversas, sem falar do gosto musical.

Jú pela amizade e por saber que gosta tanto de mim. Obrigado pelo carinho.

Emílio, Ellen e João pela nova alegria que trouxeram a esse lab, pela educação e pela

disposição em sempre ajudar.

Marco (Boi) vai longe com suas idéias, pela disposição em sempre ajudar a todos.

Marco Dessoy sempre lá ajudando a melhorar os meus textos em Inglês.

Danilo pelo bom papo não só em química, mas por sua visão globalizada.

Adriano pela calma e atenção.

Airton um exemplo de aluno de pós-graduação, modelo a ser copiado, muito diligente.

Anderson e Andréa sempre atenciosos.

Demuner pela sua simplicidade.

Gliseida é uma figura ímpar, mas prestativa.

Robson pelas nossas idas a Sergel e pela disposição em ajudar.

Léo, apesar de não termos sido contemporâneos no lab, eu gostaria de ter trabalhado.

Ilton por ser tão prestativo, por me escutar e pelos momentos de confraternização e

descontração em sua residência.

Aos amigos Wagner, Juliana e seu filho Ioha por me acolher tão bem em sua residência,

pela amizade e constante ajuda. À Maria José (Mary) e Eliane (Ellen) pela amizade,

força e apoio.

À todos os colegas dos outros laboratórios que de uma forma ou de outra me ajudaram e

fizeram parte deste período.

Aos professores do IQ por toda a contribuição para a minha formação.

A todos os funcionários do IQ. Em especial a Sônia, Paula e Anderson do RMN e as

Izabel da Pós-graduação pelo apoio sempre dado.

A Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) pela bolsa e

auxílio financeiro concedido para a realização desse doutorado. À FAEPEX pela bolsa

ponte.

xi

Curriculum Vitae

DIMAS JOSÉ DA PAZ LIMA

Formação Acadêmica

2006-2010 Doutorado em Química Orgânica

Instituto de Química, UNICAMP, Campinas-SP, Brasil

Orientador: Professor Dr. Luiz Carlos Dias

Título: Síntese do Fragmento C11-C26 do Potente Agente

Antitumoral (−)-dictiostatina.

Agência Financiadora: FAPESP (Processo nº 2005/04537-2)

2003-2005 Mestrado em Química Orgânica

Departamento de Química Fundamental, UFPE, Recife-PE

Orientadora: Professora Dra. Ivani Malvestiti

Título: Estudo da Regiosseletividade da Reação de Barbier

de Aldeídos com Haletos Alílicos Substituídos Mediada por

Estanho

Agência Financiadora: Coordenação de Aperfeiçoamento de

Pessoal de Nível Superior (CAPES)

1998-2002 Licenciatura em Química

Universidade Federal de Pernambuco, Recife-PE, Brasil

xii

Publicações em Periódicos

1. Dias, L. C.; Lima, D. J. P.; Gonçalves, C. C. S.; Andricopulo, A. A.

“Synthesis of the C11-C23 Fragment of the Potent Antitumor Agent

Dictiostatin”. European Journal of Organic Chemistry. 2009, 1460. (Capa

do número da revista)

2. Guimarães, R. L.; Lima, D. J. P.; Barros, M. E.; Cavalcanti, L. N.;

Hallwass, F.; Navarro, M.; Bieber, L. W.; Malvestiti, I. “Aqueous Barbier

Allylation of Aldehydes Mediated by Tin”. Molecules. 2007, 12, 2089.

Resumos em Congresso (4 selecionados)

1. Lima, D. J. P.; Gonçalves, C. C. S.; Dias, L. C. “Synthesis of the C11-C26 and C1-C9 Fragment of Dictyostatin”, 16th European Symposium on Organic Chemistry. 2009, Praga, República Tcheca. 2. Lima, D. J. P.; Gonçalves, C. C. S.; Dias, L. C.“Synthesis of the C11-C23 Fragment of Dictyostatin”, 11th Belgian Organic Synthesis Symposium. 2008, Gent, Bélgica. 3. Lima, D. J. P.; Gonçalves, C. C. S.; Dias, L. C. “Toward the Total Synthesis of the Marine Anticancer Agent Dictyostatin. 4th Brazilian Symposium on Medicinal Chemistry. 2008, Porto de Galinhas, Brasil. 4. Lima, D. J. P.; Gonçalves, C. C. S.; Dias, L. C. “Synthetic Studies on Dictyostatin”, 12th Brazilian Meeting on Organic Synthesis. 2007, Itapema, Brasil. 5. Lima, D. J. P.; Malvestiti, I.; Bieber, L. W.; Menezes, P. H. “Regioselective Tin Mediated Barbier Reaction of Ethyl 4-bromocrotonate with Aldehydes in Aqueous Media, 11th Brazilian Meeting on Organic Synthesis. 2005, Canela, Brasil.

xiii

Resumo

A (−)-dictiostatina (1) é uma macrolactona de origem marinha, que

foi isolada por Pettit e col. em 1994 da esponja Spongia sp. e

posteriormente, por Wright e col. a partir da esponja Lithistida. A

(−)-dictiostatina (1) exibe uma potente atividade antitumoral, inibindo a

proliferação de células cancerígenas em concentração nanomolar.

Descrevemos aqui, nossos resultados na preparação do fragmento C11-C26

(1.72) da (−)-dictiostatina (1). A síntese deste fragmento envolveu as

reações aldólicas do tipo syn na preparação dos adutos aldólicos 54 e 1.38,

hidrogenação catalítica para a formação do centro C16 na lactona 1.6,

reação de HWE entre os fragmentos 1.23 e 1.33 conduzindo de forma

eficiente a enona 1.40, redução 1,3-syn nas condições de Narasaka e por

fim reação de Wittig para estabelecer as ligações duplas (C23-C26).

OH

MeO

MeO

Me

OHOH

Me

HOMe

Me

1

69

14

16

21

(−)-dictiostatina (1)

26

11

ON

OO

BnMe

OH

Me

PMBO

Me

TBSOMe Me

MeO

OHMe

HO11

TIPS

fragmento C11-C26 (1.72)

19

26

54Me

PMBO O

Me

OMe

1.6

PO

Me

O

Me

OTBDPSTMS

23

1.33

MeO

O

OMe18

PMBO

Me Me MeH

OOTBS

OPMB

TBSOMe Me Me

OTBDPSO

OTMS

Me

Me 1.40

17

18

17

11

1.23

231921

ON

OO

BnMe

OH

Me

TBDPSO

1.38

THF:H2O (40:1)

Ba(OH)2

95%

11

16

23

A síntese do fragmento C11-C26 (1.72) foi concluída de maneira

eficiente, envolvendo 26 etapas e rendimento global de 5,5 %, a partir do

éster de Roche (rota linear mais longa). Esta rota é, em princípio, aplicável

na preparação deste fragmento e análogos numa escala maior.

xv

Abstract

The macrolactone (−)-dictyostatin (1) exhibits potent antitumor

activity and inhibits the growth of a variety of cancer cell lines at low

nanomolar levels. This compound was first isolated in small amounts by

Pettit et al. in 1994 from a marine sponge of the genus Spongia sp, and

more recently by Wright et al. from a Lithistida sponge. We wish to

describe here our successful efforts towards the preparation of the C11-C26

fragment (1.72) of (−)-dictyostatin (1). The C11-C26 fragment (1.72) was

prepared from Roche ester in 5,5% overall yield after a sequence involving

26 steps (longest linear sequence). Notable features of this approach

include an efficient syn-aldol reaction, a selective hydrogenation reaction

for the creation of the C16 stereocenter in lactone 1.6, a very efficient

HWE reaction to prepare fragment 1.40, and diastereoselective reduction

using Narasaka’s methodology followed by a Wittig reaction to establish

the double bond at C23-C26.

OH

MeO

MeO

Me

OHOH

Me

HOMe

Me

1

69

14

16

21

(−)-dictyostatin (1)

26

11

ON

OO

BnMe

OH

Me

PMBO

Me

TBSOMe Me

MeO

OHMe

HO11

TIPS

C11-C26 (1.72) fragment

19

26

54Me

PMBO O

Me

OMe

1.6

PO

Me

O

Me

OTBDPSTMS

23

1.33

MeO

O

OMe18

PMBO

Me Me MeH

OOTBS

OPMB

TBSOMe Me Me

OTBDPSO

OTMS

Me

Me 1.40

17

18

17

11

1.23

231921

ON

OO

BnMe

OH

Me

TBDPSO

1.38

THF:H2O (40:1)

Ba(OH)2

95%

11

16

23

As a result, the synthetic route for the C11-C26 fragment (1.72)

described here is amenable of to a gram scale up and is, in principle,

readily applicable for the preparation additional analogs.

xvii

Índice

Lista de Símbolos e Abreviaturas xix

Lista de Tabelas xxi

Lista de Figuras xxii

Lista de Esquemas xxiii

1.0 Introdução 1

1.1 (−)-dictiostatina 2

1.2 Agentes de Estabilização dos Microtúbulos. 6

1.3 Propriedades Biológicas da (−)-dictiostatina (1). 8

1.4 Sínteses totais da (−)-dictiostatina (1) 11

1.4.1 Síntese de Paterson e colaboradores 12

1.4.2 Síntese de Curran e colaboradores 25

1.4.3 Síntese de Phillips e colaboradores 36

1.4.4 Síntese de Ramachandran e colaboradores 42

2.0 Objetivos 48

3.0 Resultados e Discussões 49

3.1 Planejamento sintético para a obtenção do fragmento C11-C26

(1.1) da (−)-dictiostatina (1)

49

3.2 Preparação do fragmento C11-C18 (1.3) 52

3.3 Estudos visando a união entre os fragmentos C11-C18 (1.3) e

C19-C23 (1.4).

64

3.4 Síntese do fragmento C11-C23 (1.43). 68

3.5 Síntese do fragmento C11-C26 (1.72). 78

4.0 Conclusões e Perspectivas 90

xviii

5.0 Procedimento Experimental 94

5.1 Reagentes e solventes 94

5.2. Métodos cromatográficos 94

5.3. Métodos espectrométricos 94

5.4. Reagentes preparados 96

6.0 Espectros 154

xix

Lista de Símbolos e Abreviaturas

BAIB Bis-acetóxi iodobenzeno 9-BBN 9- borabiciclo-[3.3.1]nonano Bn benzila Bu butila n-Bu3B tri-n-butilborana CBS Reagente Corey-Bakshi-Shibata CCD cromatografia em camada delgada CSA ácido (±)-10-canforsulfônico DCC dicicloexilcarbodiimida DDQ 2,3-dicloro-5,6- diciano-1,4-benzoquinona DEAD dietil azodicarboxilato DET dietil tartarato DIAD di-isopropil azodicarboxilato DIBALH hidreto de di-isobutilalumínio DIPA di-isopropilamina DIPEA di-isopropiletilamina DIPT di-isopropil tartarato DMAP dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida DMP periodinana de Dess-Martin DMSO dimetilsulfóxido Dppf 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno ED50 dose do fármaco que produz um efeito

farmacológico em metade dos indivíduos testados. HMPA hexametilfosforamida HRMS espectro de massa de alta resolução Ipc diisopinocanfenil I.V. infravermelho IC50 concentração requerida para inibir 50% de um

processo biológico. GI50 concentração de composto que causou uma

inibição de 50% no crescimento celular. LDA di-isopropilamideto de lítio m-CPBA ácido m-cloro perbenzóico MeCN acetonitrila NMO N-óxido-N-metil morfolina NMP N-metil-2-pirrolidinona nOe efeito Overhauser nuclear

xx

PMB p-metoxi benzila PMP p-metoxi fenila PPTS p-tolueno sulfonato de piridínio TBAF fluoreto de tetra n-butilamônio TBDPS terc-butildifenilsililsa TBHP hidroperóxido de terc-butila TBS terc-butildimetilsilila TES trietilsilila TEMPO 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxil THF tetraidrofurano TIPS triisopropilsilila TPAP perrutenato de tetra-n-propil amônio TMS trimetilsilila Tr tritil(trifenilmetila) Ts p-tolueno sulfonila p-TsOH Ácido p-toluenosulfônico U.V. Ultra violeta δ deslocamento químico

xxi

Lista de Tabelas

Tabela 1: Citotoxicidade da dictiostatina (1) e do paclitaxel (7). 09

Tabela 2: Inibição do crescimento para células cancerígenas de ovário. 10

xxii

Lista de Figuras

Figura 1: dictiostatina (1), discodermolídeo (2), briostatina (3),

laulimalida (4) e a pelorusida A (5).

2

Figura 2: Estrutura da (−)-dictiostatina (1). 3

Figura 3: Subunidades da (−)-dictiostatina (1). 4

Figura 4: Estrutura da (−)-dictiostatina (1) e do (+)-discodermolídeo

(2).

5

Figura 5: Estrutura dos microtúbulos. 6

Figura 6: Estrutura do Paclitaxel (7). 7

Figura 7: Fragmento C11-C26 (1.1). 50

Figura 8: Espectro de nOe diff da lactona 1.6. 62

Figura 9: Determinação da estereoquímica relativa 1,3-syn de 1.44

por RMN de 13C.

76

Figura 10: Conformação de 1,3-acetonídeos. 77

xxiii

Lista de Esquemas

Esquema 1: Análise retrossintética da (−)-dictiostatina (1) por

Paterson e colaboradores.

13

Esquema 2: Preparação do precursor comum 13. 14

Esquema 3: Preparação do fragmento C11-C17 (11). 15




Esquema 7: Preparação do fragmento C4-C10 (9a). 18

Esquema 8: Preparação do fragmento C4-C10 (9b). 19

Esquema 9: Preparação das enonas (42a e 42b). 20

Esquema 10: Síntese da (−)-dictiostatina (1) pela primeira rota

proposta por Paterson e colaboradores.

22

Esquema 11: Síntese da (−)-dictiostatina (1) pela segunda rota

proposta por Paterson e colaboradores.

24


Curran e colaboradores.

26




Esquema 16: Síntese da (−)-dictiostatina (1) por Curran e

colaboradores.

31

Esquema 17: Análise retrossintética da segunda geração. 32



Esquema 20: Preparação do fragmento C1-C9 (74).

34

xxiv

Esquema 21: Síntese da (−)-dictiostatina (1) pela segunda rota

proposta por Curran e colaboradores.

35


Phillips e colaboradores.

36




Esquema 26: Síntese da (−)-dictiostatina (1) por Phillips e

colaboradores.

41


Ramachandran e colaboradores.

42




Esquema 31: Síntese da (−)-dictiostatina (1) por Ramachandran e

colaboradores

47

Esquema 32: Análise retrossintética da (−)-dictiostatina (1). 48

Esquema 33: Análise retrossintética para o fragmento C11-C26

(1.1).

51

Esquema 34: Formação do aduto aldólico syn 52. 52

Esquema 35: Formação do enolato (Z). 54

Esquema 36: Mecanismo da reação aldólica. 55

Esquema 37: Preparação da amida de Weinreb 1.14. 56

Esquema 38: Aldeídos ou cetonas a partir de amidas de Weinreb. 56

Esquema 39: Preparação do aldeído 1.7. 56

Esquema 40: Preparação do fosfonato 1.8. 57

Esquema 41: Formação do éster α,β-insaturado (Z) 1.19. 58

Esquema 42: Formação das olefinas (Z) e (E). 58

xxv

Esquema 43: Formação da lactona α,β-insaturada 1.20. 60

Esquema 44: Formação da lactona 1.6. 61

Esquema 45: Hidrogenação catalítica da lactona 1.20. 61

Esquema 46: Preparação do aldeído 1.23 (fragmento C11-C17). 63

Esquema 47: Preparação do iodeto vinílico 1.3 (fragmento C11-

C18).

63

Esquema 48: Mecanismo de formação do iodeto vinílico via reação

de Takai.

64

Esquema 49: Tentativa de síntese do fragmento C11-C23 (1.24). 65

Esquema 50: Preparação do iodeto 1.26. 65

Esquema 51: Tentativa de síntese do composto 1.28. 66

Esquema 52: Adição de vinil-lítios a aldeídos quirais. 67

Esquema 53: Análise retrossintética. 67

Esquema 54: Tentativa de síntese do composto 1.32. 68

Esquema 55: Analise retrossintética para o fragmento C11-C26

(1.1).

69

Esquema 56: Preparação do aduto aldólico 1.38. 70

Esquema 57: Preparação do cetofosfonato 1.33 (fragmento C18-

C23).

70

Esquema 58: Preparação da enona 1.40. 71

Esquema 59: Preparação da β-hidroxi-cetona 1.42 72

Esquema 60: Preparação do agente redutor Zn(BH4)2. 73

Esquema 61: Preparação do diol 1,3-syn 1.43 73

Esquema 62: Estado de transição para a redução 1,3-syn com

Zn(BH4)2.

74

Esquema 63: Preparação do diol 1,3-syn 1.43. 75

Esquema 64: Preparação do acetonídeo 1.44. 76

Esquema 65: Proteção seletiva da hidroxila em C19. 78

xxvi

Esquema 66: Obtenção do acetal de PMP 1.48. 79

Esquema 67: Preparação do acetal de PMP 1.51. 80

Esquema 68: Preparação do álcool 1.52. 80

Esquema 69: Ilustração da reação de Wittig. 81

Esquema 70: Mecanismo da reação de Wittig. 82

Esquema 71: Olefinação de Yamamoto. 83

Esquema 72: Obtenção do dieno 1.61 e do aldeído 1.62. 84

Esquema 73: Mecanismo para a formação do aldeído α,β-insaturado

1.62.

84

Esquema 74: Preparação do dieno 1.61. 85

Esquema 75: Preparação do sal de fósforo 1.65. 86

Esquema 76: Formação do dieno 1.61 a partir do intermediário 1.70. 87

Esquema 77: Remoção do éter PMB com BCl3•DMS. 88

Esquema 78: Remoção do protetor PMB com DDQ. 88

Esquema 79: Proposta para a síntese do aldeído 1.73. 91

Esquema 80: Síntese do fragmento C1-C9 (1.74). 92

Esquema 81: Proposta para síntese do cetofosfonato 1.2 (fragmento

C1-C10).

92

Esquema 83: Proposta para a finalização da (−)-dictiostatina (1). 93

1

1.0 Introdução

O vasto ecossistema marinho que cobre 70% da superfície do Planeta

Terra vem contribuindo de forma significativa no desenvolvimento da

medicina moderna.1 Esta tem encontrando no oceano uma fonte rica de

compostos com arquitetura molecular única e sem precedentes em fontes

naturais terrestres. Uma grande diversidade de metabólitos secundários são

isolados de organismos marinhos como plantas, algas, moluscos, corais,

esponjas e microorganismos. Estes metabólitos apresentam uma potente

atividade biológica, incluindo antifúngica, citotóxica, imunossupressora e

antibiótica.1,2

A baixa abundância natural de muitos desses compostos isolados de

esponjas, corais e outros organismos marinhos coletados de suas fontes

naturais poderia causar um desequilíbrio no ecossistema. Portanto, pensando

nesse problema e tendo que atender as necessidades da química medicinal,

tem-se frequentemente recorrido ao uso da síntese orgânica na preparação

dessas moléculas em maiores quantidades para, além de confirmar sua

estereoquímica absoluta, explorar suas atividades biológicas. Esses fatores

combinados com a arquitetura molecular complexa têm se tornado um grande

desafio para o químico orgânico sintético.

Dentre as substâncias isoladas de organismos marinhos podemos

destacar a dictiostatina (1),3 discodermolídeo (2),3 briostatina (3),4

1 a) Cragg, G. M.; Grothaus, P. G.; Newman, D. J. Chem. Rev. 2009, 109, 3012. b) Newman, D. J.; Cragg, G. M. J. Nat. Prod. 2004, 67, 1216. c) Gragg, G. M.; Newman, D. J. Pure Appl. Chem. 2005, 77, 1923. d) Pinto, A. C.; Silva, D. H. S.; Bolzani, V. S.; Lopes, N. P.; Epifanio, R. A. Quim. Nova 2002, 22, 45. 2 Mayer, A. M. S.; Hamann, M. T. Comp. Biochem. Physiol. C 2005, 140, 265. 3 Florence, G. J.; Gardner, N. M.; Paterson, I. Nat. Prod. Rep. 2008, 25, 342. 4 Hale, K. J.; Hummersone, M. G.; Manaviazar, S.; Frigerio, M. Nat. Prod. Rep. 2002, 19, 413.

2

laulimalídeo (4)5 e a pelorusídeo A (5)6 (Figura 1) que apresentam atividade

antitumoral.

Me

HOMe

MeOH

OMe

OH OH

MeO

Me

1

O

Me

HO

O O

O

Me

OOH

HH

HH

H

4

OHO

OMe

OH

O

O

MeO OH OHOMe

MeMe

Me

HOMe

5

OH

MeO

Me

Me

OOH

Me

HOMe

Me

O

NH2

Me

O

OH

Me 2

OOMeOOC

MeMe

MeOMeMe

OAc

O

O

Me OH

O

COOMe

OH

O

OMe

OH

3

Figura 1: Dictiostatina (1), discodermolídeo (2), briostatina (3), laulimalídeo

(4) e pelorusídeo A (5).

1.1 (−)-dictiostatina

O produto natural (−)-dictiostatina (1) (Figura 1) é uma macrolactona de

origem marinha que foi primeiramente descrita em 1994 por Pettit e

colaboradores.7 Eles a isolaram em pequenas quantidades a partir de 400 kg

em massa úmida (1,35 mg, 3,4 x 10-7 %) de uma esponja escura do gênero

Spongia sp da família Spongiidae, coletada no oceano Índico na República das

Maldivas.

5 Mooberry, S. L.; Tien, G.; Hernandez, A. H.; Plubrukarn, A.; Davidson, B. S. Cancer Res. 1999, 59, 653. 6 a) Hood, K, A.; West, L. M.; Rouwe, B.; Northcote, P. T.; Berridge, M. V.; Wakefield, S. J.; Miller, J. H. Cancer Res. 2002, 62, 3356. 7 a) Pettit, G. R.; Cichacz, Z. A.; Gao, F.; Boyd, M. R.; Schmidt, J. M. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1994, 1111. b) Pettit, G. R.; Cichacz, Z. A. U. S. Patent 5,430,053, 1995.

3

Testes preliminares de atividade biológica com os extratos da esponja

revelaram que a fração obtida da extração com diclorometano apresentava

uma atividade inibitória no crescimento de células de leucemia P388 de ratos.

Esta fração ativa foi submetida a uma série de purificações por cromatografia

em coluna utilizando Sephadex LH-20, sílica gel com pressão e HPLC com

fase reversa conduzindo a 1,35 mg da (−)-dictiostatina (1) como um composto

incolor amorfo com ponto de fusão 87-88 ºC, [α]22D −20 (c 0,12, MeOH) e

com fórmula molécular C32H52O6 com base em FAB MS ([M + Na]+ de m/z

555,36621).

A arquitetura molecular da (−)-dictiostatina (1) foi inicialmente

proposta por Pettit e colaboradores através de estudos de RMN, que incluíram 1H, 13C, APT, 1H-1H COSY, HMQC, HMBC e experimentos de nOe.7

Entretanto, devido à baixa quantidade isolada da (−)-dictiostatina (1), Pettit e

colaboradores determinaram de forma parcial e errônea a estereoquímica

relativa. Porém, vale ressaltar que todas as conectividades estavam corretas

(Figura 2).

HOMe Me Me

OH

O

Me

Me

OH OH

MeO

Estrutura correta da (−)-dictiostatina (1)

HOMe Me Me

OH

O

Me

Me

OH OH

MeO

Estrutura prosposta por Pettit e col. (6)7

1

679

1213

1416 19

21

20 22

26

1

679

1213

1416 19

20

21

22

26

Figura 2: Estrutura da (−)-dictiostatina (1).

Em 2003, Wright e colaboradores descreveram o isolamento da

(−)-dictiostatina (1) a partir de 200 kg em massa congelada (5,7 mg, 2,8 x

4

10−3%) de uma esponja branca da ordem Lithistida, da família Corallistidae,

coletada no oceano Atlântico no norte da costa da Jamaica.8 A estrutura planar

da (−)-dictiostatina (1) foi confirmada por estudos de RMN e pela comparação

com os dados espectroscópicos publicados por Pettit e colaboradores.7

Só após dez anos, a determinação completa da estereoquímica da

(−)-dictiostatina (1) foi confirmada pelos grupos de Paterson e Wright9 através

da utilização do método de Murata10 combinado com experimentos de

NOESY, além dos dados de RMN de 1H, 13C, COSY, HMQC e modelagem

molecular.

Para aplicação do método de Murata,10 que é baseado na análise

conformacional de compostos orgânicos pelas constantes de acoplamento

carbono-hidrogênio (2,3JC-H) e hidrogênio-hidrogênio (3JH-H), foram

consideradas três subunidades isoladas da (−)-dictiostatina (1), onde a

estereoquímica relativa foi determinada separadamente para cada bloco

(Figura 3). Estes resultados também foram suportados por uma série de

experimentos de NOESY (1D e 2D).9,11

OH

MeO

MeO

Me

OHOH

Me

HOMe

Me

1

69

12

14

16 18

21

C16-C26C11-C16

C3-C10

7

13

17 19

20

26

Figura 3: Subunidades da (−)-dictiostatina (1).

8 a) Isbrucker, R. A.; Cummins, J. L.; Pomponi, S. A.; Longley, R. E.; Wright, A. E. Biochem. Phamacol. 2003, 66, 75. b) Wright, A. E.; Cummins, J. L.; Pomponi, S. A.; Longley, R. E.; Isbrucker, R. A. PCT Int. Appl. 2001 WO 0162239. 9 Paterson, I.; Britton, R.; Delgado, O.; Wright, A. E. Chem. Commun. 2004, 632. 10 Matsumori, N.; Keneno, D.; Murata, M.; Nakamura, H.; Tachibana, K. J. Org. Chem. 1999, 64, 866. 11 Para mais detalhes olhar a tese: Gonçalves, C. C. S. Síntese total das basiliskamidas A e B e do fragmento C1-C9 da dictiostatina. 2010. 245f. Tese (Doutorado em Química) - Instituto de Química, Universidade Estadual de Campinas, Campinas, 2010.

5

As relações 1,2 e 1,3-anti dos substituintes em C6,C7 e C7,C9

respectivamente, foram determinadas através da análise conformacional,

baseada nas constantes de acoplamento no segmento C5-C10. As relação 1,2-

anti dos substituintes em C12,C13, 1,2-syn em C13,C14 e 1,3-syn em

C14,C16 também foram atribuídas com base nas constantes de acoplamento

observadas para o segmento C11-C16. A análise das constantes de

acoplamento para o segmento C17-C21, suportada por auxílio de modelagem

molecular confirmou a relação syn entre os substituintes em C19, C20 e C21.

Somado a esses estudos, a configuração relativa e a geometria das ligações

duplas (2Z,4E,6R,7S,9S,12S,13R,14S,16S,19R,20S,21S,22S,23Z) foram

também propostas com base na acentuada homologia entre a estereoquímica

relativa da (−)-dictiostatina (1) e do (+)-discodermolídeo (2) (Figura 4).

OH

MeO

MeO

Me

OHOH

Me

HOMe

Me

246

9

12

1416 18

21

24


OH

MeO

Me

Me

OOH

Me

HOMe

Me

O

NH2

Me

O

OH

Me2

57

9

1215

18

2023

(+)-discodermolídeo (2)

Figura 4: Estrutura da (−)-dictiostatina (1) e do (+)-discodermolídeo (2).

Em paralelo aos estudos de RMN para elucidação estrutural da

(−)-dictiostatina (1),9 Paterson e colaboradores iniciaram a síntese total da

mesma. Concomitantemente, o grupo de Curran iniciou a síntese de análogos

e também de isômeros da (−)-dictiostatina (1).12 Dessa forma, ambos os

12 a) Shin, Y.; Choy, N.; Balachandran, R.; Madiraju, C.; Day, B. W.; Curran, D. P. Org. Lett. 2002, 25, 4443. b) Shin, Y.; Fournier, J-H.; Brückner, A.; Madiraju, C.; Balachandran, R. Raccor, B. S.; Hamel, E.; Sikorski, R. P.; Vogt, A.; Day, B. W.; Curran, D. P. Tetrahedron 2007, 63, 8537.

6

grupos começaram a desenhar a provável estereoquímica da (−)-dictiostatina

(1). Os estudos de RMN realizados pelos grupos de Paterson e Wright

serviram também como base para o grupo de Curran e assim a configuração

absoluta da (−)-dictiostatina (1) foi comprovada após a sua síntese total

realizada de forma independente e publicada simultaneamente por ambos os

grupos.13

1.2 Agentes de Estabilização dos Microtúbulos.

Os microtubúlos são encontrados em todas as células eucariotas como

estruturas altamente dinâmicas e componentes chave do citoesqueleto. Com

formato cilíndrico de diâmetro de 24 nm, são formados por 13

protofilamentos, intercalados de duas proteínas heterodiméricas de α e β-

tubulina, com aproximadamente 440 aminoácidos cada uma (Figura 5).14

α- tubulinaβ - tubulina

24 nm

α

β

α

βprofilamentos

Figura 5: Estrutura dos microtúbulos. 13 a) Paterson, I.; Britton, R.; Delgado, O.; Meyer, A.; Poullennec, K. G. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4629. b) Shin, Y.; Fournier, J. H.; Fukui, Y.; Brückner, A. M.; Curran, D. P. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4634. 14 a) Jordan, M. A.; Wilson, L. Nature 2004, 4, 253. b) Nicolaou, K. C.; Roschangar, F.; Vourloumis, D. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2014. c) Souza, M. V. N. Quim. Nova 2004, 27, 312.

7

Dentre todas as funções desempenhadas pelos microtúbulos nas células

podemos destacar o processo de divisão celular. A importância dos

microtúbulos no processo de divisão celular, fez com que os mesmos se

tornassem alvos no tratamento do câncer. Desta forma, compostos que se

ligam aos microtúbulos alterando a sua dinâmica, ou seja, impedindo a divisão

celular, são fortes candidatos no combate ao câncer.

Neste contexto, podemos destacar o agente anticancerígeno paclitaxel

(7) (Figura 6) um produto natural que foi isolado por Wani, Wall e

colaboradores das cascas da árvore Taxus brevifolia.15 O paclitaxel (7) é

comercializado pela companhia americana Bristol-Myers Squibb com o nome

de Taxol®. Este fármaco induz a polimerização dos microtúbulos ao se ligar a

β-tubulina e, assim, inibe a proliferação celular na fase G2/M do ciclo

celular.16

O

O

OH

NH

Ph

Ph

OMe

AcO O

HO

MeOH

OO

H

OO

Ph

MeMe

AcPaclitaxel (7)

Figura 6: Estrutura do Paclitaxel (7).

Embora a eficácia do Paclitaxel (7) seja comprovada pelo sucesso

clínico no tratamento de tumores sólidos como carcinoma de pulmão, ovário e

mama, o mesmo apresenta uma baixa solubilidade, baixa biodisponibilidade

oral e efeitos colaterais que vão desde neurotoxidade a efeitos cardíacos.

Somado a isso, a presença de tumores resistentes ao paclitaxel (7) tem levado

15 Wani, M. C.; Taylor, H. L.; Wall, M. E.; Coggon, P.; McPhail, A. T. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2325. 16 a) Martello, L. A.; LaMarche, M. J.; He, L.; Beuachamp, T. J.; Smith III, A. B.; Horwitz, S. B. Chem. Biol. 2001, 8, 843. b) Kumar N. J. Biol. Chem. 1981, 256, 10435.

8

a busca por novas moléculas que apresentem potência igual ou superior ao

mesmo.17

Neste atual cenário, podemos destacar alguns candidatos a fármacos que

possuem mecanismo de ação similar ao do paclitaxel (7), tais como:

dictiostatina (1),8 discodermolídeo (2),16a laulimalídeo (4),5 pelorusídeo A (5),6

sarcodictina A e B,18 eleuterobina18 e as epotilonas.14b

1.3 Propriedades Biológicas da (−)-dictiostatina (1).

A atividade biológica da (−)-dictiostatina (1) foi avaliada inicialmente

por Pettit e colaboradores para células de leucemia P388 de ratos (ED50 0,38

nM) e para linhagens de células cancerígenas humanas em concentração

nanomolar.7b

Embora os resultados obtidos por Pettit e colaboradores tenham sido

animadores na época, ainda havia a necessidade de uma maior investigação da

atividade biológica da (−)-dictiostatina (1).

Somente após o isolamento da (−)-dictiostatina (1) por Wright e

colaboradores,8 foi possível mostrar que este composto atua através da

estabilização dos microtúbulos de forma similar ao agente anticancerígeno

paclitaxel (7). De acordo com os autores, a (−)-dictiostatina (1) interrompe o

ciclo celular na fase G2/M, acarretando em um acúmulo de células na fase S,

em concentração nanomolar. Além disso, induz a polimerização da tubulina

cerebral bovina in vitro com concentração 10 nM.

Estudo da citotoxicidade da (−)-dictiostatina (1) frente às células

cancerígenas A549 (pulmão), MCF-7 (mama), MES-SA (útero) e inclusive 17 Bergstralh, D. T.; Ting, J. P. -Y. Cancer Treat. Rev. 2006, 32, 166. 18 Hamel, E.; Sackett, D. L.; Vourloumis, D.; Nicolaou, K. C. Biochemistry 1999, 38, 5490.

9

aquelas resistentes ao paclitaxel (7), NCI/ADR-RES (mama) e MES-SA/DX5

(útero), mostram que a (−)-dictiostatina (1) apresenta efeito inibitório similar,

porém mais potente que o paclitaxel (7) para as células cancerígenas

resistentes (Tabela 1).

Tabela 1: Citotoxicidade da dictiostatina (1) e do paclitaxel (7).

IC50 (nM)*

dictiostatina (1) paclitaxel (7)

A549 0,95 ± 0,25 5,13 ± 2,9

MCF-7 1,5 ± 0,9 2,5 ± 0,7

MES-SA 4,1 ± 1,4 3,3 ± 0,6

NCI/ADR-RES 20 ± 4,2 3331 ±625

MES-SA/DX5 11 ± 2,4 1654 ± 230 *IC50 = concentração para inibir 50%.

Estudo comparativo da atividade biológica entre a (−)-dictiostatina (1),

paclitaxel (7) e discodermolídeo (2) na inibição do crescimento celular em

células cancerígenas de ovário humano 1A9 e as resistentes ao paclitaxel (7)

1A9PTX10 e 1A9PTX22 foram realizados (Tabela 2).19 Os resultados obtidos

mostram que a (−)-dictiostatina (1) inibe o crescimento celular em baixas

concentrações em relação aos outros compostos estudados. Embora apresente

valor de inibição comparável ao paclitaxel (7) para a célula 1A9, a

(−)-dictiostatina (1) e também o discodermolideo (2) foram eficazes contra as

linhagens 1A9PTX10 e 1A9PTX22, que são resistentes ao paclitaxel (7).

19 Madiraju, C.; Edler, M.C.; Hamel, E.; Raccor,B.S.; Balachandran, R.; Zhu, G.; Giuliano, K. A.; Vogt, A.; Shin, Y.; Fournier, J. H.; Fukui, Y.; Brückner, A. M.; Curran, D. P.; Day, B. W. Biochemistry 2005, 44, 15053.

10

Tabela 2: Inibição do crescimento de células cancerígenas de ovário.

GI50 (nM)*

1A9 1A9PTX10 1A9PTX22

dictiostatina 0,69 ± 0,80 3,2 ± 2,4 1,3 ± 1,0

discodermolídeo 1,7 ± 1,2 6,2 ± 3,6 7,0 ± 8,4

paclitaxel 0,71± 0,11 64 ± 8 51 ± 9,0 *GI50 = 50% de inibição do crescimento.

Vários análogos da (−)-dictiostatina (1) também foram submetidos a

ensaios biológicos para linhagens de células cancerígenas e avaliados em

relação a (−)-dictiostatina (1). Praticamente em todos os casos testados, a

(−)-dictiostatina (1) se mostrou superior.20

Até o momento, os testes de atividade biológica da (−)-dictiostatina (1)

são bastante animadores, principalmente sua atividade antiproliferativa

superior contra células cancerígenas resistentes ao paclitaxel (7). Por isso, a

(−)-dictiostatina (1) vem sendo considerada um excelente protótipo para o

desenvolvimento de um novo agente terapêutico mais potente e que possa

atuar na terapia do câncer.

20 a) Shin, Y.; Choy, N.; Balachandran, R.; Madiraju, C.; Day, B. W.; Curran, D. P. Org. Lett. 2002, 4, 444. b) Shin, Y.; Fournier, J-H.; Balachandran, R.; Madiraju, C.; Raccor, B. S.; Zhu, G.; Edler, M. C.; Hamel, E.; Day, B. W.; Curran, D. P. Org. Lett. 2005, 7, 2873. c) Fukui, Y.; Bruckner, A. M.; Shin, Y.; Balachandran, R.; Day, B. W.; Curran, D. P. Org. Lett. 2006, 8, 301. d) Shin, Y.; Fournier, J-H.; Brückner, A.; Madiraju, C.; Balachandran, R. Raccor, B. S.; Hamel, E.; Sikorski, R. P.; Vogt, A.; Day, B. W.; Curran, D. P. Tetrahedron 2007, 63, 8537. e) Jung, W-H.; Harrison, C.; Shin, Y.; Fournier, J-H.; Balachandran, R.; Raccor, B. S.; Sikorski, R. P.; Vogt, A.; Curran, D. P.; Day, B. W. J. Med. Chem. 2007, 50, 2951. f) Paterson, I.; Gardner, N. M.; Poullennec, K. G.; Wright, A. E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 2443. g) Raccor, B. S.; Vogt, A.; Sikorski, R. P.; Madiraju, C.; Balachandran, R.; Montgomery, K.; Shin, Y.; Fukui, Y.; Jung, W-H.; Curran, D. P.; Day, B. W. Mol. Pharmacol. 2008, 73, 718. h) Paterson, I.; Gardner, N. M.; Poullennec, K. G.; Wright, A. E. J. Nat. Prod. 2008, 71, 364. i) Paterson, I.; Gardner, N. M.; Guzmán, E.; Wright, A. E. Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 2282. j) Paterson, I.; Naylor, G. J.; Fujita, T.; Guzmán, E.; Wright, A. E. Chem. Commun. 2010, 46, 261.

11

1.4 Sínteses totais da (−)-dictiostatina (1)

Devido a sua promissora atividade antitumoral, vários grupos de

pesquisas têm se interessado pela síntese da (−)-dictiostatina (1) e

análogos.20,21 Como mencionado anteriormente, a primeira síntese total da

(−)-dictiostatina (1) foi realizada em 2004 pelos grupos de Paterson13a e

Curran13b de forma independente e que corroboraram para a elucidação

estrutural da mesma. Em 2006, a síntese total da (−)-dictiostatina (1) foi

finalizada pelo grupo de Phillips22 e mais recentemente por Ramachandran e

colaboradores.23 É importante destacar que outros pesquisadores, como por

exemplo, Maier,24 Das,25 Burke,26 Gennari,27 Micalizio,28 Yadav,29 assim

como o nosso grupo,30 contribuíram para a síntese de fragmentos da (−)-

dictiostatina (1) ou sua síntese parcial, proporcionando informações

importantes para a síntese total e de análogos, evidenciando o grande interesse

que este produto natural vem despertando.

21 a) O’Neil, G. W.; Phillips, A. J. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4253. b) Kangani, C. O.; Brückner, A. M.; Curran, D. P. Org. Lett. 2005, 7, 379. c) Paterson, I.; Gardner, N. M. Chem. Commun. 2007, 49. d) Curran, D. P.; Moura-Letts, G. Org. Lett. 2007, 9, 5. e) Eiseman, J. L.; Bai, L.; J. W-H.; Letts, G. M.; Day, B. W.; Curran, D. P. J. Med. Chem. 2008, 51, 6650. 22 O’Neil, G. W.; Phillips, A. J. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 5340. 23 Ramachandran, P. V.; Srivastava, A.; Hazra, D. Org. Lett. 2007, 9, 157. 24 a) Maier, M. E.; Jägel, J. Synlett 2006, 693. b) Prusov, E.; Röhm, H.; Maier, M. E. Org. Lett. 2006, 8, 1025. 25 a) Baba, V. S.; Das, P.; Mukkanti, K.; Iqbal, J. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 7927. b) Saibaba, V.; Sampath, A.; Mukkanti, K.; Iqbal, J.; Das, P. Synthesis 2007, 2797. 26 Dilger, A. K.; Gopalsamuthiram, V.; Burke, S. D. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 16273. 27 Gennari, C.; Monti, C.; Sharon, O. Tetrahedron 2007, 63, 2007. b) Gennari, C.; Castoldi, D.; Sharon, O. Pure Appl. Chem. 2007, 79, 173. 28 Shimp, H. L.; Micalizio, G. C. Tetrahedron 2009, 65, 5908. 29 Yadav, J. S.; Rajender, V.; Eur. J. Org. Chem. 2010, 2148. 30 Dias, L. C.; Lima, D. J. P.; Gonçalves, C. C. S.; Andricopulo, A. D. Eur. J. Org. Chem. 2009, 1491.

12

1.4.1 Síntese de Paterson e colaboradores

Em 2004, Paterson e colaboradores realizaram a primeira síntese total

da (−)-dictiostatina (1).13a Seis anos mais tarde o mesmo grupo introduziu

pequenas modificações na rota original que culminou no melhoramento da

síntese.31 A síntese de Paterson e colaboradores destaca-se por ser altamente

convergente e incorporar grande parte dos centros assimétricos por reação

aldólica. Também, introduz de forma seletiva uma olefina (Z) pela reação de

Horner-Wadsworth-Emmons usando o protocolo de Still-Gennari32 entre

fragmentos avançados, aumentando assim o escopo desta reação na síntese de

produtos naturais com arquitetura molecular complexa.

A análise retrossintética (Esquema 1) mostra que a (−)-dictiostatina (1)

foi sintetizada mediante obtenção dos intermediários avançados por reações

chave de Stille,33 Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) e macrolactonização de

Yamaguchi.34 A obtenção do fragmento C4-C26 (8) ocorreu através da reação

de HWE usando o protocolo de Still-Gennari32 entre os fragmentos C4-C10

(9) e C11-C26 (10). Já o fragmento C11-C26 (10) foi também obtido por uma

reação de HWE35 a partir dos fragmentos C11-C17 (11) e C18-C26 (12), que

são oriundos do precursor comum 13. O fragmento C4-C10 (9) foi obtido a

partir do aldeído 14 usando duas metodologias diferentes, crotilação

assimétrica de Brown36 e reação aldólica assimétrica.

31 Paterson, I.; Britton, R.; Delgado, O.; Gardner, N. M.; Meyer, A. ; Naylor, G. J. ; Poullennec, K. G. Tetrahedron (2010), doi:10.1016/j.tet.2010.01.083 32 a) Still, W. C.; Gennari, C. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4405. b) Yu, W.; Su, M.; Jin, Z. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 6725. 33 Para uma revisão ver: a) Espinet, P.; Echavarren, A. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4704. b) Farina, V. Pure Appl. Chem. 1996, 68, 73. c) Farina, V.; Krishnan, B. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9585. 34 Inanaga, J.; Hirata, K.; Saeki, H.; Katsuki, T.; Yamaguchi, M. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52, 1989. 35 Paterson, I.; Yeung, K.-S.; Smaill, J. B. Synlett 1993, 774. 36 a) Brown, H. C.; Bhat, K. S. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 293. b) Brown, H. C.; Bhat, K. S.; Randad, R. S. J. Org. Chem. 1998, 54, 1570. c) Paterson, I.; Ashton, K.; Briton, Knust, H. J. Org. Lett. 2003, 5, 1963.

13

O

TBSOMe Me

O

OH

Me

Me

HOMe Me Me

OH

O

Me

Me

OH OH

MeO

1

Me

Acoplamento de Stille

Macrolactonização de Yamaguchi

HWE (Still-Gennari)

H

TBS

PMBO

TBSOMe

OMe

Me

HMe

O

OPMBMe

PO(MeO)2

PMBO OHMe

OH

Me

13

C18-C26 (12)C11-C17 (11)

C11-C26 (10)

Alquilação de Myers

HWE

(CF3CH2O)2 POO OP

I

Me

C4-C10 (9a e 9b))

Bu3Sn

OTIPSO

C1-C3 (15)

TBSOMe Me

O

OH

Me

Me

Me

TBS

C4-C26 (8)O OTBSI

OTBS

TBSO H

O1411

17 1826

11

26

1

34

26

9a (P = TBS)9b (P = PMB)

Esquema 1: Análise retrossintética da (−)-dictiostatina (1) por Paterson e

colaboradores.

A síntese total da (−)-dictiostatina (1) foi iniciada pela síntese do

precursor comum 13 o qual foi preparado como descrito no esquema 2.

Proteção do éster de Roche (16) ((S)-3-hidroxi-2-metilpropionato de metila)

com acetimidato de PMB seguido do tratamento com cloreto de

isopropilmagnésio e cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina forneceu a

correspondente amida de Weinreb, a qual deu origem a cetona 17 após,

tratamento com brometo de etilmagnésio (Esquema 2). Reação aldólica

assimétrica entre o enolato de boro (E) da cetona 17 com formaldeído,

resultou na formação do aduto aldólico 18 em 96% de rendimento e com

14

diastereosseletividade >95:05.37 Redução da função cetona do aduto aldólico

18 com NaBH(OAc)3 conduziu ao precursor comum 13 em 62% de

rendimento e diastereosseletividade de 90:10.38

PMBOMe

O

Me1. c-Hex2BCl, Et3N, Et2O

HCHO, 2. H2O2

PMBOMe

O

MeOH NaBH(OAc)3, THF, AcOH PMBO

Me

OH

MeOH

17

18 13

96% (rd >95:5)

HO OMeMe

O

1. PMBOC(=NH)CCl3, TfOH(cat.), Et2O, 20 ºC

2. i-PrMgCl, MeNH(OMe)•HCl, THF

3. EtMgBr, THF, 0 ºC16

84% (3 etapas)

62%, rd = 90:10 Esquema 2: Preparação do precursor comum 13.

Para a síntese do fragmento C11-C17 (11), o precursor comum 13 foi

protegido com protetor TBS, seguido da remoção seletiva do TBS primário e

posterior reação com I2 e Ph3P conduzindo ao iodeto 19 (Esquema 3).

Alquilação assimétrica de Myers39 da N-propionilamida 20 com o iodeto 19

conduziu ao intermediário 21 com formação do centro C16 com

diastereosseletividade de 19:1. Remoção do auxiliar quiral do intermediário 21

com LDA/BH3NH3 seguido de oxidação de Dess-Martin40 conduziu ao

fragmento C11-C17 (11). Para a determinação da estereoquímica relativa do

centro C16, o fragmento C11-C17 (11) foi tratado com uma solução 2 mol/L

de HCl e posterior oxidação nas condições de Piancatelli41 conduzindo a

37 Paterson, I.; Florence, G. J.; Lyothier, I.; Scott, J. P.; Sereinig, N. Org. Lett. 2003, 5, 35. b) Paterson, I.; Florence, G. J.; Gerlach, K.; Scott, J. P.; Sereinig, N. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9535. 38 Evans, D. A.; Chapman. K. T.; Carreira, E. M. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 3560. 39 Myers, A. G.; Yang, B. H.; Chen, H.; McKinstry, L.; Kopecky, D. J.; Gleason, J. L. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6496. 40 a) Dess, D. B.; Martin, J. C. J. Org. Chem. 1983, 48, 4155. b) Dess, D. B.; Martin, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7277. 41 DeMico, A.; Margarita, R.; Parlanti, L.; Vescovi, A.; Piancatelli, G. J. Org. Chem. 1997, 62, 6974.

15

lactona 22. Interação de nOe entre os hidrogênios do centro C13 e C16

confirmou a estereoquímica relativa 1,3-syn.

PMBOMe Me

OH

OH13

1. TBSOTf, 2,6-lutidinaCH2Cl2, 0 ºC a t.a., 100%

2. p-TsOH (30 mol%) THF/H2O (20:1), 24 h, 93%3. PPh3, I2, imidazolPhMe, 0 ºC, 15 min.

PMBOMe Me

I

TBSO19

NPh

OH

Me

Me

O

Me

LiCl, LDA, THF−78 ºC a t.a., 88%, ( rd = 19:1)

20

PMBOMe Me

TBSO21

NPh

Me

16

O

Me

Me

OH1. LDA, BH3NH3, THF, 0 ºC PMBO

Me Me

TBSO

Me17

O

C11-C17 (11)

86%

2. Periodinana de Dess-Martin79% (2 etapas)

H

1. HCl (2 mol/L)

O

OMe

H

MePMBO

Me

H 16

13

22

nOe

11

2. TEMPO, BAIBCH2Cl2


A preparação do fragmento C18-C26 (12) (Esquema 4) envolveu a

proteção seletiva da hidroxila primária do precursor comum 13 com o grupo

TBS seguido de reação de ciclização envolvendo o grupo protetor PMB para

conduzir ao acetal de PMP 23 após tratamento com DDQ. Abertura seletiva

do acetal de PMP 23 com DIBALH conduziu ao álcool 24. Oxidação de 24

com nas condições de Dess-Martin40 seguido de olefinação de Peterson42 com

o alilsilano 25 resultou na formação do dieno 26. Clivagem do grupo TBS

primário com CSA/MeOH e posterior oxidação do álcool nas condições de

Dess-Martin40 levou ao aldeído 27. Tratamento de 27 com o fosfonato 28 na

42 a) Peterson, D. J. J. Org. Chem. 1968, 33, 780. b) Paterson, I.; Schlapbach, A. Synlett 1995, 498.

16

presença de n-BuLi seguido de oxidação de Dess-Martin40 levou ao fragmento

C18-C26 (12).

PMBO OHMe

OH

Me

13

1. TBSCl, imidazol, CH2Cl2

2. DDQ, peneira molecular 4ÅCH2Cl2, 82% (2 etapas)

TBSOMe

O

Me

23

O

PMP

DIBALH, THF

92%

TBSOMe

OPMB

Me

24

OH

1. Periodinana deDess-Martin

2. CrCl2, KH, 84% (2 etapas)

TMS

Br 25

TBSOMe

OPMB

Me

26

1. CSA, MeOH

2. Periodinana de Dess-Martin

HMe

OPMB

Me

27O

84%, (2 etapas)

1. n-BuLi, THF, −78 ºC, (MeO)2P

Me

O

28

2. Periodinana de Dess-Martin, 83% (2 etapas)

Me

OPMB

Me

OP

(MeO)2

O

C18-C26 (12)

18

26


A formação da ligação C17-C18 para síntese do fragmento C11-C26

(10) ocorreu pela reação de HWE35 entre os fragmentos C11-C17 (11) e C18-

C26 (12) conduzindo a enona 29 em ótimos rendimentos (Esquema 5).

Redução seletiva da enona 29 com reagente de Stryker43 e remoção de ambos

os grupos PMB seguido da redução seletiva 1,3-syn com Zn(BH4)244 conduziu

ao triol 30 com diastereosseletividade >20:1. Proteção seletiva das hidroxilas

em C11 e C19 do triol 30 com o grupo TBS e subsequente remoção seletiva

do TBS primário com TBAF/AcOH, seguido de oxidação seletiva nas

condições de Piancatelli,41 levou ao fragmento C11-C26 (10).

43 Mahoney, W. S.; Brestensky, D. M.; Stryker, J. M. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 291. 44 Oishi, T.; Nakata, T. Acc. Chem. Res. 1984, 17, 338.

17

PMBOMe Me

TBSO

Me17

O

Me

O

MeOPMB

Ba(OH)2•8H2O,THF:H2O, 20 h

OPMB

TBSOMe Me Me

O

OPMB

Me

Me29

PO(MeO)2

1. [Ph3PCuH]6 C6H6, H2O, t.a.

2. DDQ, CH2Cl20 ºC, 6 h

OH

TBSOMe Me Me

OH

OH

Me

Me30

3. Zn(BH4)2, Et2O−30 ºC, 2 h, (rd >20:1)

O

TBSOMe Me Me

O

OH

Me

Me11

19

TBS

1. TBSOTf, 2,6-lutidina, imidazol−78 ºC, 30 mim., 91%

2. TBAF, AcOH, THF, t.a., 24 h, 100%

3. TEMPO, PhI(OAc)2, CH2Cl2, t.a., 18 h

11

16 19

26

C11-C26 (10)

92%, C11-C17 (11)

C18-C26 (12)

66% (3 etapas)

H

H

17

1818

26

11

26


Em sua síntese de segunda geração, Paterson e colaboradores realizaram

a reação de redução seletiva para formação do centro C19 sem a necessidade

de remoção de ambos protetores PMB (como descrito acima). A reação da

cetona 29 com LiAlH(Ot-Bu)3 em THF a −30 ºC levou a formação do centro

C19 com diastereosseletividade >20:1 (Esquema 6). Proteção da hidroxila em

C19 com o grupo TBS, seguido de remoção de ambos protetores PMB e

oxidação nas condições de Piancatelli,41 conduziu ao fragmento C11-C26 (10).

OPMB

TBSOMe Me Me

O

OPMB

Me

Me29

3. DDQ, CH2Cl2/pH = 7, 0 ºC, 2 hO

TBSOMe Me Me

O

OH

Me

Me

TBS

4. TEMPO, PhI(OAc)2, CH2Cl2, t.a., 18 h

11

16 19

26

C11-C26 (10)

H

1. LiAlH(Ot-Bu)3, THF, −30 ºC, 72 h

2. TBSOTf, 2,6-lutidina, CH2Cl2 −78 ºC a 0 ºC, 30 min.

65% (3 etapas)

(rd >20:1)

89%

19


18

Dando continuidade, o fragmento C4-C10 (9a e 9b) necessário para a

reação de olefinação com o fragmento C11-C26 (10) foi preparado por duas

rotas diferentes (Esquema 7 e 8). Na primeira geração, uma reação de

crotilação assimétrica de Brown36 do aldeído 31 conduziu ao álcool 32 em

81% de rendimento, com excesso enantiomérico de 95% e razão

diastereoisomérica de 20:1 (Esquema 7).36b Proteção da hidroxila livre com o

grupo TBS e posterior ozonólise da ligação dupla, seguido de olefinação de

Takai,45 levou ao iodeto vinílico (E) 33. Remoção do grupo TBS primário com

TBAF/AcOH seguido de oxidação de Dess-Martin40 e oxidação de Pinnick46

conduziu ao ácido carboxílico 34. Formação do cloreto de ácido a partir da

reação entre o ácido carboxílico 34 com reagente de Ghosez47 e posterior

tratamento deste cloreto ácido com o anion de lítio do fosfonato 35 conduziu

ao fragmento C4-C10 (9a).

TBSO H

O

TBSO

OH

Me 1. TBSOTf, 2,6-lutidinaCH2Cl2,−78 ºC, 30 min

2. (a) O3, CH2Cl2, −78 ºC(b) PPh3,−78 ºC a t.a., 2 h

3. CrCl2, CHI3, THF, dioxano0 ºC, 18 h

TBSO

TBSO

Me

I

33

31 32

1. TBAF, AcOH, THF, t.a., 14 h

2. Periodinana de Dess-MartinHO

OTBS

Me

I

34O

1. Me2C=C(Cl)NMe2, CH2Cl2, t. a., 15 min.

2. THF, −100 ºC, 1 h, 57%

(F3CCH2O)2P LiO

35

OTBS

Me

IO

P(CF3CH2O)2

O

C4-C10 (9a)

trans-buteno, t-BuOK, n-BuLi

(+)-Ipc2BOMe, BF3•OEt2, −78 ºC

81% (ee = 95%, rd = 20:1)

71% (3 etapas)

74% (3 etapas)

410

3. NaClO2, NaH2PO4t-BuOH/H2O, 0 ºC, 2 h

Esquema 7: Preparação do fragmento C4-C10 (9a).

45 Takai, K.; Nitta, K.; Utimoto, K. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7408. b) Marshall, J. A.; Bourbeau, M. P. J. Org. Chem. 2002, 67, 2751. 46 Bal, B. S.; Childer, W. E. Jr.; Pinnick, H. W. Tetrahedron 1981, 37, 2091. 47 Ghosez, L.; Devos, A.; Remion, J.; Frisque-Hesbain, A. M.; Colens, A. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1979, 1180.

19

A segunda rota para a construção do fragmento C4-C10 diferenciou da

primeira apenas na formação dos centros C6 e C7 e na proteção da hidroxila

em C7 com o protetor PMB. Preparação da cetona 36 a partir do (R)-lactato de

etila (37)48 e posterior reação aldólica assimétrica com o aldeído 31 forneceu o

aduto aldólico 38 em 89% de rendimento e diastereosseletividade >97:3

(Esquema 8). O aduto aldólico 38 foi protegido com PMB, e após sucessivas

transformações conduziu ao fragmento C4-C10 (9b).

3. NaClO2, NaH2PO4t-BuOH/H2O, 0 ºC, 2 h

TBSO H

O

OH

Me 1. acetimidato de PMBSc(OTf)3(cat), THF, 0 ºC, 5 mim.

CrCl2, CHI3, THF, dioxano TBSO

PMBO

Me

I

40

31 38

1. TBAF, AcOH, THF, t. a., 14 h


HO

OPMB

Me

I

41O

1. Me2C=C(Cl)NMe2, CH2Cl2, t.a., 15 min.

2. THF, −100 ºC, 1 h, 57%

(F3CCH2O)2P LiO

35

OPMB

Me

IO

P(CF3CH2O)2

O

C4-C10 (9b)

89% (rd >97:3) 91% (3 etapas)

Me

OOBz

Me

36

1. c-Hex2BCl, Me2EtN, Et2O −78 ºC a 0 ºC

2.

−78 ºC a −20 ºC, 19 h, H2O2, MeOH tampão pH = 7, 0 ºC a t.a., 1 h

O

Me

OBz2. NaBH4, MeOH, 0 ºC a t. a.

45 min., K2CO3, 0 ºC a t. a. 16 h.

3. NaIO4, MeOH, tampão pH = 7 0 ºC a t. a., 35 min.

TBSO

PMBO

HMe

39O

25% (referente a 5 etapas)

EtO

OOH

Me

37

65% (3 etapas)

TBSO

410

0 ºC, 18 h, 74%

Esquema 8: Preparação do fragmento C4-C10 (9b).

É evidente que a primeira rota apresentou um número menor de etapas,

o que a torna atrativa do ponto de vista operacional. Além disso, a reação de

48 Paterson, I.; Wallace, D. J.; Cowden, C. J. Synthesis 1998, 639.

20

crotilação assimétrica de Brown36 ocorreu com bons rendimentos e alta

seletividade.

Para a segunda rota, os autores ressaltaram que a reação aldólica

assimétrica se mostrou mais eficiente e de fácil execução em relação a

crotilação assimétrica de Brown.36 Isto é justificado pelo aumento do nível de

estereocontrole e por evitar a perda do produto por purificação

cromatográfica. Apesar de esta rota ser mais eficiente, a mesma demanda mais

tempo e leva a uma maior geração de insumos, uma vez que são 12 etapas em

relação a 9 apresentadas na primeira alternativa.

Prosseguindo, a inserção da olefina (Z) para formação das enonas 42a e

42b (Esquema 9) foi similar nas duas rotas, com rendimentos na faixa de 70%

e com boa seletividade Z/E = 5:1. A reação foi realizada através da reação de

Horner-Wadsworth-Emmons usando o protocolo de Still-Gennari32 entre o

fragmento C11-C26 (10) e os fragmentos C4-C10 (9a e 9b).

O

TBSOMe Me Me

O

OH

Me

Me

TBS

+

P I

Me

OPO

(CF3CH2O)2

O

K2CO3, 18-coroa-6, tolueno, t.a., 48 h

77% (Z/E = 5:1)

TBSOMe Me Me

O

OH

Me

Me

TBS

IO OP

Me11

10

H

P = TBS, 9aP = PMB, 9b

P = TBS, 42aP = PMB, 42b

Fragmento C4-C10

410

C4-C10 (10)

11

26

4

26

Esquema 9: Preparação das enonas (42a e 42b).

A finalização da síntese da (−)-dictiostatina (1) de acordo com a

primeira rota é descrita no esquema 10. A formação do dieno 43 ocorreu pelo

21

acoplamento de Stille33 usando o protocolo de Liebeskind49 entre a enona 42a

e a vinil estanana-(Z) 44 (preparada em 2 etapas e 63% de rendimento a partir

do propiolato de etila),50 seguido da clivagem do protetor TIPS na presença de

KF em THF/MeOH. Macrolactonização sob as condições de Yamaguchi34

conduziu a macrolactona 45 em bons rendimentos. Redução seletiva da função

cetona de 45 sob as condições de Luche51 levou a formação do centro C9 com

a estereoquímica desejada. Por fim, remoção dos grupos protetores com HCl

(3 mol/L) em MeOH levou a formação da (−)-dictiostatina (1) em bons

rendimentos. A primeira síntese total descrita por Paterson e colaboradores

envolveu 27 etapas (rota linear mais longa), com um rendimento global de

3,8% a partir do éster de Roche (16). A comparação entre os dados

espectroscópicos do produto sintético ([α]D −32,7, c 0,80; MeOH) com o

produto natural ([α]D − 20, c 0,12; MeOH) confirmou a síntese total da

(−)-dictiostatina (1).

49 Liebeskind, L. S.; Allred, G. D. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2748. 50 Gómez, A. M.; López, J. C.; Fraser-Reid, B. J. Chem. Soc. Perkin Ttrans.1, 1994, 1689. 51 Luche, J. L. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 2226.

22

TBSOMe Me Me

O

OH

Me

Me

42a

TBS

IO OTBS

Me

TIPSO

O

Bu3Sn

1. CuTC, NMP, t.a., 1 h

44TBSO

Me Me Me

O

HO

Me

Me

TBS

O OTBS

Me CO2H2. KF, THF, MeOH t.a., 2 h.

Cloreto de 2,4,6-triclorobenzoílaEt3N, DMAP, tolueno, 60 ºC, 2 h

TBSOMe Me Me

O

O

Me

Me

TBS

O OTBS

MeO

45

43

1. NaBH4, CeCl3•7H2OEtOH, −30 ºC, 70%

HOMe Me Me

OH

O

Me

Me

OH OH

MeO

2. HCl (3 mol/L), MeOH, t.a.9

1

83% (2 etapas)

77%

87%9

Esquema 10: Síntese da (−)-dictiostatina (1) pela primeira rota proposta por


Em sua segunda proposta, os autores visaram à formação do centro C9

empregando outra metodologia e antes da obtenção da macrolactona como

descrito anteriormente (Esquema 11). Após a remoção do protetor PMB de

42b, uma investigação usando diferentes reações foi realizada, sendo a

redução de Corey-Bakshi-Shibata (CBS)52 a melhor encontrada. Então, a

redução da enona 42b usando a (R)-CBS•BH3 levou a formação do centro C9

em bons rendimentos e com diastereosseletividade de 7:1 em favor do diol

1,3-anti 46 (Esquema 11). Proteção deste diol com 2,2-dimetoxipropano e

posterior acoplamento de Stille33 com a vinil estanana-(Z) 44 usando o

protocolo de Liebeskind,49 seguido de remoção do protetor TIPS com KF

forneceu o intermediário 47.

52 Corey, E. J.; Bakshi, R. K.; Shibata, S. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551.

23

A próxima etapa envolveu a formação da macrolactona pela reação de

Yamaguchi34 como descrito na primeira rota. Porém, os autores perceberam

que nessas condições a porção do éster-(2Z,4E) sofria uma isomerização

levando ao éster-(2E,4E) termodinamicamente mais estável. Isto é justificado

pela reação de adição reversível do tipo Michael do reagente DMAP na

posição C3 ou C5. Este problema foi reduzido pelo uso de uma menor

quantidade do reagente cloreto de 2,4,6-triclorobenzoíla e pela adição lenta do

reagente DMAP. Outro ponto que chamou bastante atenção está relacionado a

etapa de remoção dos protetores para a finalização da (−)-dictiostatina (1).

Nesta segunda geração foi observado que a reação de desproteção com HCl (3

mol/L) em MeOH levava a formação da macrolactona de 20 membros como

subproduto de uma reação de translactonização com a hidroxila em C19. Este

impasse foi contornado pelo uso de HF•piridina que forneceu a

(−)-dictiostatina (1) em 70% de rendimento. A síntese total da (−)-dictiostatina

(1) nesta segunda geração ocorreu em 27 etapas (rota linear mais longa),

porém com rendimento global de 4,6% a partir do éster de Roche (16).

24

TBSOMe Me Me

O

OH

Me

Me

42b

TBS

IO OPMB

Me

TIPSO

O

Bu3Sn 2. CuTC, NMP, t.a., 16 h

44

TBSOMe Me Me

O

HO

Me

Me

TBS

O O

Me CO2H

1. DDQ, CH2Cl2, tampão pH = 7, 0 ºC, 1 h, 85%

1. Cloreto de 2,4,6-triclorobenzoíla Et3N, DMAP, tolueno, 60 ºC, 2 h

46

HOMe Me Me

OH

O

Me

Me

OH OH

MeO

2. HF•piridina, THF, 0 ºC a t.a., 96 h

9

1

99% (2 etapas)

70%

2. (R)-CBS•BH3, THF, −40 ºC16 h, rd = 7:1

TBSOMe Me Me

O

OH

Me

Me

TBS

IOH OH

Me

1. 2,2-dimetoxipropanoPPTS (cat.), 0 ºC a t.a.

3. KF, THF/MeOHt. a., 3 h

MeMe 47

85% (2 etapas)

9

88%

23

4

5

1919

Esquema 11: Síntese da (−)-dictiostatina (1) pela segunda rota proposta por


Curiosamente, os problemas mencionados tanto na reação de

macrolactonização quanto na desproteção não foram observados por Paterson

e colaboradores na primeira versão da síntese da (−)-dictiostatina (1), o que

leva a acreditar que eles obtiveram apenas um isômero em cada reação. Vale

salientar, que nesta segunda geração os autores trabalharam numa escala

sintética um pouco maior, pois obtiveram por volta de 40 mg da

(−)-dictiostatina (1). Dessa forma, acredita-se que os problemas reacionais que

passaram despercebidos na primeira geração se potencializaram em uma

escala maior. Com isso, é possível verificar a formação de subprodutos que

antes não eram percebidos devido a pouca quantidade obtida e que talvez se

perdesse durante o processo de purificação.

25

1.4.2 Síntese de Curran e colaboradores

Assim como o grupo de Paterson, Curran e colaboradores publicaram

também a primeira síntese total da (−)-dictiostatina (1) em 2004.13b

Recentemente, modificações na rota inicial levaram a uma diminuição do

número de etapas tornando a síntese mais convergente.53

Em sua síntese, Curran e colaboradores também usaram a reação

aldólica na formação da maioria dos centros assimétricos. Assim como na

síntese de Paterson e colaboradores13a, o centro C16 foi obtido pela alquilação

assimétrica de Myers,39 a formação da ligação C17-C18 ocorreu pela reação

de HWE35 e a incorporação do dieno terminal foi realizada pela olefinação de

Peterson.42

A análise retrossintética mostra que a (−)-dictiostatina (1) (Esquema 12)

foi obtida a partir do intermediário chave 48, sendo este proveniente do

acoplamento entre os fragmentos C10-C17 (49) e C3-C9 (50) e posterior

acoplamento de HWE com o fragmento C18-C23 (51). Tanto o fragmento

C10-C17 (49) como o fragmento C18-C23 (51) são oriundos do mesmo aduto

aldólico 52.

53 b) Zhu, W.; Jiménes, M.; Jung, W.-H.; Camarco, D. P.; Balachandran, R.; Vogt, A.; Day, B. W.; Curran, D. P. J. Am. Chem. Soc. (2010) doi 10.1021/ja103537u

26

TBSOMe Me

O

O

Me

Me

48TBSO OTBS

Me

OTr

O

PMP

MeMe

Me

OTBSMe

TBSO

OTr

OTBSO

Me

O O

OP

O(MeO)2

Me

Me

PMP

NOMe

Me

10

17

9 3

18

N

PMBO

Me

OH

Me

O

O

O

Bn52

23

HWE-Still-Gennari

HOMe Me Me

OH

O

Me

Me

OH OH

MeO

1Adição de

ânion de lítio

HWE

Macrolactonizaçãode Yamaguchi

C3-C9 (50)

C10-C17 (49) C18-C23 (51)

Esquema 12: Análise retrossintética da (−)-dictiostatina (1) por Curran e

colaboradores.

O aduto aldólico 52 foi preparado em quatro etapas a partir do éster de

Roche (16).54 Este aduto aldólico 52 sofreu sucessivas transformações para

conduzir a amida 5355 (Esquema 13). Essa amida foi tratada com o ânion de

lítio gerado do tratamento do fosfonato 28 com n-BuLi, conduzindo ao

fragmento C18-C23 (51) em bons rendimentos.

N

PMBO

Me

OH

Me

O

O

O

Bn

N

O

Me

O

Me

OO

MeMe

PMP

(MeO)2P

Me

O

n-BuLi, −78 ºC

85%

O

Me

O

Me

OP

(OMe)2

PMP

O28

53 C18-C23 (51)52

1823


54 Mickel, S. J.; Sedelmeier, G. H.; Niederer, D.; Daeffler, R.; Osmani, A.; Schreiner, K.; Seeger-Weibel, M.; Bérod, B.; Schaer, K.; Gamboni, R. Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 92. 55 A amida 53 foi utilizada por Smith III na síntese do discodermolídeo: Smith III, A. B.; Beauchamp, T. J.; LaMarche, M. J.; Kaufman, M. D.; Qiu, Y.; Arimoto, H.; Jones, D. R.; Kobayashi, K. J. Am. Chem. Soc. 2000, 123, 8654.

27

A obtenção do fragmento C10-C17 (49) foi iniciada pela proteção da

hidroxila livre do aduto aldólico 52 com o grupo TBS seguido da remoção do

auxiliar quiral com LiBH4 fornecendo o álcool 54 (Esquema 14). Tratamento

do álcool 54 com I2 e Ph3P seguido da alquilação assimétrica de Myers39 com

N-propionilamida 20 conduziu ao intermediário 21 com formação do centro

C16 como único isômero. Remoção do auxiliar quiral do intermediário 21

com LiH2NBH3 seguido de proteção com o grupo TBS e desproteção do grupo

PMB com DDQ conduziu ao álcool 55. Oxidação do álcool 55 sob as

condições de Parikh-Doering56 seguido de olefinação de Corey-Fuchs57 levou

ao dibromo vicinal 56. Tratamento deste com n-BuLi conduziu ao fragmento

C10-C17 (49).

N

PMBO

Me

OH

Me

O

O

O

Bn52

1. TBSOTf, 2,6-lutidina, CH2Cl2

2. LiBH4, EtOH/THF

PMBO

Me

OTBS

Me

54

OH1. PPh3, I2, imidazol, DIPEA

2. LDA, LiCl

NPh

O

Me

Me

OHMe20

PMBO

Me

OTBS

Me

21

NMe

O

Me

PhMe

OH

16

1. LiH2NBH3, THF, 96%

2. TBSCl, imidazol, DMAP, 95%

3. DDQ, 99%

87%, (2 etapas)

HO

Me

OTBS

Me

55

Me

OTBS16

1. SO3•piridina, DMSO, Et3N

2. CBr4, PPh3, 2,6-lutidina

73% (2 etapas)Me

OTBS

Me

56

Me

OTBS16 n-BuLi, THF, 95%

Me

OTBS

Me Me

OTBS17

Br

Br

90% (2 etapas)

C10-C17 (49)

10


56 Parikh, J. R.; Doering, W. E. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 5505. 57 Corey, E. J.; Fuchs, P. L. Tetrahedron Lett. 1972, 3769.

28

A preparação do fragmento C3-C9 (50)12b foi iniciada pela oxidação do

álcool 57 ao aldeído e posterior reação aldólica de Evans58 com o enolato da

N-propioniloxazolidinona (R)-(58) fornecendo o aduto aldólico 59, o qual foi

convertido no alceno 60 após uma série de reações (Esquema 15). O alceno 60

sofreu uma reação de hidroboração com 9-BBN59 fornecendo o álcool 61 com

diastereosselevidade de 9:1. Dando continuidade, o álcool 61 foi submetido a

oxidação de Dess-Martin40 seguido de olefinação de HWE e redução com

DIBALH fornecendo o álcool alílico 62. Este mesmo composto foi preparado

com 95% de excesso enantiomérico através da reação de crotilação de

Brown36 com o aldeído 63 seguido de algumas transformações, tornando esta

rota mais atraente do ponto de vista sintético. Dando continuidade, tratamento

de 62 com TrCl e subsequente remoção seletiva do protetor primário TBS com

HF/piridina levou ao álcool 65. Oxidação de 65 nas as condições de Parikh-

Doering,56 posterior oxidação de Pinnick46 e tratamento com cloridrato de

N,O-dimetilhidroxilamina conduziu ao fragmento C3-C9 (50).

58 a) Evans, D. A.; Gage, J. R. Org. Synth. 1989, 68, 83. b) Evans, D. A.; Vogel, E.; Nelson, J. V. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 6120. c) Evans, D. A.; Taber, T. R. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 4675. d) Evans, D. A.; Bartroli, J.; Shih, T. L. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2127. e) Evans, D. A.; Nelson, J. V.; Taber, T. R. Top. Streochem. 1982, 13, 1. 59 a) Crimmins, M. T.; Al-awar, R. S.; Vallin, I. M.; Hollis, W. G., Jr; O’Mahony, R.; Lever, J. G.; Bankaitis-Davis, D. M. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 1713. b) Ohba, M.; Kawase, N.; Fuji,T. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 8250.

29

OTBS

Me

OH

ON

O

Bn

OHO

Me

OTBSMe 9-BBN, THF

72%

59

60 62

OH

ON

O

Bn

O

Me

58

2. n-Bu2BOTf, DIPEA

TBSO57 TBSO

1. SO3•piridina, Et3NDMSO, CH2Cl2

65% (2 etapas)

1. LiBH4, MeOH, THF, 87%

2. TsCl, piridina, 90%

3. TBSOTf, 2,6-lutidina

3. NaI, DBU, dimetoxietano 70%

TBSO OTBS

Me

61TBSO

OH

rd = 9:1

OTBSO63 BF3•OEt2, THF, −90 ºC

55%, ee = 95%

2. TBSCl, imidazolDMAP, 95%

H


2. HWE, 59% (2 etapas)

3. DIBALH, CH2Cl2, 97% TBSO

1. TrCl, DMAP, piridina

2. HF/piridina, THF

89% (2 etapas)

HO OTBS

Me

OTr

653. Me(OMe)NH•HCl, DCC Et3N, DMAP, CH2Cl2

73% (3 etapas)

O OTBS

Me

OTr

NMe

OMe1. SO3•piridina, Et3N, DMSO

2. NaClO2, NaHPO42-metil-2-buteno, THF/H2O

C3-C9 (50)

9 3

1. OsO4, NMOTHF/H2O, NaIO4

2. HWE (83%, 2 etapas)

OTBS

Me

64TBSO

3. DIBALH, CH2Cl2, 97%

621. trans-Buteno, t-BuOKn-BuLi, (+)-Ipc2BOMe


O estágio final para a síntese total da (−)-dictiostatina (1) delineado no

esquema 16 iniciou-se a partir do tratamento do fragmento C10-C17 (49) com

n-BuLi seguido da adição do fragmento C3-C9 (50), conduzindo a cetona 66.

Redução assimétrica da cetona 66 empregando metodologia desenvolvida por

Noyori e colaboradores60 e posterior hidrogenação de Lindlar61 conduziu ao

60 Matsumura, K.; Hashiguchi, S.; Ikariya, T.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8738. 61 Para uma revisão sobre a aplicação da reação de Lindlar em síntese, ver: a) Paterson, I.; Tudge, M. Tetrahedron 2003, 59, 6833. b) Breydo, L.; Zang, H.; Gates, K. S. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5711. c) Ramachandran, P. V.; Rudd, M. T.; Redy, M. V. R. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2547. d) Wang, Y.; Janjic, J.; Kozmin, S. A. Pure Apll. Chem. 2005, 77, 1161. e) Maier, M. E.; Ritschel, J. Arkivoc 2008, 16, 314.

30

intermediário 68 como um único isômero. Proteção da hidroxila com o grupo

TBS seguido da remoção seletiva do TBS primário, oxidação de Dess-

Martin40 e posterior formação da ligação C17-C18 pelo acoplamento de

HWE35 com o fragmento C18-C23 (51) conduziu ao intermediário chave 48.

Hidrogenação da ligação dupla C18-C17 com NiCl2/NaBH4 e posterior

redução da carbonila com NaBH4 conduziu a mistura dos epímeros 69 numa

razão de 2,4:1 (β/α) que tiveram que ser separados. Para a formação do dieno

terminal 70, o epímero principal foi protegido com o grupo TBS seguido de

abertura do acetal de PMP com DIBALH, oxidação de Dess-Martin40 e

olefinação de Peterson42 com o alilsilano 25. Remoção do protetor Tr com

ZnBr2 acompanhado de oxidação de Dess-Martin40 e acoplamento de HWE

com o cetofosfonato 71 usando o protocolo de Still-Gennari,32 conduziu ao

éster 72 após remoção do protetor PMB com DDQ. Reação de saponificação

do éster 72 seguido de macrolactonização de Yamaguchi34 e posterior

desproteção dos grupos protetores com HCl (3 mol/L) em MeOH levou a

formação da (−)-dictiostatina (1). A síntese descrita por Curran e

colaboradores envolveu 34 etapas (rota linear mais longa), com um

rendimento global de 1% a partir do éster de Roche (16). A comparação dos

dados espectroscópicos do produto sintético ([α]D −23, c 0,18; MeOH) com o

produto natural ([α]D − 20, c 0,12; MeOH) confirmou a síntese total da


31

TBSOMe Me

O

O

Me

Me

48TBSO OTBS

Me

TBSOMe Me Me

O

OPMB

Me

Me

TBSO OTBS

Me

70

OTr

O

PMP

Me

Me

Me

MeTBSO

C10-C17 (49)

OTr

OTBSO

MeNOMe

Me+

OTr

OTBSO

Me

66

Me

MeTBSO

Me

RuN

NH

TsPh

Ph

(S,S) 20 mol%, 79%

1.

2. Lindlar, H2, PhMe, 91%

TBSOMe

OTBSMe

Me

68HO OTBS

Me

OTr

OTBS OTBS

1. TBSOTf, 2,6-lutidina, CH2Cl2, 99%

2. HF/piridina, THF, 0 ºC, 67%

3. Periodinana de Dess-Martin4. Ba(OH)2, THF/H2O, 80% (2 etapas)

1. NiCl2/NaBH4, MeOH/THF, 76%

2. NaBH4, MeOH/THF, 79% β , 29% α

1. TBSOTf, 2,6-lutidina, CH2Cl2, 99%

TBSOMe Me

O

O

Me

Me

69TBSO OTBS

Me

OTr

O

PMP

Me

H

2. DIBALH, CH2Cl2, 88%

3.Periodinana de Dess-Martin4. CrCl2, THF TMS

Br 25

5. NaH, THF, 89% (3 etapas)

TBS

OTr

1. ZnBr2, CH2Cl2/MeOH, 69%


3. KHMDS, 18-coroa-6, THF

(CF3CH2O)2P

OMe

OO

7186% (2 etapas)

4. DDQ, CH2Cl2/H2O, 88%

O O

Me

PMP

P

Me

OO

(MeO)2

TBSOMe Me Me

O

HO

Me

Me

TBS

TBSO OTBS

Me CO2H

72

1. KOH (1 mol/L), EtOH/THF

2. Cloreto de 2,4,6-triclorobenzoílaEt3N, DMAP, tolueno

78% (2 etapas)

3. HCl (3,0 mol/L)/MeOH, THF, 55%

HOMe Me Me

OH

O

Me

Me

OH OH

MeO

1

17

3

18

23

17

18

1919

19

10

17 9

3

C3-C9 (50)

C18-C23 (51)

67

THF, 93%

n-BuLi

Esquema 16: Síntese da (−)-dictiostatina (1) por Curran e colaboradores.

32

Na síntese de segunda geração, Curran e colaboradores visaram a

formação da (−)-dictiostatina (1) a partir de três fragmentos avançados que já

contém todos os átomos da molécula53 (Esquema 17). Isto evita que algum

átomo seja introduzido após a reação entre os fragmentos. Neste sentido, o

estágio final para síntese da (−)-dictiostatina (1) envolveu as reações de

HWE,35 esterificação e Nozaki-Hiyama-Kishi (NHK).62

Me

Me

MeTESO

OTBSPMBO

Me10

17

91

1826

HOMe Me Me

OH

O

Me

Me

OH OH

MeO

1

HWE

C1-C9 (74)

C10-C17 (73)I

(MeO)2PO O

Me

OPMB

Me

C18-C26 (12)O

Cl O

NHK

Reação deesterificação

Esquema 17: Análise retrossintética da segunda geração.

A síntese do fragmento C10-C17 (73) partiu do álcool 75 oriundo do

intermediário 21 obtido na primeira geração (ver esquema 14). O álcool 75

teve o protetor TBS removido após tratamento com HCl em MeOH e posterior

proteção com protetor TES fornecendo o intermediário 76 (Esquema 18).

Remoção do protetor PMB de 76 com DDQ, seguido de oxidação de Parikh-

Doering56 conduziu ao aldeído 77. Por fim, o aldeído 77 sofreu reação de

Wittig conduzindo ao iodeto vinílico (Z), que logo após remoção seletiva do

protetor TES seguido de oxidação de Parikh-Doering,56 forneceu o aldeído 73

(fragmento C10-C17).

62 a) Cintas, P. Synthesis 1992, 3, 248. b) Wessjohann, L. A.; Scheid, G. Synthesis 1999, 1, 1. c) Takai, K.; Nozaki, H. Proc. Japan Acad. 2000, 123. d) Fürstner, A. Chem. Rev. 1999, 99, 991.

33

Me

Me

MeTESO

10

17

C10-C17 (73)I

O

Me

Me

MeTBSO

17

OPMB

OH

11

1. HCl (3 mol/L), MeOH

2. TESOTf, 2,6-lutidinaCH2Cl2, 86% (2 etapas) Me

Me

MeTESO

17

OPMB

OTES

112. SO3•piridina, Et3NCH2Cl2/DMSO, 80%

Me

Me

MeTESO

17

O

OTES

11H

1. ICH2PPh3I, NaHMDS

2. Cl2CHCO2HCH2Cl2/MeOH48% (2 etapas)

75 76

77

1. DDQ, tampão pH = 7CH2Cl2, 90%

3. SO3•piridina, Et3NCH2Cl2/DMSO, 70%


Após a síntese do aldeído 73 (fragmento C10-C17), foi realizada a

reação de HWE35 com o cetofosfonato 12 (fragmento C18-C26) fornecendo a

enona 78 (Esquema 19). Diferentemente da primeira geração, o álcool 79 foi

obtido após a hidrogenação da ligação dupla com o reagente de Stryker63 e

posterior redução da carbonila com redutor LiAlH(Ot-Bu)3 conduzindo a

formação do centro C19 numa mistura de epímeros que foram facilmente

separados. Proteção de 79 com o grupo TES e clivagem do protetor PMB

forneceu o fragmento C10-C26 (80).

Vale salientar, que o cetofosfonato 12 foi obtido por Curram e

colaboradores usando as mesmas condições reacionais empregada pelo grupo

do Paterson (ver esquema 4).

63 Mahoney, W. S.; Brestensky, D. M.; Stryker, J. M. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 291.

34

C10-C17 (73)

Me

O

MeOPMB

Ba(OH)2•8H2O, THF:H2O 20 h, 88% TESO

Me Me Me

O

OPMB

Me

Me78

PO(MeO)2

1. [Ph3PCuH]6 C6H6, H2Ot.a., 77%

C18-C26 (12)

17

18

18

26

I

TESOMe Me Me

OH

OPMB

Me

Me79

I

2. LiAlH(t-BuO)3THF, 0 ºC, 70%

TESOMe Me Me

O

OH

Me

Me

80 (fragmento C10-C26)I

1. TESOTf, 2,6-lutidinaCH2Cl2, 99%

2. DDQ, tampão pH = 7CH2Cl2, 92%

TES

HI Me

OTES

Me Me

O

10

26


A próxima etapa envolveu a preparação do fragmento C1-C9 (74). O

alceno 64, proveniente da crotilação de Brown36 do aldeído 63, (ver esquema

15) foi submetido à reação de metátese64 com o aldeído 81 fornecendo o

aldeído α,β-insaturado 82 (Esquema 20). Este sofreu olefinação de HWE

usando o protocolo de Still-Gennari,32 que após algumas transformações

conduziu o fragmento C1-C9 (74).

OTBS

Me

64TBSO

81

Grubbs II, 91% OTBS

Me

82TBSO

H

O

1. HF•piridina, 92%

2. acetimidato de PMBLa(OTf)3, tolueno, 75%

3. Trimetilsilanolato depotássio, THF, 0 ºC, 74%

4. Me2C=C(Cl)NMe2tolueno, 0 ºC

OTBS

Me

PMBO

OCl

74 (fragmento C1-C9)

1

9

H

O

MeKHMDS

18-coroa-6, THF

(CF3CH2O)2P

OMe

OO

71, 98%

OTBS

Me

83TBSO

MeO O


64 Frederico, D.; Brocksom, U.; Brocksom, T. J. Quim. Nova 2005, 28, 692. b) Matos, J. M. E.; Batista, N. C.; Carvalho, R. M.; Santa, S. A. A.; Puzzi, P. N.; Sanches, M.; Lima-Neto, B. S. Quim. Nova 2007, 30, 431. c) Chauvin, Y. Adv.Synth. Catal. 2007, 349, 27. d) Gubbs, R. H. Adv.Synth. Catal. 2007, 349, 34. d) Schrock, R. R. Adv .Synth. Catal. 2007, 349, 41.

35

As etapas finais para síntese da (−)-dictiostatina (1) envolveram a

esterificação entre os fragmentos C10-C26 (80) e C1-C9 (74) fornecendo o

intermediário avançado 84 (Esquema 21). Clivagem do protetor PMB de 84

seguido de oxidação de Dess-Martin40 e posterior reação de NHK62

intramolecular forneceu a macrolactona 85 com razão diastereoisomérica de

8:2 em favor do isômero desejado. Por fim, remoção dos protetores de silício

com HF/piridina conduziu a (−)-dictiostatina (1). A síntese descrita por Curran

e colaboradores nesta segunda geração envolveu 22 etapas contra 34 da

primeira geração e com um rendimento global de 3,3% a partir do éster de

Roche (16).

OTBS

Me

PMBO

OCl

74 (fragmento C1-C9)

1

9

TESOMe Me Me

O

OH

Me

Me

80 (fragmento C10-C26)I

TES

+

10

26

NaHMDS, THF

−78 ºC, 71%

TESOMe Me Me

O

O

Me

Me

I

OMe

OTBSPMBO 84

TES

1. CrCl2, NiCl2 (dppf)THF, 55% rd = 8:2

1. DDQ, CH2Cl2tampão pH = 7

2. Ox. Dess-Martin72% (2 etapas)

TESOMe Me Me

O

O

Me

Me

OH OTBS

MeO

85

TES

HOMe Me Me

OH

O

Me

Me

OH OH

MeO

1

HF•piridina, 0 ºC

77%

Esquema 21: Síntese da (−)-dictiostatina (1) pela segunda rota proposta por

Curran e colaboradores.

36

1.4.3 Síntese de Phillips e colaboradores

A elegante síntese total da (−)-dictiostatina (1) por Phillips e

colaboradores foi concluída em 2006.22 A síntese envolve a aplicação de uma

nova metodologia de ciclização de (sililoxi)eninos mediada por titânio (II)

desenvolvida no grupo.21a Além disso, emprega a formação de olefinas (Z) de

modo seletivo por reações intramoleculares de metátese de olefinas64 e HWE

usando o protocolo de Still-Gennari.32 Similarmente aos grupos de Paterson e

Curran, a formação do centro C16 foi realizada pela alquilação assimétrica de

Myers39 e a formação da ligação C17-C18 foi sucedida pela reação de HWE.35

A análise retrossintética mostra que a (−)-dictiostatina (1) foi obtida pela

união dos fragmentos C18-C26 (12), C11-C17 (86) e C5-C10 (87), de

complexidade similar (Esquema 22).

HOMe Me Me

OH

O

Me

Me

OH OH

MeO

1

Me

Me

MeTBSO

CO2HOTBSTBSO

Me

MeOPMB

OP

O(MeO)2

Me

11

1718

Metátesis

Horner-Wadsworth-Emmons; [H]

HWE Still-Gennari

26

C18-C26 (12)

C5-C10 (87)

510

OPMB

C11-C17 (86)

Esquema 22: Análise retrossintética da (−)-dictiostatina (1) por Phillips e

colaboradores.

A obtenção do fragmento C18-C26 (12) (Esquema 23) partiu do aduto

aldólico syn 88,65 o qual foi então protegido com (etinil)-

diisopropilbromosilano (89), seguido da remoção do auxiliar quiral com

65 Crimmins, M. T.; King, B. W.; Tabet, E. A.; Chaudhary, K. J. Org. Chem. 2001, 66, 894.

37

LiBH4 fornecendo o álcool 90. Tratamento de 90 com acetimidato de PMB e

posterior ciclização mediada por titânio (II) conduziu ao intermediário 91.

Dessililação com TBAF e acilação com cloreto de acriloíla (92) levou ao

produto 93, o qual sofreu ciclização por reação de metátese de olefinas64

seguido pela redução in situ com DIBALH conduzindo ao lactol 94. Este

sofreu olefinação de Wittig66 levando ao dieno 95, que após ciclização do

grupo protetor PMB forneceu o acetal de PMP 96. Por fim, a abertura de 96

para o éter de PMB e oxidação de Dess-Martin40 do álcool resultante seguido

do tratamento com o ânion de lítio do fosfonato 28 conduziu ao fragmento

C18-C26 12 após oxidação de Dess-Martin.40

NO

O O

Me

OH

SiPri Pr i

BrMe

imidazol, DMF, 97%

88

OH

Me

O

90

SiPr iPr i

Me

1.

2. LiBH4, THF, 78%

1. acetimidato de PMBCSA, CH2Cl2, 82%

2. TiCl(i-PrO)3, i-PrMgCl65%

PMBO

Me

O

91

Si MePr i

Pr i

1. TBAF, DMF

2.Cl

O

i-Pr2NEt, CH2Cl295% (2 etapas)

PMBO

Me

O

93

O

Me

Me

PMBO

Me

O

94

OH

Me

5 mol% Grubbs IIPhH, 60 ºC

DIBALH, −78 ºC

1. Ph3PCH3I, n-BuLi, THF

PMBO

Me

OH

95Me

(85%, 3 etapas)

O

Me

O

96Me

PMP

DDQ, CH2Cl24 A MS

75%

1. DIBALH, CH2Cl22. Periodinana de

Dess-Martin3. (MeO)2P(O)Me

n-BuLi, THF

60% (4 etapas)

MeOPMB

OP

O(MeO)2

Me

18 26

C18-C26 (12)

Bn

89

92

(28)


Me


A próxima etapa envolveu a preparação do fragmento C11-C17 (86)21a

que iniciou com a alquilação assimétrica de Myers39 entre o iodeto de alquila 66 a) Wittig, G.; Schollkopf, U. Chem. Ber. 1954, 97, 1318. b) Wittig, G.; Haag, W. Chem. Ber. 1995, 88, 1654. c) Maryanoff, B. C.; Reitz, A. B. Chem. Rev. 1989, 89, 863.

38

97 e a N-propionilamida 20 conduzindo ao álcool 98 após tratamento com

LiH2NBH3 (Esquema 24). Oxidação de Dess-Martin40 seguido por olefinação

de Wittig,66 redução com DIBALH e epoxidação assimétrica de Sharpless67

conduziu ao epóxido 99. Tratamento deste com I2/PPh3 na presença de

imidazol e posterior reação com t-BuLi forneceu o álcool alílico 100. Proteção

de 100 com (etinil)-diisopropilbromossilano 101 levou ao intermediário 102, o

qual sofreu ciclização quando tratado com TiCl(i-PrO)3 e i-PrMgCl

fornecendo o intermediário 103. Desproteção de 103 com TBAF em DMF a

65 ºC conduziu ao fragmento C11-C17 (86).

SiPri Pri

Br

PhN

OH

MeMe

O

Me

I OPMBMe 20

971. LDA, LiCl

2. LiH2NBH3

65% (2 etapas)

OPMBMe

MeHO

98

1. Periodinana de Dess-Martin Ph3PCHCO2Et

2. DIBALH3. (−)-DIPT, Ti(i-PrO)4, TBHP

56% (3 etapas)

OPMBMe

Me

99O

OH

I2, PPh3

95%

101

85%

OPMBMe

Me

100

HO

OPMBMe

Me

102

Oi-PrSi

imidazol, DMFimidazol, t-BuLi

OPMBMe

Me

103

Oi-Pr2Si

Me

OPMBMe

MeHO

Me

TiCl(i-PrO)3, i-PrMgCl

73%

TBAF, DMF, 65 ºC

95%11

17

C11-C17 (86) Esquema 24: Preparação do fragmento C11-C17 (86).

67 Gao, Y.; Hanson, R. M.; Klunder, J. M.; Ko, S. Y.; Masamune, H.; Sharpless, K. B. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5765.

39

A síntese do fragmento C5-C10 (87) teve início com a preparação do

alceno 106,68 a partir do aldeído 104, após reação de alilação com a alil

estanana 105, nas condições de Keck,69 seguido de proteção da hidroxila

secundária com o grupo TBS (Esquema 25). Reação de metátese de olefinas64

entre o alceno 106 e o aldeído 107, utilizando o catalisador de Grubbs de

segunda geração (108), seguido do tratamento do produto da reação com

DIBALH, conduziu ao álcool alílico 109. Este foi submetido à epoxidação

assimétrica de Sharpless67 seguido por tratamento com I2/PPh3 e posterior

adição de zinco fornecendo o intermediário 110 após proteção com o grupo

TBS. Remoção do protetor PMB com DDQ e oxidação de Dess-Martin,40

seguido de oxidação de Pinnick,46 forneceu o fragmento C5-C10 (87).

1.

catalisador de Grubbs II (108)

2. DIBALH, CH2Cl2

86% (2 etapas)

OPMBMe

SnCl4, CH2Cl2

−100 oC, 76%2. TBSCl, imidazol

DMF, 91%

OPMB

OTBS

MeO

H

1.

RuPPh3

ClCl

NNMes MesPh

Mes = 2,4,6-MeC6H2

104

105

106

108

SnBu3 O 107

OPMB

OTBS

Me

109

1. (+)-DEPT, Ti(i-PrO)4, TBHP

2. I2, PPh3, Zn

3. TBSCl, imidazol, CH2Cl2

78% (3 etapas)

OPMB

OTBS

Me

110TBSO

510

1. DDQ, CH2Cl22. Periodinana de

Dess-Martin, CH2Cl2

3. NaClO2, 2-metil-2-butenoTHF, KH2PO4

64% (3 etapas)

CO2HOTBS

Me

TBSO

C5-C10 (87)

OH


68 a) White, J. D.; Hong, J.; Robarge, L. A. J. Org. Chem. 1999, 64, 6206. 69 a) Keck, G. E.; Park, M. Krishnamurthy, D. J. Org. Chem. 1993, 58, 3787. b) Linderman, R. J.; Cusack, K. P.; Taber, M. R.; Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6649.

40

O estágio final para a síntese da (−)-dictiostatina (1) iniciou a partir da

esterificação de Yamaguchi34 entre os fragmentos C11-C17 (86) e C5-C10

(87) fornecendo o intermediário 111 (Esquema 26). O passo seguinte

envolveu a formação da olefina (Z) pela reação de metátese de olefinas64

intramolecular utilizando catalisador de Grubbs de segunda geração (108), o

qual conduziu a lactona 112. Abertura da lactona 112 com DIBALH seguido

de reação de Wittig66 levou ao éster 113, que após várias etapas forneceu o

aldeído 114. A formação da ligação C17-C18 foi realizada pelo acoplamento

de HWE35 entre o aldeído 114 e o fragmento C18-C26 (12) conduzindo à

enona 115. Hidrogenação seletiva da enona 115 com o reagente de Stryker,43

desproteção do protetor PMB com DDQ seguido de redução seletiva 1,3-syn

com Zn(BH4)2,70 conduziu ao diol 116 (rd = 20:1). Proteção seletiva da

hidroxila em C19 com o grupo TBS e esterificação de Yamaguchi34 da

hidroxila em C21 com o ácido 117 levou a formação do cetofosfonato 118.

Por fim, o acoplamento de HWE intramolecular usando o protocolo de Still-

Gennari32 e posterior tratamento com HF/piridina forneceu a (−)-dictiostatina

(1). A síntese descrita por Phillips e colaboradores envolveu 26 etapas, com

rendimento global de aproximadamente 1,3% a partir do éster de Roche (16).

70 Oishi, T.; Nakata, T. Acc. Chem. Res. 1984, 17, 338.

41

OPMBMe

MeHO

Me11

17

C11-C17 (86)

1. DIBALH, CH2Cl2

510

CO2HOTBS

Me

TBSO

C5-C10 (87)

Cloreto de 2,4,6-triclorobenzoílaEt3N, DMAP, PhMe, 90%

OPMBMe

Me

112

O

Me

O

OTBS

TBSO

Me

OPMBMe

MeO

Me

O

OTBS

TBSO

Me

111

15 mol % de Grubbs II (108)PhMe, 110 ºC

76%

Ph3PCHCO2Et

73%

OPMBMe

MeHO

Me

CO2EtTBSO

Me

OTBS

113

1. DIBALH, CH2Cl2

2.TBSOTf, 2,6-lutidina

3. DDQ, CH2Cl2, pH = 74. Periodinana de Dess-Martin

60% (4 etapas)

HMe

MeTBSO

Me

TBSO

Me

OTBS

114

O1. Ba(OH)2, THF-H2O, 80%

MeOPMB

OP

O(MeO)2

Me

18 26

C18-C26 (12)

Me

MeTBSO

Me

TBSO

Me

OTBS115

OTBS

O

MeOPMB

Me

1. [Ph3P•CuH]6, PhH

2. DDQ, CH2Cl2, H2O, 0 ºC

82% (2 etapas)

Me

MeTBSO

Me

TBSO

Me

OTBS116

OTBS

OH

MeOH

Me

3. Zn(BH4)2, Et2O, 88%

rd = 20:1

1921 1. TBSOTf, 2,6-lutidina, CH2Cl2

2. Cloreto de 2,4,6-triclorobenzoílaEt3N, DMAP, PhMe, 93%

(CF3CH2CO)2P

OH

O O117

Me

MeTBSO

Me

TBSO

Me

OTBS

118

O

MeO

Me

1921

OTBS

O

P(O)(OCH2CF3)2

TBS

1. AcOH, THF, H2O, 78%


3. K2CO3, 18-coroa-6, PhMe

74% (2 etapas)

OTBS

Me

MeHO

Me

HO

Me

OH

1

OH

MeO

MeO

4. HF/piridina, THF, 40h, 67%

Z/E = 6,5:1

17

3

17

18

Esquema 26: Síntese da (−)-dictiostatina (1) por Phillips e colaboradores.

42

1.4.4 Síntese de Ramachandran e colaboradores

Em 2007 Ramachandran e colaboradores completaram a quarta síntese

total da (−)-dictiostatina (1).23 Nesta síntese, oito dos onze estereocentros da

(−)-dictiostatina (1) foram incorporados pela reação de crotilação assimétrica

de Brown.36 Ademais, o uso do éster de Roche (16), alquilação assimétrica de

Myers39 e adição de vinil-zincato71 conduziram a instalação dos três

estereocentros remanescentes. A análise retrossintética de 1 (Esquema 27)

mostra que a união dos fragmentos C11-C17 (119), C18-C23 (120) e C1-C9

(121) todos de complexidade similar, levam a formação da (−)-dictiostatina

(1).

acoplamento de Suzukiou de Negishi

HOMe Me Me

OH

O

Me

Me

OH OH

MeO

1

Me

Me

MeTBSO

OTBSO

MeH

11

17

Adição devinil-zincato

Olefinaçãode Julia


C18-C23 (120)

91

S

OTBS C11-C17 (119)

HOBn

Me

TBSO OPMB

MeO

1823

S

N

O

O

OEtO

C1-C9 (121) Esquema 27: Análise retrossintética da (−)-dictiostatina (1) por

Ramachandran e colaboradores.

A obtenção do fragmento C11-C17 (119) se deu a partir do éster de

Roche (16), que após três etapas e com rendimento global de 75%, forneceu o

aldeído 122. Este sofreu reação de crotilação assimétrica com (+)-B-(Z)-

crotildiisopinocanfeilborana (123), seguido pela proteção do álcool secundário

com o grupo TBS fornecendo o alceno 124 (Esquema 28). Clivagem oxidativa 71 Williams, D. R.; Kissel, W. S. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 11198.

43

de 124 na presença de OsO4/NMO e NaIO4 forneceu o aldeído 125, que foi

tratado com NaBH4 e posteriormente com PPh3 e I2 para conduzir ao iodeto de

alquila 126. A formação do centro C16 foi conduzida pela alquilação

assimétrica de Myers39 entre o iodeto de alquila 126 e a N-propionilamida 20

fornecendo o álcool 127 após tratamento com LiH2NBH3. Vale ressaltar que

similar sequência na formação do centro C16 foi realizada por Paterson,13a

Curran13b e Phillips22 na síntese total da (−)-dictiostatina (1). Por fim, o

tratamento do álcool 127 com 2-mercaptobenzotiazole 128 na presença de

PPh3 e DIAD seguido de oxidação com m-CPBA forneceu a sulfona que

corresponde ao fragmento C11-C17 (119).

Me

Me

MeTBSO

11

17

S

OTBS C11-C17 (119)

S

N

O

O

TBSO

Me

O

H

Me

2B Me1.

2. TBSCl, imidazol

75% (2 etapas)122Me

O

Me

TBSOTBS

124

HMe

O

Me

TBSOTBS

125

OOsO4/NMO

NaIO4, t -BuOH/H2O

1. NaBH4, EtOH

2. PPh3, imidazolI2, THF/CH3CN

Me

O

Me

TBSOTBS

126

I

NPh

Me

O

Me

Me

OH 20

2. LDA/BH3•NH3, THF85% (2 etapas)

66% (3 etapas)

Me

O

Me

TBSOTBS

127

1. LDA/LiCl, THF, −78º C

1.

Me

OH

S

NHS

PPh3/DIAD, THF

1.

2. m-CPBA, CH2Cl292% (2 etapas)

128

THF, −78 ºC123


Para a síntese do fragmento C18-C23 (120) o glioxalato de etila 129

sofreu reação de crotilação assimétrica seguido por redução, proteção com o

44

grupo TBS e clivagem com NaIO4 para fornecer o aldeído 130 em 62% de

rendimento referente a quatro etapas. O aldeído 130 sofreu reação de

crotilação assimétrica com (−)-B-(E)-crotildiisopinocanfeilborana (131) para

fornecer o alceno 132 (Esquema 29). Clivagem oxidativa de 132 na presença

de OsO4/NMO, NaIO4 e posterior tratamento com NaBH4 forneceu o diol 133.

Tratamento de 133 com p-metoxibenzaldeído 134 na presença de PPTS levou

ao acetal de PMP 135. Abertura de 135 com DIBALH seguido de proteção do

álcool primário com brometo de benzila forneceu o composto 136. Remoção

seletiva do grupo TBS primário e posterior oxidação de Dess-Martin40 levou

ao fragmento C18-C23 (120).

THF, −78 ºCH

OTBS

O

Me130

2B

Me1.

1. OsO4/NMONaIO4, t -BuOH/H2O

2. NaBH4, EtOH

57% (3 etapas)

OTBS

OH

Me133

OH

Me

OMe

OH

134

PPTS, tolueno95%

OTBS

O

Me135

O

Me

PMP

1. DIBALHCH2Cl2

2. NaH, BnBr

86% (2 etapas)

OTBS

O

Me136

OBn

Me

PMB

1. p-TsOHMeOH


59% (2 etapas)

HOTBS

O

Me

OBn

Me

PMB

O

18 23

C18-C23 (120)

TBSOTBSO

TBSO TBSO

131EtO

HO

O

129

OTBS

OH

Me132

TBSO Me

Me

62%(4 etapas)


A obtenção do fragmento C1-C9 (121) foi iniciada pela reação de

crotilação assimétrica do aldeído 63 com (+)-B-(E)-

crotildiisopinocanfeilborana (137), o qual resultou no álcool alílico 138

(Esquema 30). Proteção de 138 com o grupo TBS seguido de clivagem

oxidativa com OsO4/NMO e NaIO4 levou ao aldeído 139. Olefinação de

45

Corey-Fuchs57 seguida de tratamento com n-BuLi conduziu ao alcino 140.

Hidroboração com (+)-Ipc2BH (141) e posterior eliminação conduziu ao ácido

borônico 142.72 Acoplamento de Suzuki entre 142 e o vinil iodeto (Z) 143

resultou na formação do éster insaturado 144.73 Após remoção seletiva do

grupo TBS primário com p-TsOH e oxidação de Dess-Martin,40 o fragmento

C1-C9 (121) foi obtido.

THF, −78 ºC

H

OTBSO63

2B

Me

137TBSO OH

Me

138

1. TBSOTf, 2,6-lutidinaCH2Cl2, −78 ºC

2. a) OsO4, NMO, t -BuOH/H2Ob) NaIO4, acetona/H2O

63% (2 etapas)

TBSO O

Me

139O

H

1. a) CBr4, PPh3, Et3NCH2Cl2, 0 ºC

2. b) n-BuLi, THF−78 ºC, 83%

TBSO OTBS

Me

140

1. (+)-Ipc2BH (141)

2. CH3CHO, H2O TBSO OTBS

Me

142

B(OH)2

I143

PdCl2dppf/K2CO3 TBSO OTBS

Me

144

O OEtO

OEt1. p-TsOH, MeOH


79% (2 etapas)O OTBS

MeO OEt

H1

9

C1-C9 (121)

Me

2BH

141

70% (2 etapas)

TBS


De posse dos três fragmentos foi iniciado o acoplamento visando a

obtenção da (−)-dictiostatina (1). Para tal, a formação da ligação C17-C18

aconteceu por uma abordagem diferente daquela empregando a reação de

HWE35 por Paterson,13a Curran13b e Phillips22 na síntese da (−)-dictiostatina

72 a) Brown, H. C.; Jadhav, P. K.; Desai, M. C. J. Org. Chem. 1982, 47, 4583. b) Martinez-Fresneda, P.; Vaultier, M. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2929. c) Kamabuchi, A.; Moriya, T.; Suzuki, A. Synth. Commun. 1993, 23, 2851. 73 Myaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457.

46

(1). Esta ligação foi construída pela olefinação de Julia-Kocienski74 entre os

fragmentos C11-C17 (119) e C18-C23 (120) conduzindo ao fragmento C11-

C23 (145) (Esquema 31). Exposição do fragmento C11-C23 (145) na presença

de hidrogênio e Pd/C resultou na hidrogenação da ligação dupla e remoção

dos protetores PMB e benzil fornecendo o diol (146). Assim, o tratamento de

146 com p-anisaldeído forneceu o acetal de PMP 147.

É conhecido que a reação de hidrogenação na presença de Pd/C também

é usada na remoção de grupos protetores PMB e benzil.75 E assim, é evidente

que a reação de hidrogenação levaria não só a hidrogenação da ligação dupla

como também a remoção de ambos protetores no fragmento C11-C23 (145)

via hidrogenólise. Como consequência, foi necessária a proteção do diol 146

para dar continuidade a síntese.

Prosseguindo, abertura de 147 com DIBALH seguido de oxidação de

Dess-Martin40 e posterior olefinação de Peterson42 com o alilsilano 25

forneceu o dieno 148. Vale lembrar que a olefinação de Peterson42 também foi

empregada por Paterson13a e Curran13b na síntese total da (−)-dictiostatina (1).

Remoção seletiva do grupo TBS primário com p-TsOH e oxidação de Dess-

Martin40 seguido de olefinação de Wittig66 conduziu ao iodeto vinílico 149,

correspondente ao fragmento C10-C26. Tratamento de 149 com t-BuLi e

posterior transmetalação com dimetilzinco seguido da adição do fragmento

C1-C9 (121) levou a formação do álcool 150 como único isômero, porém com

rendimento de apenas 35% (80% baseado na recuperação do aldeído 121).

Visando a reação de macrolactonização, o álcool 150 foi protegido com o

grupo TBS seguido da remoção do protetor PMB com DDQ e hidrólise do

74 a) Baudin, J. B.; Hareau, G.; Julia, S. A.; Ruel, O. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1175. b) Blakemore, P. R. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 2002, 2563. 75 Wuts, P. G. M.; Greene, T. W. Greene’s protective groups in organic synthesis. 4th ed. Wiley, 2006. 1082p.

47

éster insaturado com KOH. A reação de macrolactonização nas condições de

Yamaguchi34 foi realizada e forneceu a (−)-dictiostatina (1) após remoção dos

protetores TBS com HCl 3,0 mol/L na presença de MeOH. A síntese descrita

por Ramachandran e colaboradores envolveu 26 etapas (rota linear mais

longa), com rendimento global de 4% a partir do éter de Roche (16).

TBSOMe Me Me

O

PMBO

Me

Me

OH OTBS

Me CO2Et

150

Me

Me

MeTBSO

OTBSO

MeH

11

17

C18-C23 (120), 80%

91

S

OTBS C11-C17 (119) HOBn

Me

TBSO OPMB

MeO

1823

S

N

O

O

OEtO

1. NaHMDS, DMF

2.

OTBS

TBSOMe Me Me

O

OPMB

Me

Me

TBSOBn

C11-C23 (145)

11

23

H2, Pd/C

OTBS

TBSOMe Me Me

O

OH

Me

Me

TBSOH

11

23

146 OTBS

TBSOMe Me

O

O

Me

Me

TBS

147

O

PMP

Me

p-anisaldeído

1. DIBALH, CH2Cl295%

2. Periodinana deDess-Martin, 96%

3. I) CrCl2, TMS

Br 25II) KH, 95%

OTBS

OMe Me

O

OPMB

Me

Me

TBS

148

Me

2. Periodinana de Dess-Martin, 89%

3. Ph3PCHI, NaHMDSTHF, HMPA, −78 ºC

75%

98%

OMe Me

O

OPMB

Me

Me

TBS

C10-C26 (149)

Me

I10

261. t-BuLi, Me2Zn, Et2O

−78 ºC

2.

C1-C9 (121)

TBS 1. TBSOTf, 2,6-lutidina CH2Cl2, −78 ºC, 99%

2. DDQ, CH2Cl2, 90%3. KOH 1 mol/L, THF/EtOH, 100%

4. Cloreto de 2,4,6-triclorobenzoíla Et3N, DMAP, THF, 80%

5. HCl (3,0 mol/L)/MeOH, 58%

HOMe Me Me

OH

O

Me

Me

OH OH

Me

1

O

17

18

17

18

35% (80% em relação ao aldeído recuperado)

TBS TBS

PPTS, tolueno98%

1. p-TsOH,MeOH/CH2Cl2, 84%

cicloexano

Esquema 31: Síntese da (−)-dictiostatina (1) por Ramachandran e

colaboradores

48

2.0 Objetivos

O objetivo do presente estudo é promover a síntese da (−)-dictiostatina

(1) de forma eficiente e flexível, que possa fornecer maiores quantidades deste

produto natural para estudos biológicos adicionais e permitir a preparação de

análogos estruturais mais simples.

A análise retrossintética da (−)-dictiostatina (1) (Esquema 32) envolve a

clivagem das ligações C10-C11 e C1-O, conduzindo aos fragmentos C11-C26

(1.1) e C1-C10 (1.2). Neste trabalho de doutorado o objetivo específico é

desenvolver uma rota eficiente na síntese do fragmento C11-C26 (1.1). A

síntese do fragmento C1-C10 (1.2) foi realizada pela ex-aluna de doutorado

Caroline da Costa Silva Gonçalves11 em colaboração com o doutorando

Danilo Sant`Anna.76

Me

HOMe

MeOH

OMe

OH OH

MeO

Me

110

11

Me

MeHO

Me

MeOH

Me

OH

C11-C26 (1.1)

C1-C10 (1.2)

(1)

26

26

O

11

OH

MeEtO O

PO

OO

MeO

Me1

10

HWE - Protocolode Ando


H

Esquema 32: Análise retrossintética da (−)-dictiostatina (1).

76 Sant’Anna, D. Tese de Doutorado: Síntese total da dictiostatina e da migrastatina - IQ-UNICAMP. Projeto em andamento, processo FAPESP nº 09/09176-9.

49

3.0 Resultados e Discussão

3.1 Planejamento sintético para a obtenção do fragmento C11-C26 (1.1)

da (−)-dictiostatina (1).

As desconexões apresentadas em nossa análise retrossintética para a

(−)-dictiostatina (1) (Esquema 32) podem ser justificadas pela sua

convergência e por fornecer alternativas que possibilitem acesso a essa

macrolactona. Então, do ponto de vista sintético, a ligação dupla (Z) pode ser

formada por reações de metátese de olefinas,64 Wittig,66 Horner-Wadsworth-

Emmons (HWE),32 Nozaki-Hiyama-Kishi (NHK)62 e pela obtenção de alcino

por reações de Corey-Fuchs57 ou Seyferth-Gilbert77 seguido por redução de

Lindlar.61 Para a formação da ligação C1-O há inúmeras variações de reações

de esterificação descritas na literatura.78 Em nossa análise, almejamos finalizar

a síntese da (−)-dictiostatina (1) pelas reações de esterificação de Yamaguchi34

e Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) (Z) seletiva empregando o protocolo de

Ando.79

O fragmento C11-C26 (1.1) (Figura 7), o qual possui uma arquitetura

molecular que contém oito dos onze estereocentros da (−)-dictiostatina (1) e

um dieno terminal com uma dupla (Z) (C23-C24), chama a atenção dos

químicos orgânicos sintéticos por conter seis estereocentros que formam duas

tríades semelhantes. Assim, as relações entre os substituintes em cada tríade

[(C12,C13-anti, C13,C14-syn) e (C20,C21-syn, C21,C22-anti)] podem ser

77 a) Kirmse, W. Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 36, 1164. b) Pietruszka, J.; Witt, A. Synthesis, 2006, 4266. c) Marshall, J. A.; Adams, N. D. J. Org. Chem. 2002, 67, 733. 78 Parenty, A.; Moreau, X.; Campagne, J.-M. Chem. Rev. 2006, 106, 911. 79 a) Ando, K. J. Org. Chem. 1997, 62, 1934. (b) Ando, K. J. Org. Chem. 1998, 63, 8411. (c) Ando, K. J. Org. Chem. 2000, 65, 4745. d) Ando, K. Narumiya, K.; Takad, H.; Teruya, T. Org. Lett. 2010, 12, 1460.

50

obtidos de um mesmo intermediário comum, tornando o planejamento

sintético bastante atrativo.

Me

MeHO

Me

MeOH

Me

OH

C11-C26 (1.1)

26

OH

1112

13

1416 19

21

2220

24

Figura 7: Fragmento C11-C26 (1.1).

A construção dos estereocentros neste fragmento abrange um leque de

reações assimétricas como aldólica,80 alilação,81 alquilação39,82 e

epoxidação67,83 que são metodologias que podem ser aplicadas com alto

estereocontrole. Em relação ao dieno terminal, a sua instalação no fragmento

com geometria (Z) pode ser realizada pelas reações de Wittig,66 Suzuki84 e

Peterson.42

No presente estudo, as duas tríades foram construídas por aplicações de

reações aldólicas assimétricas,58,80 uma metodologia bastante eficiente para

esta finalidade e bem consolidada em nosso grupo de pesquisa.85 Os demais

estereocentros remanescentes (C16 e C19) foram introduzidos pela reação de

80 Schetter, B.; Mahrwald, R. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7506. 81 Denmark, S. E.; Fu, J. Chem. Rev. 2003, 103, 2763. 82 a) Frater, G.; Müller, U.; Günther, W. Tetrahedron 1984, 40, 1269. b) Job, A.; Janeck, C. F.; Bettray, W.; Peters, R.; Enders, D. Tetrahedron 2002, 58, 2253. c) Glorius, F.; Gnas, Y. Synthesis 2006, 1899. 83 a) Tu, Y.; Wang, Z.-X.; Shi, Y. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9806. b) Jacobsen, E. N. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 421. c) Yoon, T. P.; Jacobsen, E. N. Science 2003, 299, 1691. 84 a) Suzuki, A. J. Org. Chem. 1999, 576, 147. b) Chemler, S. R.; Trauner, D.; Danishefsky, S. J. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40,4544. 85 a) Dias, L. C.; Oliveira, L. G.; Sousa, M. A. Org. Lett. 2003, 5, 265. b) Dias, L. C.; Oliveira, L. G. Org. Lett. 2004, 6, 2587. c) Dias, L. C.; Meira, P. R. R. J. Org. Chem. 2005, 70, 4762. d) Dias, L. C.; Oliveira, L. G.; Vilcachagua, J. D.; Nigsch, F. J. Org. Chem. 2005, 70, 2225. e) Dias, L. C.; Salles Jr, A. G. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 2213. f) Dias, L. C.; Correia, V. G.; Finelli, F. G. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 7683. g) Dias, L. C.; Gonçalves, C. C. S. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1017. h) Dias, L. C.; Salles Jr., A. G. J. Org. Chem. 2009, 74, 5584.

51

hidrogenação catalítica e por uma redução 1,3-syn, ambas controladas pelo

substrato. A formação do dieno terminal se deu pela reação de Wittig.66

Em nossa análise retrossintética, as principais desconexões e estratégias

para a síntese do fragmento C11-C26 (1.1) são demonstradas no esquema 33.

A ligação C18-C19 deste fragmento pode ser formada pela reação entre os

fragmentos C11-C18 (1.3) e C19-C23 (1.4). O fragmento C11-C18 (1.3) é

visto como sendo proveniente do intermediário 1.5 após uma reação de

olefinação de Takai.45 O intermediário 1.5 pode ser adquirido a partir da

lactona 1.6 e esta por sua vez procede da reação de HWE empregando o

protocolo de Ando79 entre o aldeído 1.7 e o fosfonato de Ando 1.8, seguido de

lactonização e hidrogenação. Por fim, o aldeído 1.7 e o fragmento C19-C23

(1.4) podem ser obtidos via reação aldólica de Evans58 entre o aldeído 1.9 e a

N-propioniloxazolidinona (R)-(58).

Me

MeHO

Me

MeOH

Me

OH

IPMBO

Me

OTBS

Me Me

MeON

OPMB

Me

O

Me

OTES

Me

12

1416

18

21

24

11 1318

2123

C11-C26 (1.1)

C11-C18 (1.3) C19-C23 (1.4)

Me

OTBS

Me Me

OTBSPMBO O

O

PMBO

Me Me

Me

Me

O

Me

PMBO O

H

TBSEtO

PO

O O

Me

O

Me

Me

+

Me

OPMBO

H N O

O

Me

O

Bn

+

11 13 15

16

11 13 15

11 13

13 15 1711

26

19+

1.5 1.6 1.71.8

1.9 58

OH11

Reação de Wittig

Reação desubstituição

Olef inação deTakai

19

Esquema 33: Análise retrossintética para o fragmento C11-C26 (1.1).

52

3.2 Preparação do fragmento C11-C18 (1.3).

A preparação do fragmento C11-C18 (1.3) foi iniciada pela proteção do

éster de Roche (16) ((S)-3-hidroxi-2-metilpropionato de metila), disponível

comercialmente, com tricloroacetimidato de p-metoxibenzila 1.10, levando a

formação do éster 1.11 em 98% de rendimento (Esquema 34). O éster 1.11 foi

reduzido com LiAlH4 fornecendo o álcool 1.12 em 90% de rendimento. A

próxima etapa envolveu a formação dos centros C13 e C14 através da reação

aldólica de Evans58 entre o enolato de boro da N-propioniloxazolidinona (R)-

(58) e o aldeído 1.9. Para tal, o álcool 1.12 foi oxidado, nas condições de

Swern,86 ao aldeído 1.9 e tratado com o enolato de boro da N-

propioniloxazolidinona (R)-(58), conduzindo ao aduto aldólico syn 52 em 75%

de rendimento (referente a duas etapas) e diastereosseletividade >95:05,

determinada através da análise dos espectros de RMN de 1H e RMN de 13C.

rd >95:05

OMe

OH

Me

O

CSA(cat.), CH2Cl2, t. a., 98%OMe

Me

O

Me

OHLiAlH4, THF, −40 °C

Et3N, −78 °C a 0 ºC

PMBO PMBO

90%

Me

PMBO O

H

N

O

Me

Me

PMBO OH

Me

O

Nn-Bu2BOTf, DIPEA

O

O

O

OBn

Bn

1314

O

MeO

CCl3

NH

75% (2 etapas)

16 1.11 1.12

521.9

58

1.10

ClCl

O

O1.13

CH2Cl2/DMSO

Tampão pH = 7, MeOH:H2O2

CH2Cl2, −78 °C a 0 ºC

Esquema 34: Formação do aduto aldólico syn 52.

86 Mancuso, A. J.; Huang, S. L.; Swern, D. J. Org. Chem. 1978, 43, 2480.

53

A estereoquímica relativa de adutos aldólicos syn e anti pode ser

determinada através da análise dos espectros de RMN de 1H e 13C.87 Em geral,

as constantes de acoplamento entre os hidrogênios vicinais nas posições α e β

dos adutos, com valores na faixa de 3 a 5 Hz são observadas para adutos syn,

enquanto valores na faixa de 7 a 10 Hz são comumente observadas para

adutos anti. No espectro de RMN de 13C, o deslocamento químico da metila

em α a carbonila de adutos syn possui valores entre 9 a 12 ppm, ao passo que

para adutos anti são observados valores na faixa de 12 a 18 ppm. Após análise

do espectro de RMN 1H do aduto aldólico 52 foi observada uma constante de

acoplamento J = 3,3 Hz, confirmando a relação 1,2-syn para os substituintes

em C13 e C14. No espectro de RMN de 13C foi verificado um deslocamento

químico de 9,6 ppm para a metila em α à carbonila, condizente com adutos

syn.

A configuração absoluta do aduto 52 foi também confirmada pela

comparação com os dados de RMN 1H, 13C e [α]D com os disponíveis na

literatura85h, 88: [α]20D obtido: −20,1 (c 1,24; CHCl3); [α]23

D literatura: −20,0 (c

1,24; CHCl3).

A reação aldólica de Evans58 é amplamente utilizada na formação da

ligação carbono-carbono em síntese orgânica, de modo régio, diastereo e

enantiosseletivo. Esta reação é caracterizada pelo uso de auxiliares quirais do

tipo oxazolidinonas N-aciladas como (R)-(58) que sofrem enolizações

altamente estereosseletivas quando tratadas com aminas terciárias e ácidos de

Lewis para formar exclusivamente enolatos com a geometria (Z). Assim, estes 87 Heathcock, C. H. em Asymmetric Synthesis; Morrison, R. T., Ed.; Academic Press: Orlando, FL, 1984, Vol. 3, PP 111-212. 88 a) Smith, A. B. III.; Beauchamp, T. J.; La March, M. J.; Kaufman, M. D.; Qiu, Y.; Arimoto, H.; Jones, D. R.; Kobayashi, K. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8654. b) Mickel, S. J.; Sedelmeier, G. H.; Niederer, D.; Daeffler, R.; Osmani, A.; Schreiner, K.; Seeger-Weibel, M.; Bérod, B.; Schaer, K.; Gamboni, R.; Chen, S.; Chen, W.; Jagoe, C. T.; Kinder Jr.; F. R.; Loo, M.; Prasad, K.; Repic, O.; Shieh, W.-C.; Wang, R,-M.; Waykole, L.; Xu, D. D.; Xue, S. Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 92.

54

sistemas conferem elevados níveis de seleção diastereofacial, fornecendo

adutos aldólicos syn ou anti de acordo com a escolha apropriada do ácido de

Lewis e condições reacionais.

O esquema 35 ilustra o tratamento da N-propioniloxazolidinona (R)-

(58) com o reagente di-n-butilborotriflato na presença de uma amina terciária

para a formação de enolato com geometria (Z), mais estável por não

apresentar interações alílicas do tipo A1,3 (interações estéreas ) entre o grupo

benzila e metila existentes no enolato (E).

NO

OMe

O

Bn

BuBu

HNO

OMe

OB

Bn

δ+

δ−

Enolato (Z)

n-Bu2BOTf

BuBu

MeNO

OH

OB

Bn

δ+

δ−

Enolato (E) não formado

58

+amina

terciária

Esquema 35: Formação do enolato (Z).

Após a formação do enolato, a reação aldólica passa por um estado de

transição cíclico quelado do tipo cadeira no qual o boro está coordenado ao

átomo de oxigênio do enolato e ao átomo de oxigênio do aldeído (Esquema

36). Essa coordenação é de fundamental importância para que a reação ocorra,

pois promove a diminuição da energia do LUMO do aldeído, tornando a

carbonila mais reativa. Ainda, neste estado de transição, o oxigênio do enolato

e o oxigênio do grupo carbonila da oxazolidinona se orientam em direções

opostas para minimizar os efeitos de dipolo.

55

(A) Enolato Z produto principal

PMBOH2C

O

H Me

H

ataque anti-Felkinface Re

PMBO

Me

OH

MeN O

O

Bn

O

(B) Enolato Z

anti-Felkin

produto secundário

PMBO

Me

OH

MeN O

O

Bn

O

Felkin

H

Me O

H

CH2OPMB

ataque Felkinface Si

O

OB

N Bu

BuH

δ−

δ+

O

O Bn

Me

H

O

OB

N

O

HO Bn

Bu

Bu

Me

δ−

δ+

(Evans)

(não-Evans)

RH

R

Esquema 36: Mecanismo da reação aldólica.

Nesta reação, o ataque anti-Felkin evita as interações alílicas A1,3 entre

o substituinte do anel da oxazolidinona −Bn e o grupo −Bu do boro, além das

interações estéreas entre o substituínte −Bn e o hidrogênio do aldeído, o que

desfavorece B, que levaria ao produto não-Evans. Dessa forma, o aldeído se

aproxima pela face Si do enolato, menos impedida, oposta ao grupo benzil do

auxiliar quiral, deixando seu grupo R em uma posição pseudo-equatorial

como representado em A e conduzindo a formação do produto Evans.

Dando continuidade à construção do fragmento C11-C18 (1.3), visamos

a homologação de uma ligação dupla (Z) trissubstituída, que além de aumentar

a cadeia carbônica permite a inserção da metila na posição C16.

Antes de realizar a reação de olefinação, o aduto aldólico 52 foi

submetido a uma reação de transamidação na presença de cloridrato de N,O-

dimetilhidroxilamina e Me3Al levando à correspondente amida de Weinreb

1.14 em 90% de rendimento, sendo o auxiliar quiral 1.15 recuperado em 86%

de rendimento após a recristalização (Esquema 37).

56

Me

PMBO OH

Me

O

NMeN(OMe)H HCl

O

O

BnMe3Al, THF Me

PMBO OH

Me

O

NOMeMe

1.14, 90%

HN O

O

Bn

+

52

•

1.15, 86%

Esquema 37: Preparação da amida de Weinreb 1.14.

Amidas de Weinreb89 são intermediários versáteis em síntese orgânica,

pois funcionam como excelentes eletrófilos para adição de organometálicos na

preparação de aldeídos e cetonas. A reação dessas amidas com reagentes

organometálicos ocorre através de um intermediário cíclico estável que evita a

exposição da carbonila no meio reacional e que só após hidrólise conduz aos

respectivos aldeídos ou cetonas (Esquema 38).

R NOMe

O

Me

O

NOMe

M

MeR

R1 R R1

O

aldeído ou cetona

R1M Hidróliseδ

δ

Esquema 38: Aldeídos ou cetonas a partir de amidas de Weinreb.

Em seguida, a amida de Weinreb 1.14 foi tratada com TBSOTf na

presença de 2,6-lutidina conduzindo a amida protegida 1.16 em 98% de

rendimento (Esquema 39). Esta foi convertida no aldeído 1.7 em 90% de

rendimento após tratamento com DIBALH.

Me

PMBO O

Me

O

NOMe

TBS

Me

DIBALH

Me

PMBO O

Me

O

H

TBS

Me

PMBO OH

Me

O

NOMeMe

TBSOTf

2,6-lutidinaCH2Cl2, 98%

THF, 0 °C, 90%

1.14 1.16 1.7 Esquema 39: Preparação do aldeído 1.7.

89 Nahm, S.; Weinreb, S. M. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3815. b) Williams, J. M.; Jobson, R. B.; Yasuda, N.; Marchesini, G.; Dolling, U.-H.; Grabowski, E. J. J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 5461.

57

Com o aldeído 1.7 em mãos, a próxima etapa envolveu a reação de

olefinação de HWE utilizando o protocolo de Ando79 com o fosfonato de

Ando 1.8, justamente para a incorporação da metila em C16. Além disso, a

estratégia de formar a olefina (Z) é possibilitar que o intermediário obtido

sofra posteriormente uma ciclização conduzindo a um intermediário chave que

irá controlar a formação seletiva do centro em C16.

Para realizar a reação de HWE foi necessária a preparação do fosfonato

de Ando 1.8 (Esquema 40).90 A síntese deste se deu com o tratamento do 2-

fosfonopropionato de trietila (1.17) com PCl5 sob refluxo, que conduziu ao

intermediário 1.18, o qual foi tratado com o-cresol e Et3N fornecendo o

fosfonato 1.8 em 75% de rendimento para duas etapas.

EtOP

O

O O

Me

O

Me

Me

EtOP

(OEt)2

O O

Me

PCl5 EtOP

(Cl)2

O O

Me

o-MePhOHEt3N, benzeno, 0 °C75% (2 etapas)

Δ1.17 1.18 1.8

Esquema 40: Preparação do fosfonato 1.8.

Posteriormente, foi realizada a reação de HWE entre o aldeído 1.7 e o

fosfonato 1.8, que forneceu o éster α,β-insaturado (Z) 1.19, inédito na

literatua, em 90% de rendimento e com diastereosseletividade Z/E >95:05

(Esquema 41). A geometria da ligação dupla (Z) foi confirmada através da

análise do espectro de NOESY de 1.19, que apresentou interação entre o

hidrogênio vinílico em C15 e os hidrogênios do grupo metila em C16.

90 Ando, K. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4105.

58

EtOP

O

O O

Me

O

Me

Me

1.8Me

PMBO O

Me

O

H

TBS

NaH, THFMe

PMBO O

Me

TBS

O OEt

Me

90%

HNOESY

1.7 1.19

15

16

Z/E >95:05

+

Esquema 41: Formação do éster α,β-insaturado (Z) 1.19.

A reação de HWE91 é um método clássico na preparação de ésteres

insaturados e assim como as reações de ilídeos estabilizados com aldeídos, a

olefinação de HWE tem a preferência pela formação das olefinas com

geometria (E). Modificações na natureza dos fosfonatos introduzidas por Still-

Gennari32 e Ando79 têm aumentado o escopo desta reação para a preparação de

olefinas (Z), que são encontradas em diversos produtos naturais.

Em geral, a estereosseletividade na reação de HWE tem sido

interpretada como resultado de ambos os fatores cinético e termodinâmico

controlando a formação reversível das betaínas anti e syn e sua posterior

decomposição para olefinas (Esquema 42).

(R'O)2P

OEt

O O

R H

O

+

EtO2C

H(R'O)2(O)P

O

HR

Betaína syn

Base

Base

CO2EtR

olefina (Z)

CO2Etolefina (E)

R

EtO2C

H(R'O)2(O)P

O

RH

Betaína antiCO2Et

H RH

oxafosfetana cis

P OO

(R'O)2

CO2EtH HR

oxafosfetana t rans

P OO

(R'O)2

Esquema 42: Formação das olefinas (Z) e (E).

91 a) Wadsworth, W. S.; Emmons, W. D. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 1733. b) Rein, T.; Pedersen, T. M. Synthesis 2002, 579. c) Prunet, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 2826. d) Brandt, P.; Norrby, P.; Martin, I.; Rein, T. J. Org. Chem. 1998, 63, 1280.

59

A formação predominante das olefinas com geometria (E), no caso dos

reagentes dialquilfosfonoacetatos, pode ser explicada como resultado da

formação predominante da betaína syn que conduz a formação da oxafosfetana

trans com transformação na olefina (E), termodinamicamente mais estável.

Para as reações de HWE altamente (Z) seletivas pode-se assumir que a

eletrofilicidade do fósforo nos adutos intermediários é aumentada devido ao

caráter retirador de elétrons dos grupos substituintes presentes nos fosfonatos

(Z)-seletivos como os diarilfosfonoacetatos de Ando,79 ou os

bis(trifluoroetil)fosfonoésteres de Still-Gennari32 (pKa (PhOH) = 10,0 vs pKa

(CF3CH2OH) = 12,4 vs pKa (CH3CH2OH) = 16). Consequentemente, os

fosfonatos (Z)-seletivos favorecem o produto cinético, pois a adição inicial do

enolato do fosfonato (Z) seletivo ao aldeído leva a formação preferencial da

betaína anti, que rapidamente se converte na oxafosfetana cis de forma

irreversível, a qual evolui para olefina (Z).

Após a formação do éster α,β-insaturado (Z) 1.19, vislumbramos a

formação do centro C16. Para tal estratégia, o éster α,β-insaturado (Z) 1.19 foi

tratado com quantidades catalíticas de resina Dowex em MeOH levando a

remoção do protetor TBS seguido de lactonização, conduzindo a lactona α,β-

insaturada 1.20 em 60% de rendimento (Esquema 43). Visando melhorar as

condições reacionais, o éster α,β-insaturado 1.19 foi tratado com quantidades

catalíticas de PPTS em MeOH/CH2Cl2 fornecendo a lactona 1.20 em 88% de

rendimento.

60

Me

PMBO O

Me

OMe

Me

PMBO OTBS

MeO OEt

Me

MeOH/CH2Cl288%

PPTS(cat.)

Resina DowexMeOH, 60%

1.19 1.20

ou

16

Esquema 43: Formação da lactona α,β-insaturada 1.20.

Com a lactona 1.20 em mãos, a próxima etapa envolveu a formação do

centro C16 através de uma reação de hidrogenação catalítica da ligação dupla.

A reação foi realizada na presença de H2 e Pd/C 5% em solução 2,0 mol/L de

NH4OH/MeOH por 2 horas a 0 °C, sem observar a perda do grupo protetor

PMB (Esquema 44).92 A não observação do produto de hidrogenólise se dá

graças ao “envenenamento” do catalisador de paládio pela solução de

hidróxido de amônio que provavelmente é adsorvida na superfície metálica

levando a uma redução da atividade do sítio catalítico.

A hidrogenação catalítica da lactona α,β-insaturada 1.20 levou a

formação do centro C16 na lactona 1.6 com a estereoquímica (R) desejada em

98% de rendimento e com diastereosseletividade >95:05, determinada através

da análise dos espectros de RMN de 1H e RMN de 13C. Vale ressaltar que a

estratégia de utilizar uma reação de hidrogenação catalítica para a formação

do centro C16 foi eficiente e prática do ponto de vista operacional. Esta

alternativa inédita, diferencia-se da metodologia utilizada na síntese da

(−)-dictiostatina (1) realizada por Paterson,13a Curran,13b Phillips22 e

Ramachandran,23 uma vez que todos usaram a reação de alquilação

assimétrica de Myers.39

92 Dias, L. C.; Campano, P. L. J. Braz. Chem. Soc. 1998, 9, 97.

61

Me

PMBO O

Me

OMe

Me

PMBO O

Me

OMe

1416

98%

NH4OH: MeOH 2,0 mol/L

1.20 1.6 rd >95:05

H2, Pd/C 5%13

1413

16

Esquema 44: Formação da lactona 1.6.

A diastereosseletividade observada após a hidrogenação foi possível

graças ao arranjo espacial da lactona α,β-insaturada 1.20. A relação syn entre

os centros em C13 e C14 fazem com que a reação de hidrogenação ocorra

preferencialmente pela face Cα-Si (Esquema 45).

H H

/////////////

MePMBO

nOe

R = 1.20 1.6

rd >95:05

13

14 98%O

R

Me

HMeHO

HO

O

MeHb Ha

RH

H Me

H

Esquema 45: Hidrogenação catalítica da lactona 1.20.

A estereoquímica relativa e a provável conformação bote da lactona 1.6

foram determinados com base nos dados de deslocamento químico nos

espectros de RMN de 1H, RMN de 13C e através da análise dos espectros de

COSY, NOESY e nOe diff. A estereoquímica para 1.6 foi confirmada após

comparação com os dados espectroscópicos dessa mesma lactona sintetizada

por Paterson e colaboradores13a empregando outra rota (ver esquema 3). Pela

análise do espectro de nOe diff foi observado que a irradiação seletiva do

hidrogênio carbinólico Ha em 4,15 ppm levou a um incremento de 3,11% no

sinal do hidrogênio Hb em 2,55 ppm, confirmando a proximidade espacial

entre os mesmos e portanto, a estereoquímica relativa (Figura 8).

62

Acquisition Time (sec) 3.9991 Comment Dimas "DL 2.80 - 17 a 23" CDCl3/Tri-Res dez17djpNOE1 Date Dec 17 2009File Name C:\Documents and Settings\Dimas\Desktop\dez17djpgNOE1 Frequency (MHz) 499.89 Nucleus 1HNumber of Transients 256 Original Points Count 31993 Points Count 32768 Pulse Sequence NOESY1D

7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5Chemical Shift (ppm)

3.11 1.23 1.140.96 0.110.06-0.01 -0.09 -0.12-0.13 -0.31 -100.00

Figura 8: Espectro de nOe diff da lactona 1.6.

A lactona 1.6, possivelmente adota uma conformação do tipo bote, pois

nesta conformação os substituintes volumosos ocupam posição pseudo-

equatorial. Para tal, cálculos computacionais dos possíveis confôrmeros da

lactona 1.6 estão sendo realizados.93

Para finalizar a síntese do fragmento C11-C18 (1.3), a lactona 1.6

sofreu reação de abertura na presença de LiAlH4 em THF conduzindo ao diol

1.21 em 90% de rendimento (Esquema 46). O diol 1.21 foi tratado com

TBSOTf na presença de 2,6-lutidina fornecendo o éter de silício 1.5 em 95%

de rendimento. Remoção seletiva do protetor TBS primário com solução de

HF-piridina:piridina:THF (1:4:5)* forneceu o álcool 1.22 em 86% de

93 Ferreira, M. A. B. Tese de Doutorado: Síntese total da Goniotrionina - IQ-UNICAMP. Projeto em andamento, processo FAPESP nº 08/04432-4. * Solução estoque de HF-piridina (65-70%).

Ha

Hb

Me

PMBO O

Me

OMe

11

16

1.6 nOe 3,11%

OO

MeHb Ha

RH

H Me

HHa Hb

63

rendimento. Este foi oxidado sob as condições de Ley94 ao aldeído 1.23, que

foi utilizado na próxima etapa sem purificação prévia.

Me

PMBO O

Me

OMe LiAlH4, THF TBSOTf, 2,6-lutidina

CH2Cl2, 0 °C

95%

PMBO

Me

OTBS

Me Me

OTBS

PMBO

Me

OTBS

Me Me

OH

THF, −5 °C, 72 h

TPAP, NMO

86%

PMBO

Me

OTBS

Me Me

O

1117 H

CH2Cl2, 0 ºC

4A MS

PMBO

Me

OH

Me Me

OH

−40 °C, 90%

11 17

1.23 (f ragmento C11-C17)

°HF-piridina:piridina:THF

(1:4:5)

1.61.21 1.5

1.22

Esquema 46: Preparação do aldeído 1.23 (fragmento C11-C17).

O aldeído 1.23 foi submetido às condições de olefinação de Takai,45

utilizando iodofórmio e CrCl2 em THF, fornecendo o iodeto vinílico 1.3, que

corresponde ao fragmento C11-C18, em 50% de rendimento referente às

etapas de oxidação e olefinação e com diastereosseletividade E/Z = 90:10,

determinada por RMN de 1H. A geometria (E) foi confirmada pelo valor de

constante de acoplamento J17-18 = 15 Hz (Esquema 47).

PMBO

Me

OTBS

Me Me

(fragmento C11-C18 (1.3)

1118

I

E /Z = 90:10

17PMBO

Me

OTBS

Me Me

O

1117 H

CHI3, CrCl2, THF

t.a., 50% (2 etapas)

1.23 (fragmento C11-C17) Esquema 47: Preparação do iodeto vinílico 1.3 (fragmento C11-C18).

A reação de Takai é um método eficiente para a preparação

estereosseletiva de iodetos vinílicos (E) a partir de aldeídos e iodofórmio, com

homologação de um carbono. Acredita-se que esta reação procede através de

94 Griffith, W. P.; Ley, S. V.; Whitcomb, G. P.; White, A. D. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 1625.

64

um intermediário dicromo geminal, que é nucleofílico e reage com compostos

carbonílicos. A formação da olefina (E) está relacionada ao alívio das tensões

estéreas entre o grupo R do aldeído e o iodo (Esquema 48).

I

IH I

CrCl2

Cr(III)Cl2

Cr(III)Cl2H I

R H

OOCr(III)Cl2

Cr(III)Cl2

I H

RH

RI

olefina (E)

dicromogeminal

Esquema 48: Mecanismo de formação do iodeto vinílico via reação de Takai.

3.3 Estudos visando a união entre os fragmentos C11-C18 (1.3) e C19-C23

(1.4).

Após a obtenção do iodeto vinílico 1.3 (fragmento C11-18), o próximo

passo consistiu na formação do fragmento C11-C23 pela reação entre o ânion

de lítio formado a partir de 1.3 e a amida de Weinreb 1.4 (fragmento C19-

C23).95 A amida 1.4 foi obtida após reação de proteção de 1.14 com TESOTf

na presença de 2,6-lutidina (Esquema 49).

De posse dos fragmentos C11-C18 (1.3) e C19-C23 (1.4) foi realizado o

tratamento do iodeto vinílico 1.3 (fragmento C11-C18) com 2 equivalentes de

t-BuLi em THF a −78 ºC seguido pela adição do fragmento C19-C23

(1.4). Infelizmente, o produto esperado 1.24 não foi observado, sendo

isolado apenas o composto 1.25 (35% de rendimento) e o fragmento

C19-C23 (1.4) (Esquema 49).

95 a) Cossy, J.; Bauer, D.; Bellosta, V. Terahedron 2002, 58, 5909. b) PaeK, S.-M.; Seo, S.-Y. Kim, S.-H.; Jung, J.-W.; Lee, Y.-S.; Jung, J.-K.; Suh, Y.-G. Org. Lett. 2005, 7, 3159. c) Mandal, A. K.; Schneekloth Jr., J. S.; Crews, C. M. Org. Lett. 2005, 7, 3645. d) Roush, W. R.; Dineen, T. A. Org. Lett. 2005, 7, 1355. e) Qi, W.; McIntosh, M. C. Tetrahedron 2008, 64, 7021. f) Li, F.; Tartakoff, S. S.; Castle, S. L. J. Org. Chem. 2009, 74, 9082.

65

PMBO

Me

OTBS

Me Me

I

C11-C18 (1.3)

1118

t-BuLi, Et2O, −78 °C

MeON

O

Me

O OPMBTES

Me19 23

Me

C19-C23 (1.4)

Me

MeTBSO

OPMBMe

C11-C23 (1.24)

O

MeOTES

Me

OPMB

11

23

PMBO

Me

OTBS

Me Me1.25

21

MeON

O

Me

OH OPMB

Me19 23

Me

C19-C23 (1.14)

21

TESOTf, 2,6-lutidina CH2Cl2, 95%

+

Produto observado, 35%

Produto esperado

Esquema 49: Tentativa de síntese do fragmento C11-C23 (1.24).

Diante desse resultado, foi realizado um estudo modelo visando a

otimização das condições reacionais. Para esse estudo foi necessário a

preparação do iodeto vinílico 1.26, relativamente mais simples, a partir do

p-metoxibenzaldeído (134), utilizando uma modificação das condições de

Takai45,62d (Esquema 50).

CrCl3, LiAlH4

O

H

134 1.26

I

MeO MeOCHI3, THF, 0 ºC, 56%

Esquema 50: Preparação do iodeto 1.26.

Com o iodeto vinílico 1.26 e o fragmento C19-C23 (1.27) contendo o

grupo protetor TMS em mãos (Esquema 51), foi realizada a reação teste sob as

mesmas condições reacionais descritas no esquema 49. Entretanto, o produto

66

esperado 128 não foi obtido, sendo isolado apenas o composto 1.29 e o

fragmento C19-C23 (1.27).

1. t -BuLi, Et2O, −78 °C

MeON

O

Me

O OPMBTMS

Me19 23

Me

C19-C23 (1.27)

21

MeON

O

Me

OH OPMB

Me19 23

Me

C19-C23 (1.14)

21

TMSOTf, 2,6-lutidinaCH2Cl2, 90%

Produto observado

Produto esperadoI

MeO 1.26

O

Me

O OPMBTMS

MeMeO 1.28

MeO1.29

2.

Esquema 51: Tentativa de síntese do composto 1.28.

Esforços para a otimização desta reação foram realizados variando-se as

condições reacionais tais como: tempo, número de equivalentes, ordem de

adição dos reagentes e uso de ácidos de Lewis. Em algumas das várias reações

testadas apenas traços do produto 1.28 foram observados juntamente com o

composto 1.29 e materiais de partida.

Devido aos resultados insatisfatórios, uma nova alternativa foi proposta,

baseada no trabalho de Spino e colaboradores.96 Neste estudo, os autores

mostraram que a adição de vinil-lítios a aldeídos α-quirais conduz ao produto

Felkin, em altas seletividades quando utilizam Me3Al (Esquema 52).

96 Spino, C.; Granger, M.; Tremblay, M. Org. Lett. 2002, 4, 4735.

67

R2I

R1H

LO

S ML

OH

S MR2

R11. t-BuLi

Et2O R2Li

R1

R2AlMe3

R1 LiMe3Al

Et2O

2.

Esquema 52: Adição de vinil-lítios a aldeídos quirais.

Utilizando esta metodologia, visamos a formação do fragmento C10-

C23 (1.30) com a estereoquímica em C19 desejada. Pois, a adição do vinil-

lítio, gerado a partir do iodeto vinílico 1.3, (fragmento C11-C18) à carbonila

do aldeído 1.31 (fragmento C19-C23) deveria levar ao produto Felkin

(Esquema 53).

11 1318

C11-C18 (1.3)

I

MeMe

OTBS

Me

PMBO

H

O

Me

O

Me

OPMBTMS

+

C19-C23 (1.31)

11 1318

MeMe

OTBS

Me

PMBO OH

Me

O

Me

OPMBTMS

C11-C23 (1.30)

23 192319

Adição devinilítio

Produto Felkin Esquema 53: Análise retrossintética.

Para realizar esta reação, um estudo modelo foi inicialmente proposto

com o objetivo de encontrar a melhor condição experimental. O estudo foi

iniciado pela preparação do aldeído 1.31, proveniente da reação de redução da

amida de Weinreb 1.27 com DIBALH (Esquema 54). Em seguida, tratamento

do iodeto vinílico 1.26 com t-BuLi, Me3Al e posterior adição do aldeído 1.31

não forneceu o produto esperado 1.32, sendo isolado apenas o composto 1.29

e o aldeído 1.31. Esta reação foi repetida variando as condições reacionais,

porém em todas as condições testadas era somente observado o composto 1.29

e material de partida.

68

1. t-BuLi, Et2O, Me3Al−78 °C

MeON

O

Me

O OPMB

Me19 23

Me

C19-C23 (1.27)

21

Produto observado

Produto esperadoI

MeO 1.26

OH

Me

O OPMBTMS

MeMeO 1.32

MeO1.29

H

O

Me

O

Me

OPMBTMS

C19-C23 (1.31)

1923

2.

DIBALH, THF, −78 ºC93%

TMS

Esquema 54: Tentativa de síntese do composto 1.32.

3.4 Síntese do fragmento C11-C23 (1.43).

Frente às dificuldades encontradas, outra alternativa para a obtenção do

fragmento C11-C23 foi proposta. Portanto, foi utilizada a reação de HWE

mediada por Ba(OH)2 em THF/H2O (40:1), desenvolvida por Paterson e

colaboradores.35 Tal justificativa é baseada na condição experimental suave,

simples e na aplicabilidade na síntese de produtos naturais,97 inclusive na

síntese da (−)-dictiostatina (1).13,22

Para realizar esta reação, foi necessária uma pequena variação no

planejamento sintético para o fragmento C11-C26 (1.2) (Esquema 55).

Especificamente, nossa estratégia visa obter o cetofosfonato 1.33 (fragmento 97 a) Reiff, E, A.; Nair, K. S.; Henri, J. T.; Greiner, J. F.; Reddy, B. S.; Chakrasali, R.; David, S. A.; Chiu, T.-L.; Amim, E. A.; Himes, R. H.; Velde, D. G. V.; Georg, G. I. J. Org. Chem. 2010, 75, 86. b) Giannis, A.; Heretsch, P.; Sarli, V.; Stöβel, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 7911. c) Crimmins, M. T.; Zuccarello, J. L.; McDougall, P. J.; Ellis, J. M. Chem. Eur. J. 2009, 15, 9235. d) Paterson, I.; Burton, P. M.; Cordier, C. J.; Housden, M. P.; Mühlthau, F. A.; Loiseleur, O. Org. Lett. 2009, 11, 693. e) Kotoku, N.; Narumi, F.; Kato, T.; Yamaguchi, M.; Kobayashi, M. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 7147.

69

C18-C23) a partir de 1.34 e assim executar a reação de HWE com o aldeído

1.23 (fragmento C11-C17).

Me

MeHO

Me

MeOH

Me

OH

PMBO

Me

OTBS

Me Me

12

1416 18

21

24

11 13 17

C11-C26 (1.1)

C11-C18 (1.23)26

OH11

Wittig

HWE

19

H

O

OTBDPS

Me

O

Me

OTMS

2123

C18-C23 (1.33)

19PO

(MeO)2 18 MeON

OTBDPS

Me

O

Me

OTMS

2123

C19-C23 (1.34)

19

Me

+

Esquema 55: Analise retrossintética para o fragmento C11-C26 (1.1).

Neste sentido, foi realizada uma modificação na preparação do

fragmento C19-C23 (1.4 e 1.27) em relação aos grupos protetores.

Deste modo, o éster de Roche (16) foi tratado com TBDPSCl e imidazol

em CH2Cl2 conduzindo ao éster protegido 1.35 em 98% de rendimento

(Esquema 56). Redução do éster 1.35 com DIBALH forneceu o álcool 1.36

em 72% de rendimento. O álcool 1.36 foi, então, oxidado ao aldeído 1.37 nas

condições de Swern,86 o qual foi utilizado na etapa posterior sem purificação

prévia. Reação aldólica entre o enolato de boro da N-propioniloxazolidinona

(R)-(58) e o aldeído 1.37 forneceu o aduto aldólico 1.38 em 72% de

rendimento e numa diastereosseletividade >95:05 determinada através da

análise dos espectros de RMN de 1H e RMN de 13C. A estereoquímica relativa

e absoluta do aduto 1.38 foi confirmada por comparação com os dados de

[α]D, RMN de 1H e RMN de 13C58 com o disponível na literatura:98 [α]20D

obtido: −17 (c 1,0; CHCl3); [α]24D literatura: −25,3 (c 16; CHCl3).

98 Zampella, A.; Sepe, V.; D’Orsi, R.; Bifulco, G.; Bassarello, C.; D’Auria, M. V. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 1787.

70

NO

O O

Me

OH

Me

OTBDPS

Bn

rd >95:051.38

MeO

O

Me

OH

16CH2Cl2, t.a., 98%

MeO

O

Me

OTBDPS

1.35

DIBALH

CH2Cl2, 72%

OH

Me

OTBDPS

1.36

O

Me

OTBDPS

1.37H

N

O

Me58

n-Bu2BOTf, DIPEA

CH2Cl2, −78°C

O

O

Bn

72% (2 etapas)

imidazol, DMAPTBDPSCl

O

O

ClCl

1.13

CH2Cl2/DMSO

Et3N, −78 ºC a 0 ºC

2021

22

Esquema 56: Preparação do aduto aldólico 1.38.

Em seguida, o aduto aldólico 1.38 foi submetido a uma reação de

transamidação na presença de cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina e Me3Al

levando a correspondente amida de Weinreb 1.39 em 90% de rendimento,

sendo o auxiliar quiral 1.15 recuperado em 81% de rendimento após a

recristalização (Esquema 57). Tratamento da amida 1.39 com TMSOTf na

presença de 2,6-lutidina forneceu a amida 1.34 (fragmento C19-C23) em 95%

de rendimento. Por fim, reação da amida 1.34 com o ânion de lítio gerado a

partir do metil fosfonato 28 com n-BuLi forneceu o cetofosfonato 1.33

(fragmento C18-C23), inédito na literatura, em 95% de rendimento.

MeN(OMe)H HCl•NO

O O

Me

OH

Me

OTBDPS

Bn1.38

TMSOTf, 2,6-lutidina

CH2Cl2, 0 ºC, 95%MeON

O

Me

O

Me

OTBDPS

Me19

23

TMS

1.34 (fragmento C19-C23)

n-BuLi, THF

OP

Me

O

OMe

Me 28 PO

Me

O

Me

OTBDPSTMS

23


MeO

O

OMe18

−78 ºC, 2 h

NHO

O

Bn1.15THF, 0 ºC, 90%

+ MeON

O

Me

OH

Me

OTBDPS

Me

95%

Me3Al

1.39

Esquema 57: Preparação do cetofosfonato 1.33 (fragmento C18-C23).

71

Com o cetofosfonato 1.33 (fragmento C18-C23) e o aldeído 1.23

(fragmento C11-C17) em mãos, foi realizada a reação de HWE de acordo com

o procedimento de Paterson e colaboradores.35 Assim, o tratamento do

cetofosfonato 1.33 com Ba(OH)2 em THF:H2O (40:1) seguido da adição do

aldeído 1.23 forneceu a enona 1.40 inédita na literatura (Esquema 58) em 95%

de rendimento referente a duas etapas (oxidação do álcool 1.22 ao aldeído

1.23 e olefinação) e com diastereosseletividade E/Z >95:05, determinada por

RMN de 1H. A geometria (E) foi confirmada pelo valor de constante de

acoplamento J17-18 = 16 Hz.

PO

Me

O

Me

OTBDPSTMS

23


MeO

O

OMe18 1. Ba(OH)2, THF:H2O (40:1)

PMBO

Me Me MeH

OOTBS2.

OPMB

TBSOMe Me Me

OTBDPSO

OTMS

Me

Me 1.4017

18

17

11


95% (2 etapas)

11

23

E /Z >95:05

1921

Esquema 58: Preparação da enona 1.40.

Vale ressaltar que esta condição reacional se mostrou bastante eficiente

e com forte potencial para aplicação em larga escala na síntese total deste

produto natural bem como de seus análogos.

Dando continuidade, focamos nossa atenção na formação do centro C19

por meio de uma redução 1,3-syn. Para isso, foi necessária a remoção seletiva

do protetor TMS em C21 de 1.40 visando a redução controlada pela

complexação desta hidroxila livre e a carbonila em C19 com um cátion

metálico.

72

Assim, a enona 1.40 sofreu remoção seletiva do protetor TMS quando

foi tratada com quantidades catalíticas de CSA em uma mistura de

CH2Cl2/MeOH a 0 °C fornecendo a enona 1.41 em 77% de rendimento

(Esquema 59). Posteriormente, a enona 1.41 sofreu hidrogenação após

tratamento com H2 e Pd/C 5% em solução 2,0 mol/L de NH4OH/MeOH

conduzindo à β-hidroxi-cetona 1.42 em 94% de rendimento, sem observar a

perda do grupo protetor PMB.92

OPMB

TBSOMe Me Me

OTBDPSO

OTMS

Me

Me 1.40

H2, Pd/C 5%

NH4OH/MeOH2 dias, 94%

OPMB

TBSOMe Me Me

OTBDPSO

OH

Me

Me 1.41

CSA (cat), 30 min., 0 °C

OPMB

TBSOMe Me Me

OTBDPSO

OH

Me

Me1.42

CH2Cl2/MeOH, 77%

2,0 mol/L11

16 19 23

1921

Esquema 59: Preparação da β-hidroxi-cetona 1.42.

Com a β-hidroxi-cetona 1.42 em mãos, foi realizada a reação de redução

1,3-syn com o agente redutor Zn(BH4)299 para a formação do centro C19.

Neste ponto, foi necessária a preparação do Zn(BH4)2,100 o que requer

alguns cuidados e sua utilização deve ser imediata. Destarte, o ZnCl2 foi

fundido à pressão reduzida e dissolvido em éter etílico anidro onde

permaneceu sob refluxo por 2 horas (Esquema 60). Depois, a solução

sobrenadante foi transferida via cânula a uma suspensão de NaBH4 em éter

99 a) Oishi, T.; Nakata, T. Acc. Chem. Res. 1984, 17, 338. b) Dias, L. C.; Fattori, J.; Perez, C. C.; Oliveira, V. M.; Aguilar, A. M. Tetrahedron 2008, 64, 5891. c) Dias, L. C.; Souza, M. A. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 5625. 100 Gensler, W. J.; Johnson, F.; Sloam, A. D. B. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 6074.

73

etílico. A mistura resultante permaneceu sob agitação magnética por dois dias

e apenas o sobrenadante foi utilizado.

2 NaBH4 + ZnCl2 Et2O

48 hZn(BH4)2 +2 NaCl

Esquema 60: Preparação do agente redutor Zn(BH4)2.

Assim, a β-hidroxi-cetona 1.42 foi tratada com 8 equivalentes de uma

solução éter de 0,1 mol/L de Zn(BH4)2 a −40 ºC, fornecendo o diol 1,3-syn

1.43 (fragmento C11-C23) em 40% de rendimento e com uma surpreendente

diastereosseletividade de apenas 60:40 determinada pela análise dos espectros

de RMN de 1H e 13C (Esquema 61).

OPMB

TBSOMe Me Me

OTBDPSO

OH

Me

Me 1.42

Zn(BH4)2, THF, −40 ºC

OPMB

TBSOMe Me Me

OTBDPSOH

OH

Me

Me1.43 (fragmento C11-C23)

19

11

23

40%, rd = 60:40

19 23

11

21 21

Esquema 61: Preparação do diol 1,3-syn 1.43.

A diastereosseletividade para a redução 1,3-syn com Zn(BH4)2 poderia

ser justificada através da análise do estado de transição cíclico quelado A

(Esquema 62), onde o hidreto ataca a carbonila pela face menos impedida.

Entretanto, a baixa seletividade observada na formação do diol 1,3-syn 1.43

pode ser decorrente da presença de NaBH4 no meio reacional.

74

δO Zn

O

H

R'H

Me R19

21

A OPMB

TBSOMe Me Me

OTBDPSOH

OH

Me

Me1.43 (fagmento C11-C23)

19

11

2321

HB

HH

H

Esquema 62: Estado de transição para a redução 1,3-syn com Zn(BH4)2.

Como alternativa para a obtenção do diol 1,3-syn 1.43 em bons

rendimentos e alta diastereosseletividade foi utilizada uma modificação da

metodologia desenvolvida por Narasaka e Pai.101 A condição de Narasaka

envolve o uso de Bu3B e NaBH4, porém Paterson e colaboradores mostraram

na síntese do oleandolídeo que o uso de LiBH4 e Bu2BOMe levou a formação

do diol desejado em bom rendimentos e boa diastereosseletividade.102 Baseado

nesse resultado e pela praticidade do uso de LiBH4, pois este se encontra em

solução, bem como por ser mais reativo quando comparado ao NaBH4, esta

metodologia foi adotada. Desta forma, o tratamento da β-hidroxi-cetona 1.42

nessas condições forneceu o diol 1,3-syn 1.43 (fragmento C11-C23) em 85%

de rendimento e com diastereosseletividade >95:05 determinada pela análise

dos espectros de RMN de 1H e 13C (Esquema 63).

101 a) Narasaka, K.; Pai, F-C. Chem. Lett. 1980, 1415. b) Narasaka, K.; Pai, F-C. Tetrahedron 1984, 40, 2233. 102 Paterson, I.; Norcross, R. D.; Ward, R. A.; Romea, P.; Lister, M. A. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11287.

75

δδ

BH

H H

H

O B

O

H

R'H

Me R

Et

Et

OPMB

TBSOMe Me Me

OTBDPSO

OH

Me

MeOPMB

TBSOMe Me

O

OMe

Me−78 ºC Me

OTBDPS

BEt

Et

LiBH4

OPMB

TBSOMe Me

OH

OHMe

Me MeOTBDPS

δ

OPMB

TBSOMe Me Me

OTBDPSO

OH

Me

MeOPMB

TBSOMe Me

O

OMe

Me MeOTBDPS

BEt

Et

OPMB

TBSOMe Me

OH

OHMe

Me MeOTBDPS

δ

Et2BOMe, THF/MeOH

B

11

1921

23

2311

1123

19

19

21

21


1.42

85%

rd >95:05

19

21

Esquema 63: Preparação do diol 1,3-syn 1.43.

Como mostrado no esquema 63, a alta diastereosseletividade obtida

pode ser justificada através da análise do estado de transição cíclico quelado

B, onde o hidreto se aproxima da carbonila através de um ataque do tipo axial,

levando a formação preferencial do diol 1,3-syn 1.43, favorecido do ponto de

vista estereoeletrônico.

O próximo passo consistiu na determinação da estereoquímica relativa

do diol 1,3-syn 1.43 aplicando a metodologia desenvolvida por Rychnovsky e

colaboradores, baseada na análise de RMN de 13C dos grupos metila e do

carbono anomérico do respectivo acetonídeo 1.44, derivado de 1.43.103

Para tanto, o diol 1,3-syn 1.43 (fragmento C11-C23) foi tratado com

2,2-dimetoxipropano e quantidade catalítica de CSA por 24 horas fornecendo

o acetonídeo 1.44 em 94% de rendimento (Esquema 64).

103 a) Rychnovsky, S. D.; Skalitzky, D. J. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 945. b) Rychonvsky, B. N.; Richardson, T. I. Acc. Chem. Res. 1998, 31, 9.

76

1.43 (fragmento C11-C23)OPMB

TBSOMe Me

OH

OHMe

Me MeOTBDPS

Me2C(OMe)2

CSA(cat.), 24 h

OPMB

TBSOMe Me

O

OMe

Me1.44

MeOTBDPS

Me

Me

94%11

23

Esquema 64: Preparação do acetonídeo 1.44.

A análise de RMN de 13C mostrou deslocamentos químicos de 19,7 ppm

e 30,2 ppm para as metilas do acetonídeo 1.44, enquanto para o carbono

anomérico foi observado um deslocamento químico de 98,7 ppm (Figura 9).

OPMB

TBSOMe Me

O

OMe

Me1.44

MeOTBDPS

Me

Me 30,2 ppm

19,7 ppm

98,7 ppm

19

21

O

O

Me H

Me

HR1Me

R

H

21

19

Figura 9: Determinação da estereoquímica relativa 1,3-syn de 1.44 por

RMN de 13C.

Esses dados são compatíveis com acetonídeos 1,3-syn, segundo

Rychnovsky e podem também ser explicados segundo um estudo teórico

realizado por Tormena, Dias e Rittner.104 Nesse estudo, os autores descrevem

as interações estereoeletrônicas e os efeitos correspondentes a estas interações

na estrutura molecular de acetonídeos 1,3-syn e 1,3-anti. Em acetonídeos 1,3-

syn, as interações de natureza estérea mantém o anel na conformação cadeira,

onde as interações hiperconjugativas entre os pares de elétrons não ligantes

dos oxigênios e o orbital anti-ligante da ligação C-Meaxial (LPO→σ* C-Me)

causam um deslocamento para campo mais alto, indicando um aumento na

104 Tormena, C. F.; Dias, L. C.; Rittner, R. J. Phys. Chem. A 2005, 109, 6077.

77

blindagem do carbono anomérico, assim como do grupo metila posicionado

em axial da conformação cadeira (Figura 10). Estas interações do tipo

hiperconjugativas anoméricas podem explicar os deslocamentos químicos de

19,6 ppm para a metila axial e de 98,5 ppm para o carbono anomérico neste

acetonídeo 1,3-syn.

Por outro lado, acetonídeos 1,3-anti, existem numa conformação

preferencial do tipo bote torcido, a fim de evitar interações 1,3-diaxiais

presentes na conformação do tipo cadeira. Neste caso, são observados

deslocamentos químicos na faixa de 25 ppm para ambas as metilas na posição

axial e equatorial e 100,5 ppm para o carbono anomérico.

R2 O

R2

HO O

R1 R2

MeMe

O O

R1 R2

MeMe

OO

OO

R2

R1

H Me

Me30 ppm

98,5 ppm

19 ppmacetonídeo 1,3-syn Cadeira

H

Me

MeR1

H

OO

Me

Me

R1H

R2

H

O

Me

Me

H

R1

H

25 ppm

100,5 ppm

25 ppm

Bote Torcido

acetonídeo 1,3-anti

HO

OR2

R1

H Me

Me

Interações de orbitais

Figura 10: Conformação de 1,3-acetonídeos.

Nessa parte do projeto, a síntese do fragmento C11-C23 (1.43) foi

concluída em 18 etapas e com rendimento de 17% a partir do éster de Roche

(16). Este fragmento contém oito dos onze estereocentros da (−)-dictiostatina

(1). Desse modo, uma comunicação referente aos esforços na síntese do

78

fragmento C11-C23 (1.43) foi publicada na revista European Journal of

Organic Chemistry em 2009, página 1491-1494, intitulada “Synthesis of the

C11-C23 fragment of the pontent antitumor agent dictyostatin” e para a nossa

satisfação o trabalho foi selecionado para ilustrar a capa da revista.30

3.5 Síntese do fragmento C11-C26 (1.72).

Visando a formação do dieno terminal no fragmento C11-C23 (1.43) foi

realizada de início uma sequência de reações envolvendo a manipulação de

grupos de proteção. Desta forma, o diol 1,3-syn 1.43 foi tratado com 1

equivalente de TBSOTf na presença de 2,6-lutidina para a proteção seletiva da

hidroxila em C19 (menos impedida do ponto de vista estéreo), conduzindo ao

álcool 1.45 em 83% de rendimento (Esquema 65).

Me

TBSOMe Me

MeOH

OHMe

OPMB1.43 (C11-C23 fragmento)

OTBDPS

11

23

TBSOTf, 2,6-lutidina19

Me

TBSOMe Me

MeO

OHMe

OPMB

OTBDPS

11

23

TBS

1921

1.45

CH2Cl2, 0 °C, 83%

21

Esquema 65: Proteção seletiva da hidroxila em C19.

Com o intuito de proteger a hidroxila em C21 com o protetor PMB o

álcool 1.45 foi tratado com acetimidato de PMB na presença do ácido de

Lewis Sc(OTf)3 em tolueno por um noite.105 No entanto, apenas o álcool 1.45

foi recuperado ao fim da reação. Diante desse resultado, optou-se pela

remoção seletiva do protetor TBDPS com solução estoque HF-

piridina:piridina:THF (1:4:5) fornecendo o diol 1.46 em 60% de rendimento

105 Rai, N. A.; Basu, A. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2267.

79

(Esquema 66). Tratamento deste com acetal 1.47 na presença de PPTS

catalítico conduziu ao acetal de PMP 1.48 em 55% de rendimento com a perda

do protetor TBS em C19.

piridina, 60%

Me

TBSOMe Me

MeO

OHMe

OPMB

OH

11

23

TBS

Me

TBSOMe Me

MeO

O

OPMB11

Me

O

PMP

PPTS (cat.)

OMe

OEtEtO

19

Me

TBSOMe Me

MeO

OHMe

OPMB

OTBDPS

11

23

TBS

19

1.45 1.46

1.47

1.48CH2Cl2, 55%

H

HF-piridina/piridina:THF (1:4:5)

19

21 21

21 23

piridina, 60%

Me

TBSOMe Me

MeO

OHMe

OPMB

OH

11

23

TBS

Me

TBSOMe Me

MeO

O

OPMB11

Me

O

PMP

PPTS (cat.)

OMe

OEtEtO

19

Me

TBSOMe Me

MeO

OHMe

OPMB

OTBDPS

11

23

TBS

19

1.45 1.46

1.47

1.48CH2Cl2, 55%

H

HF-piridina/piridina:THF (1:4:5)

19

21 21

21 23

Esquema 66: Obtenção do acetal de PMP 1.48.

Em detrimento da perda do protetor TBS em C19, foi selecionado o uso

do grupo protetor TIPS pelo fato deste ser mais resistente as condições ácidas

em relação ao protetor TBS.106 Então, a proteção seletiva da hidroxila em C19

do diol 1,3-syn 1.43 com o protetor TIPS forneceu o álcool 1.49 em 90% de

rendimento (Esquema 67). Remoção seletiva do protetor TBDPS do álcool

1.49 conduziu ao diol 1.50 em 90% de rendimento. Este foi tratado com o

acetal 1.47 na presença de PPTS catalítico fornecendo o acetal de PMP 1.51

em 90% de rendimento. Como pode se observar, todos os rendimentos dos

compostos contendo o protetor TIPS foram superiores em relação aqueles que

contêm o protetor TBS.

106 a) Kocienski, P. J. Protecting Groups. Stuttgart: Thieme, 2005, 668 p b) Crouch, R. D. Tetrahedron 2004, 60, 5833.

80

Me

TBSOMe Me

MeOH

OHMe

OPMB 1.43 (C11-C23 fragmento)

OTBDPS

11

23

TIPSOTf, 2,6-lutidina

piridina, 90%Me

TBSOMe Me

MeO

OHMe

OPMB

OH

11

23

TIPS

Me

TBSOMe Me

MeO

O

OPMB11

Me

O

PMP

PPTS (cat.)

OMe

OEtEtO

19

19

Me

TBSOMe Me

MeO

OHMe

OPMB

OTBDPS

11

23

TIPS

1921

1.49

CH2Cl2, t. a., 90%

1.50

1.47

1.51CH2Cl2, 90%

TIPS

HF-piridina:piridina:THF (1:4:5) 21

21

21 23

19

Esquema 67: Preparação do acetal de PMP 1.51.

Posteriormente, o acetal de PMP 1.51 sofreu abertura seletiva com

DIBALH conduzindo ao álcool 1.52 em 90% de rendimento (Esquema 68). O

mecanismo desta reação inicia com a complexação do oxigênio menos

impedido ao DIBALH (A) com posterior formação do íon oxônio (B), seguido

pelo ataque do hidreto para fornecer o álcool 1.52.

23

Me

TBSOMe Me

MeO

O

OPMB11

Me

O

PMP

DIBALH, THF

Me

TBSOMe Me

MeO

OPMBMe

OPMB

OH

11

23

TIPS

0 ºC, 90%

1921

1.51

TIPS

1.52

2119

Me

TBSOMe Me

MeO

O

OPMB

Me

O

TIPS

Al

Me

MeH

Me

TBSOMe Me

MeO

O

OPMB

Me

O

TIPS

AlH

OMe

MeMe

Me

Me

Me

Me

OMe

A B

Esquema 68: Preparação do álcool 1.52.

81

Após a obtenção do álcool 1.52, a próxima etapa envolveu a formação

do dieno terminal, com a estereoquímica (Z) desejada. A estratégia abordada

consistiu em utilizar a reação de olefinação de Wittig usando o protocolo de

Yamamoto.107

A reação clássica de Wittig66 envolve a adição de ilídeos de fósforo a

compostos carbonílicos levando a formação de olefinas com alto controle da

geometria (E) ou (Z) dependendo do ilídeo e condições reacionais empregadas

(Esquema 69).

R1 H

O

R1 = alquil, alquenil,alquinil, aril.

R2 P(R)3

R2 P(R)3

fosforana

ilídeo+ R2R1+

olefina (E) olefina (Z)

R1

R2

Esquema 69: Ilustração da reação de Wittig.

Os ilídeos de fósforo podem ser classificados de acordo com a sua

reatividade como: ílideos estabilizados, não estabilizados e semiestabilizados.

Ilídeos estabilizados são aqueles que possuem substituintes aceptores de

elétrons (R2 = CO2CH3, CN, SO2Ph e etc) no carbono ilídico e que favorecem

a formação de olefinas (E). Em contrapartida, ilídeos não estabilizados

possuem substituintes (R2 = alquil, fenil e etc) que não estabilizam a carga

negativa no carbono ilídico e como consequência levam a formação de

olefinas (Z). Já os ilídeos semiestabilizados possuem substituintes passíveis de

conjugação moderada (R2 = fenil, vinil, propargil, etc) que não oferecem

preferência por um ou outro isômero.

107 a) Ikeda, Y.; Ukai, J.; Ikeda, N.; Yamamoto, H. Tetrahedron 1987, 43, 723. b) Smith, A. B. III.; Qiu, Y.; Jones, R. Kobayashi, K. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 12011.

82

A estereosseletividade nas reações de Wittig66 pode ser explicada por

fatores cinéticos e termodinâmicos controlando a formação reversível das

betaínas syn e anti e sua posterior decomposição para olefinas (Esquema 70).

R1 H

O

R2 P(R)3

R2 P(R)3

fosforana

ilídeo

+H

R2

P(R)3

O

H

R1

H

R2

P(R)3

O

R1

H

betaína anti betaína syn

P(R)3

O

P(R)3

O

R1

R2P(R)3

OR1

R2

R1

R2

P(R)3

OR1

R2

oxafosfetanatrans

oxafosfetanacis

R1 R2

olefina (E)R1 R2

olefina (Z)(R)3P=O (R)3P=O

Esquema 70: Mecanismo da reação de Wittig.

Assim, a adição de ilídeos estabilizados a compostos carbonílicos leva a

formação reversível das betaínas syn e anti que, no equilíbrio favorece a

formação da oxafosfetana trans conduzindo a olefina (E) termodinamicamente

mais estável. Na adição de ilídeos não estabilizados a reação favorece o

caminho cinético levando a formação principal da betaína syn, que

rapidamente conduz a oxafosfetana cis e, posteriormente, a olefina (Z).

A olefinação de Yamamoto107 é uma variação da reação de Wittig que

consiste no tratamento do reagente alildifenilfosfina 1.53 com t-BuLi,

Ti(Oi-Pr)4 e posterior adição de aldeído fornecendo 1,3-dienos (Z) 1.54 com

alta régio- e estereosseletividade (Esquema 71).

83

PPh21. t-BuLi

2. Ti(Oi-Pr)4

PPh2LnTi RCHO

LnTiO

H

PPh2

R

H

RPPh2

OTiLn

aduto anti 1.57

RPPh2Me

OTiLn

betaína 1.58

IMeI

OTiLnMePh2P

R R

1.53 1.551.56

1.59 1.54 Esquema 71: Olefinação de Yamamoto.

Como delineado no esquema 71, uma possível explicação para a

formação seletiva de 1,3-dieno (Z) 1.54 é baseada na formação da espécie

organometálica 1.55. Esta, ao adicionar ao aldeído leva a formação do

intermediário cíclico quelado 1.56 com os substituintes volumosos

difenilfosfina e o grupo R do aldeído nas posições pseudo-equatoriais. Em

seguida, o intermediário 1.56 leva a formação do aduto anti 1.57 que, após

tratamento com MeI conduz a betaína 1.58, que sofre cicloeliminação

fornecendo o 1,3-dieno (Z) 1.54.

Para realização de tal reação, o álcool 1.52 foi oxidado nas condições de

Parikh-Doering56 conduzindo ao aldeído 1.60 (Esquema 72) o qual foi

utilizado na próxima etapa sem purificação prévia. Assim, a reação de

olefinação de Yamamoto entre o aldeído 1.60 e a fosforana gerada a partir do

tratamento do reagente alildifenilfosfina 1.53 com t-BuLi na presença de

Ti(Oi-Pr)4 forneceu o dieno 1.61 (fragmento C11-C26) em 50% de rendimento

(referente a duas etapas) e com seletividade Z/E >95:05 determinada por RMN

de 1H (J = 11 Hz). Um subproduto identificado como o aldeído α,β-insaturado

1.62 foi observado. Ambos os compostos foram confirmados através das

análises dos espectros de RMN de 1H e RMN de 13C.

84

Me

TBSOMe Me

MeO

PMBO

OPMB11

TIPS

1.60

MeH

OMe

TBSOMe Me

MeO

OPMBMe

OPMB

OH

11

23

TIPS

1.52

SO3 piridina, Et3N

Ph2P

t -BuLi, Ti(Oi-Pr)4THF, MeI

1.53

Me

TBSOMe Me

MeO

OPMBMe

OPMB

11

23

TIPS26

Me

TBSOMe Me

MeO

OPMB

TIPS

1.62

MeH

O

+

DMSO/CH2Cl2, 0 ºC


50% (2 etapas)

•23

Esquema 72: Obtenção do dieno 1.61 e do aldeído 1.62.

Sem saber ao certo se o aldeído α,β-insaturado 1.62 foi formado durante

a reação de oxidação ou na reação de olefinação, foi necessária a oxidação do

álcool 1.52 nas mesmas condições anteriores. Logo após uma rápida

purificação por cromatografia em coluna, o aldeído 1.60 foi obtido em 67% de

rendimento e o aldeído α,β-insaturado 1.62 em 33% de rendimento. Este

subproduto pode ser advindo do aldeído 1.60 que sofre reação E1cB

proveniente das condições reacionais (Esquema 73).

Me

TBSOMe

Me

OPMB1.60

Me

TBSOMe Me

MeO

OPMB

TIPS

1.62

MeH

O

+

O

Me

OTIPS PMB

H

O

Me HB

Me

TBSOMe

Me

OPMB1.63

O

Me

OTIPS PMB

H

O

Me

OMe

HO

1.64

Esquema 73: Mecanismo para a formação do aldeído α,β-insaturado 1.62.

85

Em virtude destes resultados, outros métodos de oxidação mais suaves

foram testados. De início, o álcool 1.52 foi submetido a oxidação de Ley,94 a

qual emprega TPAP e NMO, fornecendo o aldeído 1.60 em apenas 35% de

rendimento sendo o álcool 1.52 recuperado (Esquema 74). Em uma terceira

alternativa, o álcool 1.52 foi oxidado nas condições de Piancatelli,41 que

envolve TEMPO e BAIB, conduzindo apenas ao aldeído 1.60 em 90% de

rendimento após rápida purificação por cromatografia em coluna. Nestas

condições testadas, o aldeído 1.60 obtido foi submetido a olefinação sob as

condições de Yamamoto107 e o dieno 1.61 foi obtido como único produto e

com rendimento na faixa de 70%.

Me

TBSOMe Me

MeO

PMBO

OPMB11

TIPS

1.60

MeH

OMe

TBSOMe Me

MeO

OPMBMe

OPMB

OH

11

23

TIPS

1.52

Ph2P

t-BuLi, Ti(Oi-Pr)4

1.53Me

TBSOMe Me

MeO

OPMBMe

OPMB11

23

TIPS26


a) TPAP, NMO, peneira molecular 4ÅCH2Cl2, 35%

b) TEMPO, BAIB, CH2Cl2, 90%

THF, MeI, 70%

ou

Esquema 74: Preparação do dieno 1.61.

Em paralelo, foi realizada a síntese do sal de fosfônio 1.65 visando à

reação de Wittig (Z)-seletiva com aldeído 1.60 e posterior reação de oxidação

seguido de eliminação para a formação do dieno 1.61. Assim, a preparação do

sal de fósforo108 consistiu da reação difenildisseleneto (1.66) com NaBH4

seguido da adição do 1-bromopropanol (1.67) fornecendo o álcool 1.68 em

108 a) Middleton, D. S.; Simpkins, N. S. Tetrahedron 1990, 46, 545. b) Kadota, I.; Yamamoto, Y. J. Org. Chem. 1998, 63, 6597. c) Takamura, H.; Kikuchi, S.; Nakamura, Y.; Yamagami, Y.; Kishi, T.; Kadota, I.; Yamamoto, Y. Org. Lett. 2009, 11, 2531.

86

98% de rendimento (Esquema 75). Bromação do álcool 1.68 com NBS na

presença de PPh3 conduziu ao composto 1.69 em 80% de rendimento. Por fim,

tratamento de 1.69 com PPh3 em tolueno sob refluxo forneceu o sal de

fosfônio 1.65 em 81% de rendimento.

Se OH

1.66

1. NaBH4, EtOH

0 ºC, 15 mim.

HO Br2.

NBS, PPh3

CH3CN, 0 ºC80%

98%

Se BrPPh3, tolueno

110 ºC, 24 h

Se PPh3Br

81%

1.65

1.67

1.68

1.69

SeSe

Esquema 75: Preparação do sal de fósforo 1.65.

A reação de Wittig entre a fosforana não estabilizada formada a partir

do sal de fosfônio 1.65 com n-BuLi a −78 °C seguido da adição do aldeído

1.60 forneceu a olefina (Z) 1.70 em 85% de rendimento e com

diastereosseletividade Z/E >95:05 determinada por RMN de 1H (J = 11 Hz)

(Esquema 76). O próximo passo envolveu o tratamento oxidativo da olefina

(Z) 1.73 com H2O2 seguido da eliminação do selenóxido formado in situ

conduzindo ao dieno 1.61 (fragmento C11-C26) em 94% de rendimento.

87

Me

TBSOMe Me

MeO

PMBO

OPMB

11

TIPS

1.70MeH

O

23

Se PPh3Br

1.65

1. n-BuLi, THF, HMPA, −78 °C, 85%

2.Me

TBSOMe Me

MeO

OPMBMe

OPMB11

23

TIPS

Se

Me

TBSOMe Me

MeO

OPMBMe

OPMB11

23

TIPS26


1.60

26

H2O2, NaHCO3

THF, 94%

Esquema 76: Formação do dieno 1.61 a partir do intermediário 1.70.

Após a síntese do dieno 1.61 (fragmento C11-C26) focamos nossa

atenção na remoção seletiva do protetor PMB primário visando a preparação

deste composto para o futuro acoplamento com o fragmento C1-C10 (1.2).

Desta forma, a remoção seletiva do protetor PMB envolveu a mesma

condição reacional empregada por Paterson e colaboradores na síntese total da

(−)-dictiostatina (1)13a e do discodermolídeo (2).109

Portanto, o dieno 1.61 (fragmento C11-C26) foi tratado com uma

solução recém preparada de 2,0 mol/L de BCl3•DMS em CH2Cl2 a 0 °C por

25 minutos (Esquema 77). Ao término da reação, o bruto reacional foi

purificado por cromatografia em coluna e então o diol 1.71a foi isolado em

78% de rendimento sendo observada a isomerização da ligação dupla numa

proporção Z/E = 2:1, determinada via análise do espectro de RMN de 1H.

Entretanto, ao contrário do descrito na literatura,13a para tal composto similar a

1.61, foi observada a desproteção de ambos protetores PMB bem como a

isomerização da ligação dupla. Frente a este resultado, a reação foi realizada a 109 a) Lyothier, I.; Paterson, I. J. Org. Chem. 2005, 70, 5494. b) Gardner, N. M.; Paterson, I. Chem. Commun. 2007, 49.

88

−78 °C e o álcool 1.71b monodesprotegido foi obtido em 74% de rendimento

junto com o dieno 1.61 recuperado em 20% de rendimento. Infelizmente, tanto

o álcool 1.71b como o dieno 1.61 apresentaram a isomerização da ligação

dupla numa proporção Z/E = 2:1.

Me

TBSOMe Me

MeO

OPMBMe

OPMB

11

23

TIPS26

1.61 (fragmento C11-C26)Me

TBSOMe Me

MeO

ORMe

OR'

11

23

TIPS26

a) BCl3 DMS, 2,0 mol/L, CH2Cl2, 0 °C, 1.71a 78%, Z/E = 2:1

b) BCl3 DMS, 2,0 mol/L, CH2Cl2, −78 °C, 1.71b 74%, Z/E = 2:1

1.71a R' e R = H

R' = H, R = PMB1.71b

•

•

Esquema 77: Remoção do éter PMB com BCl3•DMS.

Em decorrência da remoção seletiva do protetor PMB apresentar

problemas de isomerização da ligação dupla, decidimos remover ambos

protetores. Assim sendo, o dieno 1.61 foi tratado com DDQ em

CH2Cl2/tampão fornecendo o fragmento C11-C26 (1.72) em 66% de

rendimento (Esquema 78).

Me

TBSOMe Me

MeO

OPMBMe

OPMB11

23

TIPS26


Me

TBSOMe Me

MeO

OHMe

OH11

23

TIPS26

1.72

DDQ, CH2Cl2Tampão pH = 7, 66%

Esquema 78: Remoção do protetor PMB com DDQ.

Até o momento, o fragmento C11-C26 (1.72) de atraente arquitetura

molecular foi sintetizado com êxito. Esperamos que a oxidação seletiva da

89

hidroxila em C11 nas condições de Piancatelli41 forneça o aldeído para

posterior reação de HWE com o fragmento C11-C10 (1.2), e assim dar

continuidade na síntese total da (−)-dictiostatina (1).

90

4.0 Conclusões e Perspectivas

A síntese do fragmento C11-C26 (1.72) da (−)-dictiostatina (1) foi

concluída de maneira eficiente, envolvendo 26 etapas e rendimento global de

5,5 %, a partir do éster de Roche (16) (rota linear mais longa).

As reações envolvidas na inserção dos oito dos onze estereocentros da

(−)-dictiostatina (1) ocorreram com excelentes seletividades. A reação aldólica

de Evans58 foi utilizada na construção dos adutos aldólicos 52 e 1.38 que

contém três estereocentros em cada com as seguintes estereoquímicas

relativas: C12,C13-anti, C13,C14-syn (aduto 52) e C20,C21-syn, C21,C22-

anti (aduto 1.38). Vale mencionar que a formação do centro C16 envolveu

uma elegante estratégia que foi evidenciada pelo conjunto chave, lactona α,β-

insaturada 1.20 e a sua hidrogenação catalítica para a formação do respectivo

centro com a estereoquímica desejada sendo confirmada pela análise do

espectro de nOe diff.

De início, a obtenção do fragmento C11-C23 foi planejada pela união

entre os fragmentos C11-C18 (1.3) e C19-C23 (1.4). Entretanto, os esforços

envolvidos na otimização desta reação foram infrutíferos. Assim, uma

pequena modificação na rota inicial, pela introdução da reação de HWE35

levou a um caminho exequível para a síntese da enona 1.40.

O centro C19 foi construído por meio da redução 1,3-syn da β-hidroxi-

cetona 1.42 usando as condições modificadas de Narasaka.102 A

estereoquímica relativa do diol 1,3-syn 1.43 foi confirmada pelo deslocamento

químico de RMN de 13C após a conversão de 1.43 no respectivo acetonídeo

1.44. Neste ponto, oito dos onze estereocentros da (−)-dictiostatina (1) foram

introduzidos de maneira eficiente e viável. Uma comunicação referente ao

91

fragmento C11-C23 (1.43) foi publicada na revista European Journal of

Organic Chemistry em 2009, 1491-1494, intitulada “Synthesis of the C11-C23

fragment of the pontent antitumor agent dictyostatin”, sendo este trabalho

contemplado para ilustrar a capa da revista.30 Isto é um forte indicativo do alto

nível de qualidade da pesquisa desenvolvida e apresentada nesta tese de

doutorado.

Por fim, a síntese do dieno 1.61 com estereoquímica (Z) (fragmento

C11-C26) envolveu duas estratégias usando a reação de Wittig. O protocolo

de Yamamoto107 e a reação de Wittig com o composto de fosfônio 1.53,108

sendo que ambas conduziram a instalação do dieno terminal no aldeído 1.60

de maneira eficaz e versátil.

Vale ressaltar que os objetivos propostos até o momento na síntese do

fragmento C11-C26 (1.72) da (−)-dictiostatina (1) foram alcançados com

sucesso.

Para concluir a síntese total da (−)-dictiostatina (1), o diol 1.72 sofrerá

oxidação seletiva da hidroxila em C11 sob as condições de Piancatelli41 que

deverá fornecer o aldeído 1.73 (Esquema 79).

Me

TBSOMe Me

MeO

OHMe

OH11

23

TIPS26

1.72

TEMPO, BAIB

CH2Cl2Me

TBSOMe Me

MeO

OHMe

O

11

23

TIPS26

1.73

H

Esquema 79: Proposta para a síntese do aldeído 1.73.

Estudos visando a síntese do fragmento C1-C10 (1.2) estão em curso no

nosso grupo de pesquisas.11,76 O fragmento C1-C9 (1.74) foi obtido em 14

92

etapas e 5,2% de rendimento global, a partir do álcool 1.75, via o iodeto

vinílico 1.76 (fragmento C4-C9) (Esquema 80).


OTBS

MeEtO O

H

O

19OH OH 79

1.751.76 (fragmento C4-C9)

OTBS

Me

IPMBO

4

Esquema 80: Síntese do fragmento C1-C9 (1.74).

De posse do fragmento C1-C9 (1.74), este sofrerá oxidação de

Pinnick,46 seguido de tratamento com cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina

e DDC que conduzirá a amida de Weinreb 1.77 (Esquema 81). Por fim, a

reação entre a amida de Weinreb 1.77 com o ânion formado a partir do

fosfonato 1.78 fornecerá o cetofosfonato 1.2 (fragmento C1-C10).

OP

Me

O

Me

O

Me


1. NaClO2, NaHPO42-metil-2-buteno, THF/H2O

2. MeN(OMe)H HCl, DDCEt3N, DMAP, CH2Cl2

•

OTBS

MeEtO O

PO

OO

MeO

Me1

10

OTBS

MeEtO O

H

O

19

OTBS

MeEtO O

N

O

1

1.77

9

OMe

Me

1.78

NaHMDS, THF, −78 ºC


Esquema 81: Proposta para síntese do cetofosfonato 1.2 (fragmento C1-C10).

Para concluir a síntese total da (−)-dictiostatina (1), será realizada a

reação de HWE empregando o protocolo de Ando.79 Desse modo, tratamento

do cetofosfonato 1.2 (fragmento C1-C10) com NaH seguido da adição do

aldeído 1.73 (fragmento C11-C26) deverá conduzir ao fragmento C1-C26

93

(1.79) (Esquema 82). Reação de hidrólise do éster e posterior esterificação sob

as condições de Yamaguchi34 deverá fornecer a macrolactona 1.80. Por fim,

redução da carbonila em C9 da macrolactona 1.80 com (R)-CBS•BH352 e

posterior tratamento com solução HF/piridina deverá fornecer a


OTBS

MeEtO O

PO

OO

MeO

Me1

10

Me

TBSOMe Me

MeO

OHMe

O

11

23

TIPS26

H

1. NaH, THF

2.

1. 1 mol/L KOH, EtOH

O

MeHO

Me

CO2EtMe

OTBS

Me

TBSOMe

Me TIPS

O

2. Et3N, tolueno, DMAPcloreto de

2,4,6-triclorobenzoíla



OH

MeO

MeO

Me

OHHO

Me

HOMe

MeO

MeO

MeO

Me

OTBS

Me

TBSOMe

Me TIPS

1.80O

2. HF/piridina, THF


1

26


1. (R)-CBS•BH3, THF

9

Esquema 83: Proposta para a finalização da (−)-dictiostatina (1).

Acreditamos que todas as etapas propostas para finalizar a síntese da

(−)-dictiostatina (1) são executáveis e que esta rota permitirá uma nova

alternativa que vem somar com as demais já descritas para este produto

natural com destacada atividade farmacológica.

94

5.0 Procedimento Experimental

5.1 Reagentes e solventes

As reações envolvendo condição anidra foram realizadas sob atmosfera

de argônio, sendo os balões previamente flambados. Trietilamina, 2,6-lutidina,

piridina, DIPEA, DMSO e diclorometano foram tratados com hidreto de

cálcio e destilados imediatamente antes do uso. Tetrahidrofurano e éter etílico

foram tratados com sódio metálico e benzofenona e destilados imediatamente

antes do uso. Cloreto de oxalila, dimetoxi propano e iodeto de metila foram

destilados e usados em seguida. Ti(i-OPr)4 e HMPA foram destilados sob

vácuo (0,8 mmHg) e usados imediatamente. Peneira molecular 4Å foi ativada

a 160-200 oC sob vácuo (0,8 mmHg) por 12 h.

5.2. Métodos cromatográficos

As cromatografias de adsorção (cromatografia “flash”) foram realizadas

utilizando-se sílica-gel Aldrich (230-400 mesh). Os eluentes empregados estão

descritos nas respectivas preparações. As análises por cromatografia em

camada delgada foram realizadas utilizando-se placas obtidas a partir de

cromatofolhas de alumínio impregnadas com sílica gel 60 F254 (Merck).

5.3. Métodos espectrométricos

Os espectros de ressonância magnética nuclear de hidrogênio (RMN de 1H) e de carbono 13 (RMN de 13C) foram obtidos nos aparelhos Varian

Gemini 300, Varian Inova 500 e Brucker 250. As multiplicidades das bandas

95

de absorção dos hidrogênios nos espectros de RMN de 1H foram indicadas

segundo a convenção: s (singleto), sl (singleto largo), d (dubleto), t (tripleto),

q (quarteto), quint (quinteto), dd (duplo dubleto), dt (duplo tripleto), ddd

(duplo duplo dubleto); td (dubleto de tripletos) e m (multipleto).

Os espectros de infravermelho foram obtidos no aparelho Perkin-Elmer

1600 FTIR, com as freqüências de absorção expressas em cm−1.

Os ângulos de desvio da luz polarizada (α) foram observados nos

polarímetros Carl Zeiss Jene Polamata (lâmpada de Hg) e LEP (lâmpada de

sódio), utilizando celas de 1 cm, sendo descritos como se segue: [α]D (c (g/100

ml); solvente)

Os espectros de massa foram determinados num espectrômetro de

massa Waters-Micromass modelo Q-TOF com ionização por eletronspray,

operando nas seguintes voltagens: 30V no cone, 5V no extrator e 3000V no

capilar.

96

5.4.Reagentes preparados

Di-n-butilborotriflato (n-Bu2BOTf)

À terça parte de 6,1 mL (68,9 mmol) de ácido tríflico adicionou-se 16,8

mL (68,9 mmol) de tri-n-butilborana e a mistura reacional foi mantida sob

agitação magnética e atmosfera inerte, a 50 °C, observando-se a evolução de

gás. O restante do ácido tríflico foi adicionado, gota a gota, e a mistura

reacional foi mantida sob agitação magnética, nesta temperatura, por 2 horas.

Destilação a pressão reduzida (60 ºC/2 mmHg) forneceu o di-n-

butilborotriflato em 84% de rendimento.

O CCl3

NH

MeO 1.10 Tricloroacetimidato de p-metoxibenzila.

A uma solução de 5,27 g (41,5 mmol) do álcool p-metoxibenzílico em

50 mL de CH2Cl2 foram adicionados 50 mL de uma solução aquosa de

hidróxido de potássio 50% e 712,9 mg (2,1 mmol) de hidrogenossulfato de

tetra n-butilamônio. A mistura reacional resultante foi mantida sob vigorosa

agitação magnética a −15 °C. Após 5 minutos, foram adicionados, gota a gota,

5,0 mL (49,80 mmol) de tricloroacetonitrila, mantendo-se a agitação nessa

temperatura por 30 minutos. Transcorrido este período a mistura reacional foi

levada a 25 °C, permanecendo sob agitação por mais 30 minutos. A fase

orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (20 mL). A fase

orgânica combinada foi seca com MgSO4 anidro e concentrada no

rotaevaporador à pressão reduzida até 1/3 do volume inicial. A solução

97

resultante foi filtrada em celite® (3 cm) e concentrada novamente no

rotoevaporador.

Rendimento: 11,0 g (100%) que foi utilizado na próxima etapa sem

purificação prévia.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3, δ (ppm)): δ 3,82 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,91 (d,

2H, J = 8,8 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 8,38 (s, 1H).

RMN 13C (75 MHz, CDCl3, δ (ppm)): δ 55,1 (CH3), 70,6 (CH2), 91,5 (C0),

114,0 (CH), 127,6 (C0), 129,9 (CH), 160,0 (C0), 162,9 (C0).

IV (filme, cm-1): 796, 822, 981, 1035, 1078, 1175, 1249, 1302, 1378, 1463,

1515, 1586, 1614, 1664, 2836, 2956, 3340.

PMBO

OMe

O

Me1.11

(2S)-3-(4-metoxibenziloxi)-2-metilpropionato de metila.

A uma solução de 2,6 g (22,1 mmol) do (S)-(+)-3-hidroxi-2-

metilpropionato de metila (16) em 50 mL de CH2Cl2 foram adicionados 9,36 g

(33,2 mmol) de tricloroacetimidato de p-metoxibenzila (1.10) e 0,5 g (1,14

mmol) de ácido canforsulfônico. A mistura reacional foi mantida sob agitação

magnética a temperatura ambiente e após 18 horas foi diluída com 200 mL de

éter etílico e lavada com soluções aquosas saturadas de NaHCO3 (2 x 45 mL)

e NaCl (45 mL), seguido de água destilada (2 x 45 mL). A fase orgânica

combinada foi seca com MgSO4 anidro e concentrada no rotaevaporador à

98

pressão reduzida. O produto foi purificado por coluna cromatográfica flash,

utilizando-se como eluente 10% AcOEt em hexano.

Rendimento: 5,9 g (98%); Rf 0,43 (10% AcOEt/hexano); [α]D 20 +11 (c 1,1

CHCl3).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,18 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,69 (m, 1H),

3,38 (dd, J = 5,9 Hz, J = 9,2 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 7,3 Hz, J = 9,2 Hz, 1H),

3,72 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15 (d, J =

8,4 Hz, 2H).

RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ (ppm): 13,6 (CH3), 39,9 (CH), 51,5 (CH3),

55,0 (CH3), 71,5 (CH2), 72,6 (CH2), 113,7 (CH), 129,3 (CH), 130,3 (C0),

159,4 (C0), 175,6 (C0).

IV (filme, cm-1): 759, 820, 1034, 1090, 1175, 1200, 1248, 1302, 1363, 1462,

1513, 1586, 1612, 1738, 2860, 2951.

Massa exata calculada para C13H18O4: 238,1205. Encontrada: 238,1183

PMBO OH

Me1.12

(2R)-3-(4-metoxibenziloxi)-2-metilpropan-1-ol.

Em um balão, sob atmosfera de argônio, foram adicionados 3,43 g (81,1

mmol) de LiAlH4 e 200 mL de THF, sendo a temperatura levada a −40 °C

(banho de etanol e gelo seco). Em seguida, foram adicionados, gota a gota, via

cânula, uma solução contendo 5,7 g (24 mmol) do (2S)-3-(4-metoxibenziloxi)-

99

2-metilpropionato de metila (1.11) em 37 mL de THF. A solução resultante foi

mantida em agitação, nesta temperatura, por 2 horas e a temperatura ambiente

por mais 20 horas. Após este período a reação foi diluída com 323 mL de éter

etílico e foram adicionados, gota a gota, 3,18 mL de água destilada. Após 2

horas de agitação, foram adicionados 3,18 mL de solução aquosa 16% de

NaOH. Após 2 horas foram adicionados mais 9,5 mL de água destilada e a

solução permaneceu em agitação até se tornar uma suspensão branca (cerca de

1 hora). A solução foi lavada com salmoura e a fase aquosa foi extraída com

três porções de diclorometano. A fase orgânica combinada foi seca com

MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo obtido foi

purificado por cromatografia em coluna (20-35% AcOEt/hexano).

Rendimento: 4,51 g (90%); Rf 0,21 (35% AcOEt/hexano); [α]D 20 −14,8 (c

1,15 CHCl3).


2,85 (sl, 1H), 3,38 (dd, J = 7,7 Hz, J = 9,2 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 4,9 Hz, J =

9,2 Hz, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 6,86 (d, J = 9,5 Hz, 2H),

7,24 (d, J = 9,5 Hz, 2H).

RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ (ppm): 13,4 (CH3), 35,4 (CH), 55,0 (CH3),

67,3 (CH2), 72,8 (CH2), 74,6 (CH2), 113,6 (CH), 129,0 (CH), 130,0 (C0),

159,0 (C0).

IV (filme, cm-1): 667, 843, 1035, 1095, 1248, 1362, 1466, 11514, 1612, 1884,

2062, 2864, 2961, 3016, 3454.

100

Massa exata calculada para C12H18O3: 210,1256. Encontrado: 210,1255.

PMBO

H

O

Me1.9

(2S)-3-(4-metoxibenziloxi)-2-metilpropanal.

A uma solução de 1,34 mL (12,2 mmol) de cloreto de oxalila em 65 mL

de CH2Cl2 a −78 °C, foram adicionados, gota a gota, 2,13 mL (30 mmol) de

DMSO. Após 30 minutos, foi adicionada uma solução de 2,64 g (12,6 mmol)

do álcool 1.12 em 33 mL de CH2Cl2, permanecendo sob agitação magnética

por 30 minutos. Transcorrido este período, foram adicionados, gota a gota, 8,7

mL (6,3 mmol) de trietilamina e a suspensão resultante foi lentamente levada

a 0 °C, permanecendo sob agitação nesta temperatura, por 1 hora. O banho de

gelo foi removido e a mistura reacional diluída com 36 mL de éter etílico e 9,5

mL de solução aquosa saturada de NH4Cl. A fase orgânica e aquosa foram

separadas e a fase aquosa foi extraída com éter etílico (2 x 40 mL). A fase

orgânica reunida foi seca com MgSO4 anidro e concentrada no

rotaevaporador.

Rendimento: 2,63g (100%) que foi utilizado na próxima etapa sem prévia

purificação Rf 0,40 (30% AcOEt/hexano).



3,80 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 2H),

9,70 (d, J = 1,6 Hz, 1H).

101

RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,6 (CH3), 46,7 (CH), 55,2 (CH3),

69,7 (CH2), 72,9 (CH2), 113,7 (CH), 129,2 (CH), 129,9 (C0), 159,2 (C0), 203,9

(C0).

IV (filme, cm-1): 578, 756, 819, 1034, 1095, 1174, 1248, 1302, 1361, 1459,

1513, 1585, 1612, 1723, 2722, 2855, 2934, 3424.

Massa exata calculada para C12H16O3: 208,1099. Encontrado: 208,1099.

O N

O

Me

O

Bn58 (4R)-3-(1-oxo-propil)-4-(benzil)-2-oxazolidinona.

A uma solução de 4,75 g (26,8 mmol) da (R)-4-(benzil)-2-oxazolidinona

(1.15) em 85 mL de THF a −78 ºC, foram adicionados, gota a gota, 18,8 mL

(27,1 mmol) de uma solução 1,48 mol/L de n-BuLi em hexano, por um

período de aproximadamente 15 minutos, seguido pela adição de 2,6 mL (29,5

mmol) de cloreto de propionila. A solução resultante foi mantida sob agitação

por 30 minutos a −78 ºC e posteriormente a 25 ºC por mais 2 horas. O excesso

de cloreto de propionila foi consumido pela adição de 17 mL de solução

aquosa saturada de NH4Cl. A fase orgânica foi concentrada no rotaevaporador

a pressão reduzida e a solução resultante foi extraída com duas porções de 25

mL de CH2Cl2. A fase orgânica foi lavada com 20 mL de solução aquosa de

NaOH 1,0 mol/L e 20 mL de solução aquosa saturada de NaCl. As fases

orgânicas reunidas foram seca com MgSO4 anidro e concentrada no

rotaevaporador à pressão reduzida.

102

Rendimento: 5,29 g (85%); Rf 0,43 (40% AcOEt/hexano); [α]20D −99,5 (c

1,01 EtOH; P.F.: 44-45 ºC

RMN 1H (250 MHz, CDCl3): δ 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,78 (dd, J = 9,7 Hz,

J = 13,3 Hz, 1H), 2,97 (m, 2H), 3,32 (dd, J = 3,2 Hz, J =13,3 Hz, 1H), 4,20

(m, 2H), 4,68 (m, 1H), 7,30 (m, 5H).

RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ 8,3 (CH3), 29,1 (CH2), 37,8 (CH2), 55,1 (CH),

66,1 (CH2), 127,3 (CH), 128,9 (CH), 129,3 (CH), 135,2 (C0), 153,5 (C0),

174,0 (C0).

IV (pastilha KBr, cm-1): 480, 573, 624, 699, 732, 761, 876, 967, 1014, 1012,

1079, 1128, 1219, 1241, 1361, 1460, 1493, 1693, 1779, 2940, 2986, 3031.

Massa exata calculada para C13H15O3N: 233,1052. Encontrado: 233,1051.

N O

O

Bn

O

Me

OH

Me

PMBO

52

(R)-3-((2R,3S,4S)-5-(4-metoxibenzilóxi)-3-hidroxi-2,4-dimetilpentanoil)-4-

benziloxazolidin-2-ona.

A uma solução de 2,26 g (9,68 mmol) da (R)-3-(1-oxopropil)-4-benzil-

2-oxazolidinona (58) em 18,3 mL de CH2Cl2 a −10 °C (banho de gelo e

NaCl), foram adicionados 3,7 mL (14,52 mmol) de di-n-butilborotriflato

seguido por 3 mL (16,5 mmol) de DIPEA, gota a gota. A solução foi levada a

103

−78 °C e em seguida, 2,63 g (12,6 mmol) do aldeído 1.9 em uma solução de

1,0 mol/L de CH2Cl2 foram adicionados, gota a gota, durante um período de 5

minutos. A solução permaneceu em agitação nesta temperatura por 20 minutos

e 2 horas a 0 °C. A reação foi interrompida pela adição de 22 mL de solução

tampão fosfato pH = 7 e 62 mL de metanol. À solução turva resultante foram

adicionados 85 mL de solução gelada 2:1 (MeOH:H2O2 30%). A solução

resultante foi mantida sob agitação por 1 hora e o material volátil foi removido

no rotaevaporador a pressão reduzida (25-30 °C). O material resultante foi

extraído com três porções de 40 mL de éter etílico e o extrato orgânico foi

lavado com solução aquosa de NaHCO3 5% e 58 mL de solução aquosa

saturada de NaCl, seco com MgSO4 anidro, filtrado e concentrado em

rotaevaporador.

Rendimento: 2,49 g (70%); Rf 0,32 (35% AcOEt/hexano); [α]20D −20,1 (c

1,24, CHCl3).

RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,27 (d, J =

7,0 Hz), 1,98 (m, 1H), 2,79 (dd, J = 10,0 Hz, J = 13,5 Hz, 1H), 3,32 (dd, J =

3,0 Hz, J = 13,5 Hz, 1H), 3,54 (dd, J = 7,0 Hz, J = 9,5 Hz 1H), 3,58 (dd, J =

4,5 Hz, J = 9,5 Hz 1H) 3,80 (s, 3H), 3,88 (dd, J = 3,3 Hz, J = 8,3 Hz, 1H),

3,96 (dq, J = 3,3 Hz, J = 7,0 Hz, 1H), 4,17 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,68 (m,

1H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,26 (m, 7H).

RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3): 9,6 (CH3), 13,4 (CH3), 35,8 (CH), 37,5 (CH2),

40,5 (CH), 55,4 (CH), 65,9 (CH2), 73,0 (CH2), 74,4 (CH2), 75,2 (CH), 113,6

(CH), 127,1 (CH), 128,2 (CH), 128,8 (CH), 129,1 (CH), 129,7 (C0), 135,1

(C0), 153,0 (C0), 159,1 (C0), 176,0 (C0).

104

IV (pastilha KBr, cm-1): 839, 1034, 111, 1246, 1387, 1514, 1701, 1780,

2858, 2935, 2965, 3025, 3049, 3481.

NOMe

O

Me

OH

Me

PMBO

Me1.14 (2R,3S,4S)-5-(4-metoxibenxiloxi)-3-hidroxi-N-metoxi-N,2,4-

dimetilpentanamida.

A uma suspensão de 452 mg (4,63 mmol) de hidrocloreto de N,O-

dimetilhidroxilamina em 3,37 mL de THF a 0 °C foram adicionados, gota a

gota, 2,31 mL (4,63 mmol) de uma solução 2,0 mol/L de trimetilalumínio em

tolueno, ocorrendo evolução de gás. A solução resultante foi mantida sob

agitação magnética a 0 °C, por 30 minutos e 1 hora e 20 minutos a

temperatura ambiente. Transcorrido este período, o sistema reacional foi

resfriado a −20 °C. Uma solução de 510 mg (1,16 mmol) do aduto aldólico 52

em 2,5 mL de THF foi adicionada, gota a gota, via cânula e a mistura

resultante foi mantida sob agitação, a 0 °C por 4 horas, sendo a reação

acompanhada por CCD (70% AcOEt/hexano). Após este período, a solução

foi transferida via cânula para uma mistura em agitação a 0 °C de 9 mL de

CH2Cl2 e 9 mL de solução aquosa 1,0 mol/L de HCl. A mistura resultante

permaneceu em agitação a 0 °C por 1 hora e 20 minutos e, em seguida, a fase

orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com três porções de 25 mL

de CH2Cl2. A fase orgânica combinada foi seca com MgSO4 anidro, filtrada e

evaporada em rotaevaporador. O auxiliar quiral foi removido por

recristalização dissolvendo o material bruto em quantidade mínima de éter

etílico e igual quantidade de hexano, sendo a solução resultante resfriada a 5

105

°C por uma noite. Os cristais formados foram separados por filtração, sendo o

restante do material purificado por cromatografia em coluna flash (20%

AcOEt/hexano).

Rendimento: 340 mg (90%); Rf 0,39 (70% AcOEt/hexano); [α]20D −17,71 (c

0,48 CHCl3).

RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,96 (d, J = 7,0 Hz, 3H) 1,17 (d, J =

7,0 Hz, 3H), 1,88 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,53 (dd,

J = 9,2 Hz, J = 5,9 Hz 1H), 3,62 (dd, J = 9,2 Hz, J = 4,0 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H),

3,70 (dd, J = 3,5 Hz, J = 8,3 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,42 (d, J = 11,7 Hz, 1H),

4,47 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H).

RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3): 10,2 (CH3), 14,1 (CH3), 31,9 (CH3), 35,8

(CH), 36,3 (CH), 55,1 (CH3), 61,3 (CH3), 72,7 (CH2), 72,9 (CH2), 73,8 (CH),

113,7 (CH), 129,2 (CH), 130,6 (C0), 159,1 (C0), 178,1 (C0).

IV (filme, cm-1): 739, 824, 995, 1036, 1088, 1175, 1248, 1462, 1514, 1634,

2878, 2939, 2978, 3053, 3454.

Massa exata calculada para C17H27NO5Na: 348,1792. Encontrado:

348,1781.

106

NOMe

O

Me

O

Me

PMBO

Me

TBS

1.16 (2R,3S,4S)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-N-metoxi-5-(4-metoxibenxilóxi)-

N,2,4-dimetilpentanamida.

A uma solução de 464 mg (1,43 mmol) da amida de Weinreb 1.14 em

1,74 mL de CH2Cl2 a 0 °C, sob atmosfera inerte, foram adicionados 0,21 mL

(1,86 mmol) de 2,6-lutidina e 0,39 mL (1,71 mmol) de terc-butildimetilsilil

trifluorometanossulfonato. A mistura permaneceu em agitação nesta

temperatura por 10 minutos e à temperatura ambiente por 30 minutos, sendo a

reação acompanhada por CCD (40% AcOEt/hexano). Após este período,

foram adicionados 10 mL de éter etílico gelado e 5 mL de uma solução aquosa

1,0 mol/L de NaHSO4, sendo a fase orgânica separada da fase aquosa. A fase

aquosa foi extraída com três porções de 15 mL de éter etílico. As fases

orgânicas foram combinadas e lavadas com três porções de 10 mL de uma

solução aquosa 1,0 mol/L de NaHSO4 e água destilada. Em seguida, foi lavada

com duas porções de 10 mL de uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e

solução aquosa saturada de NaCl. A fase orgânica foi seca com MgSO4

anidro, filtrada e evaporada em rotaevaporador. O substrato obtido foi

purificado por cromatografia em coluna flash (15% AcOEt/hexano).


1,28 CHCl3)

RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,06 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 0,99 (d, J =

7,0 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,90 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,14 (m,

107

1H), 3,56 (dd, J = 5,3 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,92 (dd,

J = 8,3 Hz, J = 2,8 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 12,0 Hz,

1H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 2H).

RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3): −3,9 (CH3), −3,8 (CH3), 15,0 (CH3), 15,3

(CH3), 18,3 (C0), 26,1 (CH3), 32,1 (CH3), 38,8 (CH), 39,3 (CH), 55,3 (CH3),

61,2 (CH3), 71,9 (CH2), 72,6 (CH2), 76,1 (CH), 113,6 (CH), 129,2 (CH), 130,9

(C0), 159,0 (C0), 176,7 (C0).

IV (filme, cm-1): 741, 870, 1038, 1265, 1464, 1514, 1655, 2307, 2858, 2959,

3049.

Massa exata calculada para C23H41NO5SiNa: 462,2649. Encontrado:

462,2646.

POEt

O

Me

OOO

Me

Me1.8

2-{[bis(o-toliloxi)]fosforil}propanoato de etila.

Em um balão de duas bocas acoplado a um condensador de refluxo

foram adicionados 6,18 g (29,4 mmol) de 2-fosfonopropionato de trietila

(1.17) sendo resfriado a 0 °C sob agitação. Após 5 minutos, 15,3 g (73,4

mmol) de PCl5 foram adicionados e uma reação exotérmica com liberação de

cloreto de etila foi observada. A mistura foi agitada por 1 hora a 25 °C e

108

depois por mais 7 horas a 75 °C. Destilação a vácuo removeu o POCl3 e o

excesso de PCl5 da reação.

O dicloreto formado foi dissolvido em 29,5 mL de benzeno e tratado a 0

°C com uma solução de 5,4 g (49,8 mmol) de o-cresol e 6,9 mL (49,8 mmol)

de Et3N em 44 mL de benzeno. Após a adição dos reagentes a mistura

reacional foi levada a 25 °C e permaneceu por um período de 1 hora. Em

seguida, a mistura reacional foi filtrada e dissolvida em 50 mL de acetato de

etila e lavada sucessivamente com solução aquosa de 1 mol/L de NaOH (120

mL), solução aquosa saturada de NH4Cl (100 mL) e solução aquosa saturada

de NaCl (100 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4 anidro, filtrada e

evaporada em rotaevaporador. O substrato obtido foi purificado por

cromatografia em coluna flash (10% AcOEt/hexano).

Rendimento: 8,6 g (75%) referente a duas etapas; Rf 0,28 (10%

AcOEt/hexano).

RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,69 (dd, J =

7,3 Hz, J = 19,3 Hz, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,43 (dq, J = 7,4 Hz, J =

24,0 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,10 (m, 6H), 7,28 (m, 2H).

RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ (ppm): 11,9 (CH3), 12,0 (CH3), 14,0 (CH3),

16,4 (CH3), 39,0 (CH), 41,1 (CH), 61,9 (CH2), 120,2 (CH, J = 2,6 Hz), 120,3

(CH, J = 2,6 Hz), 125,1 (CH, J = 0,9 Hz), 127,0 (CH, J = 1,2 Hz), 129,2, (C0,

J = 4,5 Hz), 129,3 (C0, J = 4,4 Hz), 131,4 (CH, J = 1,4 Hz), 148,9 (C0), 149,1

(C0), 168,7 (C0), 168,8 (C0).

109

IV (filme, cm-1): 710, 762, 808, 860, 949, 1045, 1109, 1109, 1169, 1229,

1275, 1367, 1462, 1493, 1585, 1736, 1911, 2943, 2984, 3061, 3504.

H

O

Me

O

Me

PMBOTBS

1.7 (2R,3S,4S)-3-(terc-butildimetilsililóxi)-5-(4-metoxibenzilóxi)-2,4-

dimetilpentanal.

A uma solução de 214 mg (0,48 mmol) da amida de Weinreb 1.16 em

4,38 mL de THF a −78 °C foi adicionada uma solução de 0,67 mL (0,67

mmol) de DIBAL-H em tolueno (1,0 mol/L), gota a gota, deixando sob

agitação por 3 horas, sendo acompanhada por CCD (10% AcOEt/hexano).

Transcorrido este período, 2 mL de AcOEt foram adicionados cuidadosamente

para consumir o excesso de hidreto, seguido pela adição de 3,3 mL de H2O.

Posteriormente, a solução foi diluída com 20 mL de Et2O e 10 mL de H2O.

Então, 21 mL de uma solução aquosa saturada de tartarato de sódio e potássio

foram adicionados para dissolver os sais de alumínio. A solução permaneceu

sob agitação por 1 hora. A fase orgânica foi separada da fase aquosa, sendo

esta última extraída com duas porções de 30 mL de Et2O. Os extratos

orgânicos foram reunidos e lavados com uma porção de 40 mL de solução

saturada de NaCl. A fase orgânica foi seca com MgSO4 anidro, filtrada e

evaporada em rotaevaporador.

Rendimento: 165 mg (90%) que foi utilizado na próxima etapa sem prévia


110

RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): −0.01 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,86 (s,

9H), 0,96 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,01 (m, 1H), 2,50 (m,

1H), 3,33 (dd, J = 5,9 Hz, J = 9,2 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 5,9 Hz, J = 9,2 Hz,

1H), 3,81 (s, 3H), 4,20 (dd, J = 3,8 Hz, J = 6,1 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 11,7 Hz,

1H), 4,42 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz,

2H), 9,70 (d, J = 1,1 Hz, 1H).

RMN 13C (125 MHz, CDCl3) δ (ppm): −4,3, −3,9, 8,4, 14,4, 18,3, 26,0, 38,2,

50,1, 55,3, 71,6, 72,4, 72,6, 113,7, 129,1, 130,4, 158,9, 204,6.

Massa exata calculada para C21H36O4SiNa: 403,2288. Encontrado:

403,2275.

Me

O

Me

PMBO

OEtO

Me

TBS

1.19 (4S,5R,6S,2Z)-5-(terc-butildimetilsililóxi)-7-(4-metoxibenzilóxi)-2,4,6-

trimetilhept-2-enoato de etila.

A uma suspensão de 275 mg (0,73 mmol, 60% de pureza) de NaH em

8,4 mL de THF a −78 °C, foram adicionados 348 mg (0,92 mmol) do 2-

{[bis(o-toliloxi)]fosforil}propanoato (1.8) de etila. Após 15 minutos, foram

adicionados 38,7 mg (0,102 mmol) do aldeído 1.7 e a mistura reacional foi

agitada a 0 °C por 2 horas sendo acompanhada por CCD (10%

AcOEt:hexano). Transcorrido este período, foram adicionados 10 mL de

solução aquosa saturada de NH4Cl. A fase orgânica foi separada e a fase

aquosa foi extraída com três porções de 20 mL de AcOEt. A fase orgânica

111

reunida foi seca com MgSO4 anidro, filtrada e evaporada em rotaevaporador.

O óleo amarelo obtido foi purificado por cromatografia em coluna flash (10%

AcOEt/hexano).

Rendimento: 44 mg (90%); Rf 0,40, (10% AcOEt/hexano); [α]20D +15 (c 1,14

CHCl3)

RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,01 (s, 3H), 0,02 (s, 3H), 0,89 (s,

9H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz,

3H), 1,87 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,95 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,52

(m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,39 (s, 2H), 5,78 (dd, J = 1,5

Hz, J = 10,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H).

RMN 13C (125 MHz, CDCl3) δ (ppm): −2,97 (CH3), −2,95 (CH3), 15,2

(CH3), 15,3 (CH3), 16,4 (CH3), 19,4 (C0), 21,9 (CH3), 27,1 (CH3), 37,3 (CH),

39,7 (CH), 56,3 (CH3), 61,1 (CH2), 73,5 (CH2), 73,6 (CH2), 78,5 (CH), 115,0

(CH), 127,0 (C0), 130,0 (CH), 132,0 (C0), 148,0 (CH), 160,0 (C0), 169,0 (C0).

IV (filme, cm-1): 1032, 1070, 1177, 1250, 1375, 1457, 1514, 1612, 1713,

2856, 2935, 2956.

112

MeMe

PMBO O

OMe

1.20MeMe

PMBO O

O

(5S,6R)-6-((S)-1-(4-metoxibenzilóxi)propan-2-il)-3,5-dimetil-5,6-

dihidropiran-2-ona.

A uma solução de 1,51 g (3,25 mmol) do éster α,β-insaturado 1.19 em

36 mL de CH2Cl2 e 9 mL de MeOH, foram adicionados 180 mg p-TsOH. A

mistura reacional resultante foi mantida sob agitação magnética, à temperatura

ambiente por 3 dias. Após esse período, a reação foi finalizada pela adição de

uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com três porções de

CH2Cl2. A fase orgânica reunida foi seca com MgSO4 anidro e concentrada no

rotaevaporador à pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por


Rendimento: 874,6 mg (88%); Rf 0,12, (20% AcOEt/hexano); [α]20D +66 (c

2,48 CH2Cl2).

RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,89 (m, 6H), 1,80 (s, 3H), 1,96 (m,

1H), 2,27 (m, 1H), 3,51 (dd, J = 3,5 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 3,5 Hz,

J = 9,0 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,13 (dd, J = 3,0 Hz, J = 11,0 Hz, 1H), 4,35 (s,

2H), 6,57 (dd, J = 1,5 Hz, J = 6,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J

= 8,7 Hz, 2H).

RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,8 (CH3), 13,0 (CH3), 16,8 (CH3),

30,3 (CH), 31,3 (CH), 34,8 (CH), 55,2 (CH3), 70,9 (CH2), 72,8 (CH2), 80,3

113

(CH), 113,7 (CH), 127,0 (C0), 129,1 (CH), 130,7 (C0), 145,8 (CH), 159,0 (C0),

166,1 (C0).

IV (filme, cm-1): 989, 1130, 1248, 1367, 1451, 1514, 1612, 1716, 2870, 2930,

2970.

Massa exata calculada para C18H24O4Na: 327,1572; Encontrado: 327,1541.

MeMe

PMBO O

OMe

1.6

(3R,5S,6R)-6-((S)-1-(4metoxibenziloxi)propan-2-il)-3,5-dimetil-

tetrahidropira-2-ona.

A uma solução de 328 mg (1,08 mmol) da lactona α,β-insaturada 1.20 em

1 mL de uma solução 2,0 mol/L de NH4OH/MeOH e 5 mL de metanol a 0 ºC,

foram adicionados 25 mg de Pd/C 5% e a mistura reacional permaneceu sob

forte agitação em atmosfera de hidrogênio (em bexiga) por 2 horas após ter sido

evacuada por três vezes para a remoção do oxigênio. Após este período, a

mistura reacional foi filtrada em celite e o filtrado concentrado em

rotaevaporador. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em

coluna flash (15% AcOEt/hexano).

Rendimento: 323 mg (98%); Rf 0,12, (15% AcOEt/hexano); [α]20D −60 (c 1,6

CHCl3).

114

RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,90 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 7,0

Hz, 3H), 1,03 (dt, J = 9,8 Hz, J = 14,0 Hz, 1H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,01

(m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,41 (dt, J = 9,8 Hz, J = 14,0 Hz, 1H), 2,55 (m, 1H), 3,55

(dd, J = 3,1 Hz, J = 9,2 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 5,2 Hz, J = 9,2 Hz, 1H), 3,80 (s,

1H), 4,15 (dd, J = 2,8 Hz, J = 10,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,43 (d, J

= 12,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H).

RMN 13C (125 MHz, CDCl3) δ (ppm): 13,2 (CH3), 14,8 (CH3), 15,8 (CH3),

27,4 (CH), 32,1 (CH), 34,7 (CH), 35,3 (CH2), 55,2 (CH3), 71,2 (CH2), 72,8

(CH2), 79,8 (CH), 113,7 (CH), 129,1 (CH), 130,7 (C0), 159,0 (C0), 176,5 (C0).

IV (filme, cm-1): 992, 1028, 1084, 1206, 1265, 1380, 1463, 1514, 1612, 1740,

2876, 2935, 2972, 3055.

Massa exata calculada para C18H26O4Na: 329,1729. Encontrado: 329,1759.

PMBO

Me

OH

Me Me

OH

1.21 (2R,4S,5R,6S)-7-(4-metoxibenziloxi)-2,4,6-trimetilheptano-1,5-diol.

A uma solução de 109,2 mg (0,0,36 mmol) da lactona 1.6 em 11 mL de

THF foram adicionados, lentamente a 0 °C, 27 mg (0,72 mmol) de hidreto de

lítio e alumínio. A mistura reacional resultante foi mantida sob agitação

magnética, à temperatura ambiente por 15 horas. Após esse período, a reação foi

finalizada pela adição de 15 mL de uma solução aquosa saturada de Na2SO4 e

extraída com três porções de 20 mL de acetato de etila e três porções de 20 mL

de CH2Cl2. A fase orgânica reunida foi seca com MgSO4 anidro e concentrada

115

no rotaevaporador à pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por


Rendimento: 105 mg (95%); Rf 0,40 (30% AcOEt/hexano); [α]20D +41 (c 1,0

CHCl3).

RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,70 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,77 (d, J =

6,5 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,92 (m, 1H), 1,63 (m, 3H), 1,85 (m,

2H), 3,35 (m, 4H), 3,46 (dd, J = 4,0 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 3,59 (s, 1H), 3,70 (s,


2H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H).


32,2 (CH), 32,8 (CH), 35,8 (CH), 37,3 (CH2), 55,3 (CH3), 68,4 (CH2), 73,2

(CH2), 76,0 (CH2), 77,7 (CH), 113,8 (CH), 129,4 (CH), 129,7 (C0), 159,3 (C0).

IV (filme, cm-1): 980, 1036, 1081, 1176, 1250, 1301, 1464, 1514, 1612, 2869,

2926, 3419.

Massa exata calculada para C18H31O4: 311,2222. Encontrado: 311,2292

(HRMS, ESI TOF MS).

116

PMBO

Me

OTBS

Me Me

OTBS

1.5

1-(((2S,3R,4S,6R)-3,7-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2,4,6-

trimetilheptiloxi)metil)-4-metoxibenzeno.

A uma solução de 184 mg (0,59 mmol) do diol 1.21 em 4 mL de

diclorometano a 0 °C, sob atmosfera inerte, foram adicionados 0,22 mL (1,97

mmol) de 2,6-lutidina e 0,45 mL (1,96 mmol) de terc-butildimetilsilil

trifluorometanossulfonato. A mistura permaneceu em agitação nesta

temperatura por 10 minutos e à temperatura ambiente por 30 minutos, sendo a

reação acompanhada por CCD (5% AcOEt/hexano). Após este período, foram

adicionados 10 mL éter etílico gelado e 5 mL de uma solução aquosa 1,0

mol/L de NaHSO4, sendo a fase orgânica separada da fase aquosa. A fase

aquosa foi extraída com três porções de 10 mL de Et2O. As fases orgânicas

foram combinadas e lavadas com três porções de 10 mL de solução aquosa de

1,0 mol/L de NaHSO4, água destilada e duas porções 10 mL de solução

aquosa saturada de NaHCO3 e solução aquosa saturada de NaCl. A fase

orgânica foi seca com MgSO4 anidro, filtrada e evaporada em rotaevaporador.

O substrato obtido foi purificado por cromatografia em coluna flash (15%

AcOEt/hexano).

Rendimento: 287,3 mg (90%); Rf 0,44 (15% AcOEt/hexano); [α]20D +25 (c

1,0 CHCl3).

RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,01 (s, 3H), 0,02 (s, 3H), 0,024 (s,

3H), 0,03 (s, 3H), 0,84 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,88 (m, 3H), 0,89 (s,

9H), 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,69

117

(m, 1H), 1,92 (m, 1H), 3,22 (dd, J = 8,2 Hz, J = 9,2 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 7,0

Hz, J = 9,8 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 2,4 Hz, J = 6,4 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 4,9

Hz, J = 9,8 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 4,6 Hz, J = 9,2 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,41

(s, 2H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H).

RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ (ppm): −5,33 (CH3), −5,31 (CH3), −4,0

(CH3), −3,6 (CH3), 14,8 (CH3), 15,2 (CH3), 18,0 (CH3), 18,4 (C0), 18,5 (C0),

26,0 (CH3), 26,2 (CH3), 33,3 (CH), 33,4 (CH), 38,2 (CH), 38,7 (CH2), 55,3

(CH3), 68,2 (CH2), 72,6 (CH2), 73,0 (CH2), 77,1 (CH), 113,7 (CH), 129,1

(CH), 131,0 (C0), 159,0 (C0).

IV (filme, cm-1): 837, 1090, 1250, 1356, 1471, 1514, 1612, 2858, 2930, 2956,

3055.

Massa exata calculada para C30H58Si2O4Na: 561,3771. Encontrado:

561,3868.

PMBO

Me

OTBS

Me Me

OH

1.22 (2R,4S,5R,6S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-7-(4-metoxibenziloxi)-2,4,6-

trimetilheptan-1-ol.

A uma solução de 274 mg (0,51 mmol) composto 1.5 em 5,0 mL de

THF a 0 ºC em um frasco de polietileno, foram adicionados 4,7 mL de solução

estoque de HF-piridina (1:4:5, HF-piridina, piridina e THF). A reação foi

mantida sob agitação a −30 ºC por 72 horas. A reação foi finalizada pela

adição de 7 mL de uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e deixada sob

agitação por 10 minutos. A mistura resultante foi extraída com três porções de

118

5 mL de AcOEt. O extrato orgânico combinado foi seco com MgSO4 anidro,

filtrado e concentrado sob vácuo. O substrato obtido foi purificado por


Rendimento: 185 mg (86%); Rf 0,48 (30% AcOEt/hexano); [α]20D −13 (c 1,0

CHCl3).


8,2 Hz, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 7,0 Hz, 3H),

1,40 (ddd, J = 5,5 Hz, J = 7,6 Hz, J = 14,0 Hz, 1H), 1,68 (m, 4H), 1,99 (m,



1H), 3,53 (dd, J = 5,2 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,38 (d, J = 12,0 Hz,


2H).

RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ (ppm): −3,9 (CH3), −3,6 (CH3), 15,3 (CH3),

15,5 (CH3), 17,8 (CH3), 18,5 (C0), 26,2 (CH3), 33,0 (CH), 33,5 (CH), 37,8

(CH), 38,2 (CH2), 55,2 (CH3), 67,5 (CH2), 72,6 (2CH2), 76,5 (CH), 113,7

(CH), 129,2 (CH), 130,7 (CH), 159,1 (C0).

IV (filme, cm-1): 673, 773, 1039, 1173, 1249, 1362, 1464, 1514, 1614, 2856,

2930, 3412.

Massa exata calculada para C27H24O3SiNa: 447,2923. Encontrado:

447,1387.

119

PMBO

Me

OTBS

Me Me

O

H

1.23 (2R,4S,5R,6S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-7-(4-metoxibenziloxi)-2,4,6-

trimetilheptanal.

Para 30 mg (0,072 mmol) do álcool 1.22 e 40 mg de peneira molecular

4Å foram adicionados 3 mL de CH2Cl2 seco. A mistura foi mantida a 0 ºC por

15 minutos sendo adicionado em seguida, 13,2 mg (0,108 mmol) de NMO,

permanecendo sob agitação magnética por 15 minutos. Transcorrido este

período foram adicionados aproximadamente 3 mg (10 mol%) de TPAP. O

sistema reacional permaneceu sob agitação magnética por 1 hora quando então

a mistura reacional foi filtrada em coluna de sílica gel utilizando-se AcOEt

como eluente. O filtrado foi concentrado no rotaevaporador à pressão reduzida

e utilizado na próxima etapa sem prévia purificação.

Rendimento: 23,5 mg (80%); Rf 0,52 (20% AcOEt/hexano).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,04 (s, 6H), 0,87 (d, J = 7,8 Hz, 3H),

0,89 (s, 9H), 0,94 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,9

Hz, 3H), 1,66 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 3,25 (dd, J =

7,0 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,38 (d, J = 11,0 Hz, 1H),

4,43 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,0 Hz, 2H),

9,57 (s, 1H).


14,4 (CH3), 15,0 (CH3), 18,3 (C0), 26,0 (CH3), 33,6 (CH), 33,9 (CH2), 33,9

120

(CH), 44,2 (CH), 55,2 (CH3), 72,6 (CH2), 76,8 (CH), 114 (CH), 129,1 (CH),

130,7 (C0), 159,0 (C0), 205,1 (CH).

O

Me

OTBDPS

MeO 1.35 (S)-metil 3-(terc-butildifenilsiloxi)-2-metilpropionato.

A um balão de 250 mL foram adicionados 2,6 g (22,1 mmol) do

composto comercial metil (S)-3-hidroxi-2-metilpropionato (16) e 73 mL de

CH2Cl2. Em seguida, 2,25 g (33,15 mmol) de imidazol e 134 mg (1,1 mmol)

de DMAP foram adicionados sob agitação até completa dissolução.

Posteriormente, 6,87 mL (26,52 mmol) de cloreto de terc-butildifenilsilila

foram adicionados formando uma suspensão branca. A reação foi deixada em

agitação por 16 horas, e então finalizada pela adição de 80 mL de água e

extraída com três porções de 100 mL de CH2Cl2. A fase orgânica foi seca com

MgSO4 anidro e evaporada. O produto bruto foi submetido à cromatografia

flash (10% AcOEt/hexano).

Rendimento: 7,7 g (98%); Rf 0,56 (10% AcOEt/hexano); [α]20D +18 (c 1,14

CHCl3).


2,76 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,77 (dd, J = 5,6 Hz, J = 9,8 Hz, 1H), 3,88 (dd, J =

7,0 Hz, J = 9,8 Hz, 1H), 7,43 (m, 6H), 7,71 (m, 4H).

121

RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ (ppm): 13,5 (CH3), 19,3 (C0), 26,8 (CH3),

42,4 (CH), 51,6 (CH3), 66,0 (CH2), 127,7 (CH), 129,7 (CH), 133,5 (C0), 135,6

(CH), 175,4 (C0).

IV (filme, cm-1): 741, 897, 1113, 1265, 1429, 1637, 1736, 2858, 2934, 3055,

3753.

HO

Me

OTBDPS

1.36

(2R)-3-(terc-butildifenilsiloxi)-2-metilpropion-1-ol.

A uma solução de 3,4 g (9,55 mmol) do metil éster 1.35 em 100 mL de

CH2Cl2 a 0 ºC foram adicionados, gota a gota, 14 mL (21 mmol) de uma

solução 1,5 mol/L de DIBALH em tolueno. O sistema reacional permaneceu

sob agitação nesta temperatura por 1 hora. Transcorrido este período, a

mistura reacional foi finalizada pela adição lenta de uma solução aquosa

saturada de tartarato de sódio e potássio onde permaneceu sob agitação até

clarear a emulsão (aproximadamente 30 minutos). A fase orgânica foi lavada

com 130 mL de água e posteriormente separada, seca com MgSO4 anidro,

filtrada e evaporada em rotaevaporador à pressão reduzida. O material bruto

foi purificado por cromatografia flash (20% AcOEt/hexano).

Rendimento: 2,25 g (72%); Rf 0,68 (20% AcOEt/hexano); [α]20D +5 (c 1,8

CHCl3).

122

RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,85 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,08 (s, 9H),

2,02 (m, 1H), 2,60 (sl, 1H), 3,61 (dd, J = 7,6 Hz, J = 10,0 Hz, 1H), 3,69 (m,

2H), 3,74 (dd, J = 4,6 Hz, J = 10,0 Hz, 1H), 7,44 (m, 6H), 7,72 (m, 4H).


37,3 (CH), 67,6 (CH2), 68,7 (CH2), 127,8 (CH), 129,8 (CH), 133,2 (C0), 135,6

(CH).

IV (filme, cm-1): 897, 1113, 1265, 1427, 1474, 1589, 2860, 2961, 3053, 3418.

O

Me

OTBDPS

H 1.37

(2S)-3-(terc-butildifenilsiloxi)-2-metilpropional.

A uma solução de 0,86 mL (7,8 mmol) de cloreto de oxalila em 42 mL

de CH2Cl2 a −78 °C, foi adicionada, gota a gota, 1,37 mL (19,39 mmol) de

DMSO. Após 30 minutos, foram adicionados uma solução de 2,65 g (8,08

mmol) do álcool 1.36 em 21 mL de CH2Cl2, permanecendo sob agitação

magnética por 30 min. Transcorrido este período, foram adicionados, gota a

gota, 5,58 mL (4,04 mmol) de trietilamina e a suspensão resultante foi

lentamente levada a 0 °C, permanecendo sob agitação nesta temperatura, por 1

hora. O banho de gelo foi removido e a mistura reacional diluída com 23 mL

de éter etílico e 6,0 mL de solução aquosa saturada de NH4Cl. A fase orgânica

e aquosa foram separadas e a fase aquosa extraída com éter etílico (2 x 40

mL). A fase orgânica reunida foi seca com MgSO4 anidro e concentrada no

rotaevaporador.

123

Rendimento: 2,63g (100%) que foi utilizado na próxima etapa sem prévia



2,59 (m, 1H), 3,87 (dd, J = 6,6 Hz, J = 10,0 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 5,1 Hz, J =

10,0 Hz, 1H), 7,42 (m, 6H), 7,72 (m, 4H), 9,79 (d, J = 1,7 Hz, 1H).


48,7 (CH), 64,1 (CH2) 127,7 (CH), 129,8 (CH), 133,1 (C0), 135,5 (CH), 204,3

(C0).

IV (filme, cm-1): 702, 758, 824, 937, 1111, 1217, 1391, 1427, 1589, 1736,

2380, 2716, 2858, 2931, 3072.

NO

O O

Me

OH OTBDPS

MeBn

1.38

(R)-4-benzil-3-((2R,3S,4S)-5-(terc-butildifenilsililoxi)-3-hidroxi-2,4-

dimetilpentanoil)oxazolidin-2-ona.

A uma solução de 0,97 g (4,17 mmol) da (R)-3-(1-oxopropil)-4-benzil-

2-oxazolidinona (58) em 7,75 mL de CH2Cl2 a −10 °C (banho de gelo e

NaCl), foram adicionados 6,25 mL de uma solução 1,0 mol/l (6,25 mmol) de

di-n-butilborotriflato seguido por 1,3 mL (7,10 mmol) de DIPEA, gota a gota.

A solução foi levada a −78 °C e em seguida, 1,77 g (5,64 mmol) do aldeído

1.37 em solução de 1.0 mol/L de CH2Cl2 foram adicionados, gota a gota,

durante um período de 5 minutos. A solução permaneceu em agitação nesta

124

temperatura por 20 minutos e 2 horas a 0 °C. A reação foi interrompida pela

adição de 9,0 mL de solução tampão fosfato pH = 7 e 26 mL de metanol. À

solução turva resultante foram adicionados 36 mL de solução gelada 2:1

(MeOH:H2O2 30%). A solução resultante foi mantida sob agitação por 1 hora

e o material volátil foi removido no rotaevaporador a pressão reduzida (25-30

°C). O material resultante foi extraído com três porções de 40 mL de éter

etílico e o extrato orgânico foi lavado com 60 mL de solução aquosa de

NaHCO3 5% e 60 mL de uma solução aquosa saturada de NaCl. A fase

orgânica foi seca com MgSO4 anidro, filtrado e concentrado em

rotaevaporador.

Rendimento: 1,67 g (72%); Rf 0,36 (50:45:05, CH2Cl2/hexano/AcOEt);

[α]20D −17 (c 1,0 CHCl3).


1,31 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,82 (m, 1H), 2,80 (dd, J = 9,6 Hz, J = 13,0 Hz, 1H),


3,84 (dd, J = 4,3 Hz, J = 10,0 Hz, 1H), 3,98 (m, 3H), 4,21 (m, 2H), 4,72 (m,

1H), 7,35 (m, 11H), 7,72 (m, 4H).

RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9,4 (CH3), 13,3 (CH3), 19,2 (C0),

26,9 (CH3), 37,6 (CH), 37,8 (CH2), 40,6 (CH), 55,6 (CH), 66,2 (CH2), 68,5

(CH2), 75,1 (CH), 127,4 (CH), 127,8 (CH), 128,9 (CH), 129,5 (CH), 129,8

(CH), 132,9 (C0), 133,0 (C0), 135,4 (C0), 135,6 (CH), 153,1 (C0), 176,4 (C0).

IV (filme, cm-1): 752, 897, 1113, 1265, 1421, 1643, 2305, 2685, 2810, 2988,

3055, 3567.

125

N

O OTBDPS

Me

OH

Me

MeO

Me1.39

(2R,3S,4S)-5-(terc-butildifenilsililoxi)-3-hidroxi-N-metoxi-N,2,4-

trimetilpentanamida.

A uma suspensão de 870 mg (8,93 mmol) de hidrocloreto de N,O-

dimetilhidroxilamina em 10 mL de THF a 0 °C foram adicionados, gota a

gota, 4,48 mL (8,97 mmol) de uma solução 2,0 mol/L de trimetilalumínio em

tolueno, ocorrendo evolução de gás. A solução resultante foi mantida sob

agitação magnética a 0 °C, por 30 minutos e 1 hora e 20 minutos a

temperatura ambiente. Transcorrido este período, o sistema reacional foi

resfriado a −20 °C. Uma solução de 1,69 g (2,99 mmol) do aduto aldólico 1.38

em 10 mL de THF foi adicionada, gota a gota, via cânula e a mistura

resultante foi mantida sob agitação, a 0 °C por 4 horas, sendo a reação

acompanhada por CCD (70% AcOEt/hexano). Após este período, a solução

foi transferida via cânula para uma mistura em agitação a 0 °C de 23 mL de

CH2Cl2 e 23 mL de solução aquosa 1,0 mol/L de HCl. A mistura resultante

permaneceu em agitação a 0 °C por 1 hora e 20 minutos e, em seguida, a fase

orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 60 mL). A

fase orgânica combinada foi seca com MgSO4 anidro, filtrada e evaporada em

rotaevaporador. O auxiliar quiral foi removido por recristalização dissolvendo

o material bruto em quantidade mínima de éter etílico e igual quantidade de

hexano, sendo a solução resultante resfriada a −5 °C por uma noite. Os cristais

formados foram separados por filtração, sendo o restante do material


Rendimento: 1,19 g (90%); Rf 0,48 (70% AcOEt/hexano).

126


1,19 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,78 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,66 (s,

3H), 3,77 (dd, J = 3,8 Hz, J = 10,0 Hz, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,89 (dd, J = 5,0

Hz, J = 10,0 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,38 (m, 6H), 7,68 (m, 4H).

RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,5 (CH3), 14,0 (CH3), 19,3 (C0), 26,9

(CH3), 32,0 (CH3), 36,6 (CH), 37,6 (CH), 61,4 (CH3), 66,3 (CH2), 73,6 (CH),

127,6 (CH), 129,6 (CH), 133,6 (C0), 135,7 (CH), 192,0 (C0).

IV (filme, cm-1): 739, 824, 997, 1112, 1265, 1427, 1462, 1636, 2858, 2932,

3053, 3464.

Massa exata calculada para C25H38O4NO4Si: 444,2570. Encontrado:

4442,532.

N

O OTBDPS

Me

O

Me

MeO

Me

TMS

1.34 (2R,3S,4S)-5-(terc-butildimetildifenilsililoxi)-N-metoxi-N,2,4-trimetil-3-

(trimetilsililoxi)pentanamida

A uma solução de 321,8 mg (0,75 mmol) da amida de Weinreb 1.39 em

7,5 mL de CH2Cl2 a 0 °C foram adicionados 0,11 mL (0,97 mmol) de 2,6-

lutidina e 0,17 mL (0,90 mmol) de trimetilsilil trifluorometanossulfonato. A

mistura permaneceu em agitação nesta temperatura por 10 minutos e à

temperatura ambiente por 30 minutos, sendo a reação acompanhada por CCD

127

(30% AcOEt/hexano). Após este período, foram adicionados 10 mL éter

etílico gelado e 5 mL de uma solução aquosa 1,0 mol/L de NaHSO4, sendo a

fase orgânica separada da fase aquosa. A fase aquosa foi extraída com três

porções de 10 mL de éter etílico. As fases orgânicas foram combinadas e

lavadas com três porções de 10 mL de solução aquosa de 1,0 mol/L de

NaHSO4, água destilada, duas porções de 10 mL de solução aquosa saturada

de NaHCO3 e solução aquosa saturada de NaCl. A fase orgânica foi seca com

MgSO4 anidro, filtrada e evaporada em rotaevaporador. O substrato obtido foi



CHCl3).


1,31 (s, 9H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,26 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 3,20 (s, 3H),


9,8 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 4,8 Hz, J = 6,6 Hz, 1H), 7,32 (m, 6H), 7,91 (m, 4H).


19,3 (C0), 26,9 (CH3), 32,1 (CH3), 39,1 (CH), 40,3 (CH), 61,1 (CH3), 65,4

(CH2), 76,6 (CH), 127,5 (CH), 129,5 (CH), 134,0 (C0), 135,7 (CH), 192,0

(C0).

IV (filme, cm-1): 703, 744, 841, 1113, 1252, 1429, 1468, 1664, 2858, 2962.

128

POTBDPS

Me

O

Me

OOTMS

MeOMeO 1.33

dimetil (3R,4S,5S)-6-(terc-butildifenilsililoxi)-3,5-dimetil-2-oxo-4-

(trimetilsililoxi)hexilfosfonato.

A uma solução de 104 mg (0,843 mmol) de dimetil metil fosfonato (28)

em 0,82 mL de THF a −78 °C foram adicionados, gota a gota, 0,61 mL (0,80

mmol) de uma solução de 1,3 mol/L em hexano de n-BuLi. A mistura

reacional foi agitada a −78 °C por 1 hora. Em seguida, 101 mg (0,21 mmol) da

amida de Weinreb 1.34 dissolvida em 0,24 mL de THF foram transferidos via

cânula. A mistura reacional foi agitada a −78 °C por 2 horas e após esse

período a mistura reacional foi finalizada pela adição de 5 mL de uma solução

aquosa saturada de NH4Cl e extraída com 3 porções de 10 mL de acetato de

etila. A fase orgânica reunida foi seca com MgSO4 anidro, filtrada e evaporada

em rotaevaporador. O substrato obtido foi purificado por cromatografia em

coluna flash (70% AcOEt/hexano).

Rendimento: 116 mg (95%); Rf 0,56 (70% AcOEt/hexano); [α]20D −33 (c

1,51 CHCl3).

RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): −0,03 (s, 9H), 0,92 (d, J = 6,8 Hz,

3H), 1,07 (s, 9H), 1,08 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,76 (m, 1H), 2,98 (dd, J = 4,2 Hz,

J = 7,0 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 14,0 Hz, J = 23,0 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 14,0,

Hz, J = 23,0 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 7,3 Hz, J = 9,8 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 11,3

Hz, 3H), 3,78 (d, J = 11,3 Hz, 3H), 3,91 (dd, J = 4,4 Hz, J = 6,1 Hz, 1H), 7,39

(m, 6H), 7,66 (m, 4H).

129


19,2 (C0), 27,0 (CH3), 40,2 (d, 1J = 129,0 Hz, CH2), 40,3 (CH), 50,8 (CH),

52,9 (d, 2J = 6,5 Hz, CH3), 53,0 (d, 2J = 6,6 Hz, CH3), 65,7 (CH2), 74,6 (CH),

127,6 (CH), 130,0 (CH), 133,7 (C0), 135,7 (CH), 204,5 (d, 2J = 6,5 Hz, C0).

IV (filme, cm-1): 669, 1038, 1215, 1254, 1429, 1474, 1713, 2858, 2959, 3018.

Massa exata calculada para C29H47Si2O6PNa: 601,2502. Encontrado:

601,2546.

Me

TBSOMe Me

MeO

OTMSMe

OPMB 1.40

OTBDPS

(2S,3S,4R,8R,10S,11R,12S,E)-13-(4-metoxibenziloxi)-1-(terc-

butildifenilsililoxi)-2,4,8,10,12-pentametil-3-(trimetilsililoxi)tridec-6-en-5-

ona.

A uma solução de 85,5 mg (0,148 mmol) do cetofosfonato 1.33 em 0,74

mL de THF foram transferidos a um balão contendo 37,2 mg (0,118 mmol) de

Ba(OH)2•8H2O (previamente aquecido a 120 °C por 1 hora e 30 minutos e

resfriado a temperatura ambiente). A mistura reacional foi agitada por 30

minutos a temperatura ambiente quando então, 50 mg (0,118 mmol) do

aldeído 1.23 em uma solução de 0,74 mL THF:H2O (40:1) foram transferidos.

A mistura reacional foi agitada por 4 horas sendo após esse período, finalizada

pela adição de 3 mL de uma solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com

130

três porções de 5 mL de acetato de etila. A fase orgânica reunida foi seca com

MgSO4 anidro, filtrada e evaporada em rotaevaporador. O substrato obtido foi


Rendimento: 96,7 mg (95%, 2 etapas); Rf 0,48 (10% AcOEt/hexano); [α]20D

−20 (c 1,05 CHCl3).

RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): −0,03 (s, 9H), 0,005 (s, 3H), 0,01 (s,

3H), 0,83 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,94 (d, J

= 6,3 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,07 (s, 9H),

1,34 (m, 2H), 1,57 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,93 (dq, J = 5,3 Hz,

J = 7,0 Hz, 1H), 3,22 (dd, J = 7,8 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,49 (dd,

J = 4,5 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 5,3 Hz, J = 9,5 Hz, 1H), 3,80 (s,

3H), 3,96 (m, 1H), 4,37 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,13

(d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,5 Hz, J = 16,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,3

Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,39 (m, 6H), 7,66 (m, 4H).


11,7 (CH3), 13,9 (CH3), 15,0 (CH3), 15,3 (CH3), 18,4 (C0), 19,3 (C0), 20,5

(CH3), 26,2 (CH3), 27,0 (CH3), 33,8 (CH), 34,4 (CH), 38,0 (CH), 40,5 (CH),

41,3 (CH2), 48,3 (CH), 55,2 (CH3), 65,8 (CH2), 72,7 (CH2), 72,8 (CH2), 75,2

(CH), 77,5 (CH), 113,7 (CH), 127,6 (CH), 128,3 (CH), 129,1 (CH), 129,6

(CH), 130,9 (C0), 133,8 (C0), 135,7 (CH), 152,1 (CH), 159,1 (C0), 202,0 (C0).

IV (filme, cm-1): 702, 758, 839, 1113, 1252, 1362, 1464, 1514, 1624, 1691,

2858, 2935, 2961, 3019, 3073.

131

Me

TBSOMe Me

MeO

OHMe

OPMB

1.41

OTBDPS

(2S,3S,4R,8R,10S,11R,12S,E)-13-(4-metoxibeenziloxi)-11-(terc-

butildimetilsililoxi)-1-(terc-butildifenilsililoxi)-3-hidroxi-2,4,8,10,12-penta

etiltridec-6-en-5-ona.

A uma solução de 62 mg (0,0709 mmol) da enona 1.40 em 0,84 mL de

CH2Cl2 a 0 °C foram adicionados 1,69 mg de CSA e 84 μL de metanol. A

mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora e em seguida,

finalizada pela adição de 3 mL de uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e

extraída com três porções de 5 mL CH2Cl2. A fase orgânica reunida foi seca

com MgSO4 anidro, filtrada e evaporada em rotaevaporador. O substrato

obtido foi purificado por cromatografia em coluna flash (10% AcOEt/hexano).

Rendimento: 43,6 mg (76,6%); Rf 0,44 (10% AcOEt/hexano); [α]20D −1 (c

2,05 CHCl3).


6,8 Hz, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (d, J = 6,0 Hz), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,05

(d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,07 (s, 9H), 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,26 (m, 1H), 1,42

(ddd, J = 4,5 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,91 (m, 1H),

2,38 (m, 1H), 2,84 (qd, J = 3,5 Hz, J = 7,0 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 7,5 Hz, J =

9,0 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 2,5 Hz, J = 6,5 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 4,5 Hz, J =

9,0 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 4,8 Hz, J = 10,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,83 (dd, J =

4,5 Hz, J = 10,0 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 3,3 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 4,37 (d, J =

132

12,0 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,70 (dd, J

= 8,5 Hz, J = 16,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H),

7,39 (m, 6H), 7,69 (m, 4H).


13,9 (CH3), 14,1 (CH3), 15,3 (CH3), 18,4 (C0), 19,2 (C0), 20,5 (CH3), 26,1

(CH3), 26,9 (CH3), 33,9 (CH), 34,6 (CH), 37,6 (CH), 37,8 (CH), 41,1 (CH2),

46,3 (CH), 55,3 (CH3), 67,1 (CH2), 72,6 (CH2), 72,7 (CH2), 73,7 (CH), 77,4

(CH), 113,7 (CH), 127,7 (CH), 128,3 (CH), 129,1 (CH), 129,7 (CH), 130,8

(C0), 133,3 (C0), 135,6 (CH), 153,0 (CH), 159,0 (C0), 204,1 (C0).

IV (filme, cm-1): 702, 837, 1112, 1217, 1254, 1362, 1464, 1514, 1614, 1665,

2858, 2932, 3019, 3073, 3487.


825,4732.

Me

TBSOMe Me

MeO

OHMe

OPMB

1.42

OTBDPS

(2S,3S,4R,8S,10S,11R,12S)-13-(4-metoxibenziloxi)-11-(terc-

butildimetilsililoxi)-3-hidroxi-2,4,8,10,12-pentan-etiltridecan-5-ona.

A uma solução de 20 mg (0,0249 mmol) da cetona α,β-insaturada 1.41

foram adicionados 6,87 μL de uma solução 2,0 M de MeOH/NH4Cl, 0,11 mL de

MeOH e 0,57 mg de Pd/C 5%. A mistura reacional permaneceu sob forte

agitação em atmosfera de hidrogênio (em bexiga) por 72 horas após ter sido

133

evacuado por três vezes sob vácuo para a remoção do oxigênio. Após este

período, a mistura reacional foi filtrada em celite e o filtrado concentrado em

rotaevaporador. O produto bruto obtido foi utilizado na próxima etapa sem

prévia purificação.

Rendimento: 18,8 mg (94%); Rf 0,44 (10% AcOEt/hexano); [α]20D −7 (c 1,88

CHCl3).


6,9 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,96 (d, J = 6,9 Hz, 3H),

1,06 (s, 9H), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,26 (m, 2H), 1,44 (m, 1H), 1,68 (m,

3H), 1,94 (m, 1H), 2,49 (m, 2H), 2,62 (qd, J = 3,0 Hz, J = 7,0 Hz, 1H), 3,24

(dd, J = 7,8 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 2,4 Hz, J = 6,3 Hz, 1H), 3,52

(dd, J =4,6 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 5,8 Hz, J = 10,0 Hz, 1H), 3,81

(s, 3H), 3,80 (dd, J = 4,6 Hz, J = 10,0 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 3,0 Hz, J = 8,7

Hz, 1H), 4,39 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,6

Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,68 (m, 4H).


13,6 (CH3), 14,6 (CH3), 15,2 (CH3) 18,5 (C0) 19,2 (C0), 20,1 (CH3), 26,2

(CH3), 26,8 (CH3), 29,8 (CH), 29,9 (CH2), 33,2 (CH), 37,5 (CH), 38,1 (CH),

38,7 (CH2), 42,5 (CH2), 48,5 (CH), 55,2 (CH3), 67,8 (CH2), 72,6 (CH2), 72,9

(CH2), 74,5 (CH), 77,2 (CH), 113,7 (CH), 127,7 (CH), 129,1 (CH), 129,8

(CH), 130,9 (C0), 133,1 (C0), 135,6 (CH), 159,0 (C0), 214,0 (C0).

IV (filme, cm-1): 702, 837, 1113, 1250, 1362, 1464, 1514, 1614, 1705, 2858,

2931, 2965, 3013, 3079, 3487.

134


827,5003.

Me

TBSOMe Me

MeOH

OHMe

OPMB

OTBDPS

1.43 (2S,3S,4S,5R,8S,10S,11R,12S)-13-(4-metoxybenziloxi)-11-(terc-

butildimetilsililoxi)-2-((terc-butildifenilsililoxi)metil)-4,8,10,12-

tetrametiltridecano-3,5-diol.

A uma solução de 52 mg da cetona 1.42 (0,0646 mmol) em 0,65 mL de

THF e 0,13 mL de MeOH a −78 °C foram adicionados 12,7 μL (0,097 mmol,

1,5 equiv.) de Et2BOMe. A mistura reacional foi agitada nesta temperatura por

30 minutos e em seguida, foram adicionados 0,13 mL (0,26 mmol) de uma

solução 2,0 mol/L de LiBH4 em THF. A mistura reacional foi agitada a −78

°C por 2 horas e posteriormente foi levada a –40 °C onde foi finalizada pela

adição de 1 mL de ma solução tampão fosfato pH = 7, 1 mL, 1 mL de MeOH

e 0,7 mL de H2O2. Logo após, a mistura reacional foi levada a 0 °C e, então,

foram adicionados 0,8 mL de H2O. A mistura reacional foi agitada nesta

temperatura por 1 hora e 30 minutos e extraída com três porções de 5 mL de

AcOEt. A fase orgânica reunida foi seca com MgSO4 anidro, filtrada e



135


CH2Cl2).



0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,05 (s, 9H), 1,28 (m, 2H), 1,50 (m, 7H), 170 (m,


J = 6,0 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 4,5 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 3,81 (m, 7H), 4,41 (s,

2H), 4,57 (sl, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 (m,

6H), 7,67 (m, 4H).

RMN 13C (62,5 MHz, C6D6) δ (ppm): −3,8 (CH3), −3,5 (CH3), 4,7 (CH3),

12,8 (CH3), 15,1 (CH3), 15,4 (CH3), 18,8 (C0), 19,2 (C0), 20,6 (CH3), 26,5

(CH3), 26,9 (CH3), 30,8 (CH), 33,3 (CH2), 33,3 (CH), 33,5 (CH2), 38,0 (CH),

38,8 (CH), 39,0 (CH), 43,4 (CH2), 54,7 (CH3), 70,1 (CH2), 73,0 (2CH2), 77,3

(CH), 77,6 (CH), 82,4 (CH), 114,0 (CH), 128,2 (CH), 129,3 (CH), 130,2

(CH), 131,4 (C0), 133,2 (C0), 134,0 (CH), 160,0 (C0).

I.V. (filme, cm-1): 705, 740, 774, 836, 940, 1006, 1038, 1087, 1112, 1172,

1210, 1249, 1301, 1332, 1362, 1392, 1427, 1463, 1514, 1588, 1616, 2857,

1613, 2857, 1613, 2857, 2931, 2959, 3052, 3454.


829,5298.

136

Me

TBSOMe Me

O

MeO

OPMB

Me

Me

OTBDPSMe

1.44 (4R,5S,6S)-4-((3S,5S,6R,7S)-8-(4-metoxibenziloxi)-6-(terc-

butildimetilsililoxi)-3,5,7-trimetiloctil)-6-((S)-1-(terc-

butildifenilsililoxi)propan-2-il)-2,2,5-trimetil-1,3-dioxano.

A uma solução de 16,2 mg (0,02 mmol) do diol 1.43 em 1 mL de 2,2-

dimetoxipropano foi adicionada quantidade catalítica de CSA. A mistura

reacional foi agitada por 16 horas, quando então foi finalizada pela adição de 2

mL de AcOEt, 2 mL de solução aquosa saturada de NaHCO3 e solução aquosa

saturada de NaCl. A mistura reacional foi extraída com três porções de 5 mL

de AcOEt e a fase orgânica reunida foi seca com MgSO4 anidro, filtrada e




CH2Cl2).


6,8 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,87 (m, 12), 0,96 (m, 6H), 1,05 (s, 9H),

1,25 (m, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,44 (m, 5H), 1,70 (m, 2H), 1,94 (m,



1H), 3,83 (m, 6H), 4,41 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz,

2H), 7,39 (m, 6H), 7,68 (m, 4H).

137


12,5 (CH3), 14,8 (CH3), 15,4 (CH3), 18,4 (C0), 19,4 (CH3), 19,7 (CH3), 20,3

(C0), 26,2 (CH3), 26,9 (CH3), 30,0 (CH3), 30,2 (CH), 31,8 (CH2), 31,9 (CH),

33,5 (CH), 36,8 (CH), 38,0 (CH), 42,6 (CH2), 55,2 (CH3), 64,7 (CH2), 77,6

(CH2), 73,0 (CH2), 73,1 (CH), 77,5 (CH), 98,7 (C0), 114,0 (CH), 127,5 (CH),

129,1 (CH), 129,4 (CH), 131,0 (C0), 133,9 (C0), 135,6 (CH), 159,0 (C0).

I.V. (filme, cm-1): 705, 740, 896, 1112, 1266, 1427, 1513, 2857, 3054.


869,5547.

Me

TBSOMe Me

MeO

OHMe

OPMB

OTBDPS

1.45

TBS

(2S,3S,4R,5R,8S,10S,11R,12S)-13-(4-metoxibenziloxi)-5,11-bis(terc-

butildimetilsililoxi)-1-(terc-butildifenilsililoxi)-2,4,8,10,12-

pentametiltridecan-3-ol.

A uma solução de 140,7 mg (0,175 mmol) do diol 1.43 em 1,6 mL de

CH2Cl2 a −78 °C foram adicionados 44,5 μL (0,382 mmol) de 2,6-lutidina e

47,4 μL (0,21 mmol) de TBSOTf. A mistura reacional foi levada a

temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A reação foi finalizada pela

adição de 5 mL de água e 10 mL de CH2Cl2. A fase orgânica foi separada e a

fase aquosa foi extraída com três porções de 5 mL de CH2Cl2. A fase orgânica

138

reunida foi seca com MgSO4 anidro, filtrada e evaporada em rotaevaporador.

O substrato obtido foi purificado por cromatografia em coluna flash (10%

AcOEt/hexano).

Rendimento: 132,8 mg (82,5%); Rf 0,6 (20% AcOEt/hexano); [α]20D −8,8 (c

3,57 CHCl3).

RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,02 (s, 6H), 0,09 (s, 6H), 0,89 (m,

35H), 1,10 (s, 9H), 1,28 (m, 2H), 1,45 (m, 3H), 1,69 (m, 3H), 1,80 (m, 1H),

1,93 (m, 1H), 3,24 (dd, J = 8,0 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,53 (dd, J

= 4,5 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 5,5 Hz, J = 9,5 Hz, 1H), 3,78 (m, 6H),

4,42 (s, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41 (m, 6H),

7,70 (m, 4H).

RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ (ppm): −4,5 (CH3), −4,0 (CH3), −3,7 (CH3),

−3,6 (CH3), 6,8 (CH3), 13,8 (CH3), 14,5 (CH3), 15,2 (CH3), 18,0 (C0), 18,5

(C0), 19,2 (CH3), 20,2 (C0), 25,9 (CH3), 26,2 (CH3), 26,9 (CH3), 30,4 (CH),

31,3 (CH2), 31,8 (CH2), 33,1 (CH), 37,4 (CH), 38,1 (CH), 38,2 (CH), 42,7

(CH2), 55,2 (CH3), 67,6 (CH2), 72,6 (CH2), 73,0 (CH2), 76,5 (CH), 77,0 (CH),

77,1 (CH), 113,7 (CH), 127,6 (CH), 129,1 (CH), 129,6 (CH), 130,9 (C0),

133,4 (C0), 135,6 (CH), 159,0 (C0).

IV (filme, cm-1): 669, 1113, 1389, 1472, 1610, 1707, 1892, 2401, 2709, 2858,

2959, 3019, 3073, 3489, 3682.

139

Me

TBSOMe Me

MeO

OHMe

OPMB

OTBDPS

1.49

TIPS

(2S,3S,4R,5R,8S,10S,11R,12S)-13-(4-metoxibenziloxi)-11-(terc-

butildimetilsililoxi)-1-(terc-butildifenilsililoxi)-2,4,8,10,12-pentametil-5-

(triisopropilsililoxi)tridecan-3-ol.

A uma solução de 102,5 mg (0,127 mmol) do diol 1.43 em 1,2 mL de

CH2Cl2 a −78 °C foram adicionados 32 μL (0,277 mmol) de 2,6-lutidina e 40

μL (0,15 mmol) de TIPSOTf. A mistura reacional foi levada a temperatura

ambiente e agitada por 3 horas. A reação foi finalizada pela adição de 5 mL de

água e 10 mL de CH2Cl2. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi

extraída com três porções de 5 mL de CH2Cl2. A fase orgânica reunida foi

seca com MgSO4 anidro, filtrada e evaporada em rotaevaporador. O substrato

obtido foi purificado por cromatografia em coluna flash (5% AcOEt/hexano).


1,09 CHCl3).


0,88 (s, 9H), 0,90 (m, 9H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,05 (s, 9H), 1,07 (m,

1H), 1,09 (s, 18H), 1,25 (m, 3H), 1,48 (m, 2H), 1,71 (m, 5H), 1,93 (m, 1H),



3,76 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,88 (dd, J = 4,7 Hz, J = 9,7 Hz, 1H), 4,01 (m,

140


2H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,37 (m, 6H), 7,70 m, 4H).


13,4 (CH), 13,9 (CH3), 14,5 (CH3), 15,3 (CH3), 18,1 (CH3), 18,2 (C0), 18,3

(CH3), 18,4 (C0), 20,2 (CH3), 26,2 (CH3), 26,8 (CH3), 30,4 (CH), 31,9 (CH2),

32,2 (CH2), 33,3 (CH), 36,4 (CH), 38,1 (CH), 38,4 (CH), 42,4 (CH2), 55,2

(CH3), 66,3 (CH2), 72,6 (CH2), 72,9 (CH2), 76,8 (CH), 77,1 (CH), 79,3 (CH),

113,7 (CH), 127,5 (CH), 129,1 (CH), 129,4 (CH), 130,8 (C0), 133,7 (C0),

133,8 (C0), 135,6 (CH), 159,0 (C0).

IV (filme, cm-1): 760, 883, 1086, 1217, 1242, 1427, 1464, 1612, 2864, 2936,

2959, 3013, 3079, 3497.

Me

TBSOMe Me

MeO

OHMe

OPMB

OH

1.50

TIPS

(2S,3S,4R,5R,8S,10S,11R,12S,)-13-(4-metoxibenziloxi)-11-(terc-

butildimetilsililoxi)tridecane-1,3-diol.

A uma solução de 93,8 mg (0,097 mmol) do álcool 1.49 em 5,6 mL de

piridina em um frasco de polietileno a temperatura ambiente, foram

adicionados 1,3 mL de uma solução estoque de HF-piridina (1:4:5, HF-

piridina, piridina e THF). A reação foi mantida sob agitação a temperatura

ambiente por 48 horas. A reação foi finalizada pela adição de 7 mL de uma

solução aquosa saturada de NaHCO3 e deixada sob agitação por 10 minutos. A

141

mistura resultante foi extraída com três porções de 5 mL de AcOEt. O extrato

orgânico combinado foi seco com MgSO4 anidro, filtrado e concentrado sob

vácuo. O substrato obtido foi purificado por cromatografia em coluna flash

(20% AcOEt/hexano).


CHCl3).


7,0 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,88 (s, 9H),

0,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,95 (d, J =7,0 Hz, 3H), 1,07 (s, 23H), 1,22 (m, 2H),

1,46 (m, 2H), 1,71 (m, 3H), 1,90 (m, 2H), 3,24 (dd, J = 7,5 Hz, J = 9,0 Hz,


3H), 3,59 (dd, J = 3,3 Hz, J = 10,5 Hz, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,03

(ddd, J = 2,0 Hz, J = 4,0 Hz, J = 10,5, 1H), 4,39 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,42 (d,

J = 12,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H).

RMN 13C (125 MHz, CDCl3) δ (ppm): −3,8 (CH3), −3,5 (CH3), 4,3 (CH3),

13,7 (CH), 13,8 (CH3), 14,8 (CH3), 15,5 (CH3), 18,2 (CH3), 18,3 (C0), 18,4

(CH3), 20,4 (CH3), 26,4 (CH3), 30,6 (CH), 32,4 (CH2), 32,5 (CH2), 33,6 (CH),

36,2 (CH), 37,7 (CH), 38,2 (CH), 42,6 (CH2), 55,5 (CH3), 69,2 (CH2), 72,9

(CH2), 73,1 (CH2), 77,4 (CH), 80,6 (CH), 83,5 (CH), 113,9 (CH), 129,3 (CH),

131,1 (C0), 159,3 (C0).

IV (filme, cm-1): 669, 883, 1038, 1215, 1464, 1514, 1612, 2864, 2959, 3448.

142


747,5386.

Me

TBSOMe Me

MeO

Me

O

OPMB 1.51

TIPS

O

PMP (4S,5S)-4-((2R,3R,6S,8S,9R,10S)-11-(4-metoxibenziloxi)-9-(terc-

butildimetilsililoxi)-6,8,10-trimetil-3-(triisopropilsililoxi)undecan-2-il)-2-

(4-metoxifenil)-5-metil-1,3-dioxano.

A uma solução de 46,2 mg (0,064 mmol) do diol 1.50 e 32,2 mg (0,154

mmol) do p-metoxibenzaldeído dietoxi acetal (1.47) em 1,87 mL de CH2Cl2

foram adicionados 0,84 mg (3,37 10−3 mmol) de PPTS. A reação foi mantida

sob agitação a temperatura ambiente sendo acompanhada por CCD. Após 2

horas de reação não era mais observado material de partida, então a mistura

reacional foi concentrada. O substrato obtido foi purificado por cromatografia

em coluna flash (97:03 hexano/AcOEt).

Rendimento: 45,5 mg (95 %); Rf 0,67 (30% AcOEt/hexano); [α]20D +9,5 (c

3,21 CH2Cl2).

RMN 1H (250 MHz, C6D6) δ (ppm): 0,14 (s, 3H), 0,16 (s, 3H), 0,53 (d, J =

6,5 Hz, 3H), 1,04 (s, 15H), 1,09 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,27 (s, 26H), 1,63 (m,

4H), 2,00 (m, 5H), 3,27 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 3,53 (dd, J = 5,0

Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 2,0 Hz, J = 6,8 Hz, 1H), 3,74 (m, 1H), 4,01

(dd, J = 4,6 Hz, J = 11,0 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,37 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,44

143

(d, J = 12 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 6,84 (t, J = 9,2 Hz, 4H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz,

2H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H).

RMN 13C (62,5 MHz, C6D6) δ (ppm): −3,3 (CH3), −2,9 (CH3), 11,3 (CH3),

12,7 (CH3), 13,9 (CH), 15,3 (CH3), 15,4 (CH3), 19,0 (CH3), 19,1 (CH3), 19,2

(C0), 20,8 (CH3), 26,9 (CH3), 31,5 (CH), 31,8 (CH), 32,7 (CH2), 33,0 (CH2),

33,5 (CH), 39,5 (CH), 40,0 (CH), 44,1 (CH2), 55,0 (CH3), 55,1 (CH3), 73,3

(CH2), 73,4 (CH2), 73,8 (CH2), 76,5 (CH), 77,5 (CH), 82,8 (CH), 101,6 (CH),

114,0 (CH), 114,4 (CH), 128,2 (CH), 129,7 (CH), 131,7 (C0), 132,7 (C0),

160,0 (C0), 160,6 (C0).

IV (filme, cm-1): 741, 835, 1036, 1265, 1389, 1516, 1614, 2864, 2959, 3055,

3705.


865,5804.

Me

TBSOMe Me

MeO

OPMBMe

OPMB

OH

1.52

TIPS

(2S,3S,4R,5R,8S,10S,11R,12S)-3,13-bis(4-metoxibenziloxi)-11-(terc-

butildimetilsililoxi)-2,4,8,10,12-pentametil-5-(triisopropilsililoxi)tridecan-

1-ol.

A uma solução de 45,2 mg (0,054 mmol) do acetal 1.51 em 0,6 mL de

CH2Cl2 a 0 ºC foram adicionados, gota a gota 0,22 mL (027 mmol) de uma

144

solução 1,2 mol/L de DIBALH em tolueno. O sistema reacional permaneceu

sob agitação nesta temperatura por 2 horas. Transcorrido este período, a

mistura reacional foi finalizada pela adição lenta de uma solução aquosa

saturada de tartarato de sódio e potássio onde permaneceu sob agitação até

clarear a emulsão (aproximadamente 30 minutos). A fase orgânica foi extraída

com três porções de AcOEt, seca com MgSO4 anidro, filtrada e evaporada em

rotaevaporador à pressão reduzida. O material bruto foi purificado por

cromatografia flash (85:15 hexano/AcOEt).

Rendimento: 40 mg (88 %); Rf 0,57 (30% AcOEt/hexano); [α]20D −28 (c 3,13

CHCl3).


0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,94 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 7,0

Hz, 3H), 1,08 (s, 21H), 1,15 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,25 (m, 3H), 1,45 (m, 2H),

1,71 (m, 2H), 1,92 (m, 3H), 2,11 (m, 2H), 3,23 (dd, J = 7,8 Hz, J = 9,0 Hz,

1H), 3,43 (dd, J = 2,3 Hz, J = 6,8 Hz, 1H), 3,53 (m, 3H), 3,80 (s, 6H), 3,83

(m, 2H), 4,40 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,5

Hz, 4H), 7,25 (m, 4H).


13,2 (CH), 14,5 (CH3), 15,2 (CH3), 15,9 (CH3), 18,3 (CH3), 18,4 (CH3), 18,5

(C0), 20,2 (CH3), 26,2 (CH3), 30,6 (CH), 32,2 (CH2), 32,4 (CH2), 33,2 (CH),

36,4 (CH), 38,2 (CH), 40,3 (CH), 42,6 (CH2), 55,2 (CH3), 64,8 (CH2), 72,6

(CH2), 72,9 (CH2), 73,9 (CH), 75,6 (CH2), 77,0 (CH), 86,6 (CH), 113,7 (CH),

113,8 (CH), 129,1 (CH), 129,3 (CH), 130,5 (C0), 130,9 (C0), 159,1 (C0), 159,2

(C0).

145

IV (filme, cm-1): 669, 758, 883, 1038, 1250, 1381, 1514, 1612, 2864, 2959,

3429.

Me

TBSOMe Me

MeO

OPMB 1.70

TIPS

MeOPMB

Se

((5S,6S,7R,8R,11S,13S,14R,15S,Z)-6,16-bis(4-metoxibenziloxi)-14-(terc-

butildimetilsililoxi)5,7,11,13,15-pentametil-8-(tri-terc-

butilsililoxi)hexadec-3-enil)-fenilseleno.

A uma balão contendo 45 mg (0,084 mmol) do sal de fósforo 1.65

foram adicionados 0,93 mL de THF e a mistura reacional foi levada a −78 °C.

Em seguida, 35 μL (0,076 mmol) de uma solução 2,2 mol/L de n-BuLi em

hexano foram adicionados, gota a gota. A mistura reacional foi agitada nesta

temperatura por 30 minutos e então 13 μL de HMPA foram adicionados

seguido pela adição de uma solução de 0,21 mL de THF contendo 35 mg

(0,042 mmol) do aldeído 1.60. A mistura reacional foi levada gradativamente

a temperatura ambiente sendo acompanhada por CCD. A reação foi finalizada

pela adição de água e extraída com 3 porções de 10 mL de éter etílico. A fase

orgânica foi reunida, seca com MgSO4 anidro, filtrada e evaporada em


cromatografia flash (9:1 CH2Cl2/Hexano).

Rendimento: 37,1 mg (86 %); Rf 0,4 (10 % AcOEt/Hexano); [α]20D +3 (c

3,26 CHCl3).

146

RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,011 (s, 3H), 0,012 (s, 3H), 0,79 (d, J

= 7,0 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,88 (s, 12 H), 0,94 (d, J = 7,0 Hz,

3H), 0,97 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,08 (s, 21H), 1,20 (m,

1H), 1,39 (m, 2H), 1,66 (m, 3H), 1,91 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,48 (m, 1H),

2,78 (ddd, J = 3,3 Hz, J = 6,8 Hz, J = 11,0 Hz, 1H), 2,84 (ddd, J = 7,0 Hz, J =

9,0 Hz, J = 11,0 Hz, 1H), 2,92 (ddd, J = 6,0 Hz, J = 9,0 Hz, J = 11,0 Hz, 1H),



3,76 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,40 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,42 (d, J =

12,0 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,38 (ddd,

J = 6,5 Hz, J = 8,0 Hz, J = 11,0 Hz, 1H), 5,60 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 6,86 (m,

4H), 7,26 (m, 7H), 7,47 (m, 2H).


13,2 (CH), 14,2 (CH3), 15,1 (CH3), 18,4 (2CH3), 18,5 (C0), 18,9 (CH3), 20,1

(CH3), 26,2 (CH3), 27,3 (CH2), 28,5 (CH2), 30,4 (CH), 31,8 (CH2), 32,3

(CH2), 32,9 (CH), 35,0 (CH), 38,3 (CH), 40,5 (CH), 42,6 (CH2), 55,2 (2CH3),

72,6 (CH2), 73,0 (CH2), 73,6 (CH), 75,0 (CH2), 77,1 (CH), 84,4 (CH), 113,6

(CH), 113,7 (CH), 126,7 (CH), 127,6 (CH), 128,9 (CH), 129,0 (CH), 129,1

(CH), 130,4 (C0), 130,9 (C0), 131,4 (C0), 132,3 (CH), 133,4 (CH), 158,9 (C0),

159,0 (C0).

147

Me

TBSOMe Me

MeO

OPMBMe

OPMB1.61

TIPS

1-(((2S,3R,4S,6S,9R,10R,11S,12S,Z)-11-(4-metoxibenziloxi)-3-(terc-

butildimetilsililoxi)-2,4,6,10,12-pentametil-9-(triisopropilsililoxi)hexadeca-

13,15-dienyloxi)metil)-4-metoxibenzeno.

Procedimento 1: A uma solução de 95 mg (0,11 mmol) do álcool 1.52 em 1,3

mL de CH2Cl2 a 0 ºC foram adicionados 43 mg (0,132 mmol) de PhI(OAc)2

seguido pela adição de 3,44 mg (0,022 mmol) de TEMPO. O sistema

reacional permaneceu sob agitação nesta temperatura por 8 horas.

Transcorrido este período, a mistura reacional foi finalizada pela adição de 2,6

mL de uma solução aquosa saturada de Na2S2O3 onde permaneceu sob

agitação por aproximadamente 20 minutos. A fase orgânica foi extraída com

três porções de CH2Cl2, seca com MgSO4 anidro, filtrada e evaporada em


cromatografia flash (9:1 CH2Cl2/Hexano) onde conduziu ao aldeído 1.60 em

88% de rendimento.

A uma solução de 42 μL (0,194 mmol) de alildifenilfosfina 1.53 em

0,56 mL de THF a −78 °C foram adicionados, gota a gota, 0,14 mL de uma

solução 1,4 mol/L de t-BuLi. A mistura reacional foi agitada nesta

temperatura por 5 minutos quando, então, foi levada a 0 °C e agitada por 30

minutos. Após este intervalo a temperatura reacional foi abaixada a −78 °C e

então foram adiconados 57 μL (0,194 mmol) de isopropóxido de Titânio

(destilado no dia). A mistura reacional foi agitada a −78 °C por 30 minutos

quando, então, uma solução de 0,56 mL de THF contendo 82 mg (0,097

148

mmol) do aldeído foram adicionados via cânula. A mistura reacional foi

agitada a −78 °C por 1 hora quando então foi levada gradativamente a 0 °C e

então 60 μL (0,97 mmol) de MeI foram adicionados. A mistura reacional foi

levada a temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A reação foi finalizada

pela adição de 0,92 mL de uma solução tampão pH = 7 e extraída com três

porções de CH2Cl2 e três porções de Et2O. As fases orgânicas foram reunidas,

seca com MgSO4 anidro, filtrada e evaporada em rotaevaporador à pressão

reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (9:1

CH2Cl2/Hexano) fornecendo 59,7 mg (71% de rendimento) do intermediário

1.61.

Procedimento 2: A um balão contendo 99 mg (0,097 mmol) do intermediário

1.70 foram adicionados 2,7 mL de THF. Em seguida, foram adicionados 136

mg (1,62 mmol) de NaHCO3 e 0,49 mL de H2O2 30%. A mistura reacional foi

agitada por uma noite quando então foi finalizada pela adição de 5 mL de éter

etílico seguido da adição de 5 mL de uma solução aquosa saturada de NaCl. A

fase orgânica foi extraída com 3 porções de 6 mL de éter etílico. A fase

orgânica foi reunida, seca com MgSO4 anidro, filtrada e evaporada em


cromatografia flash (9:1 CH2Cl2/Hexano) fornecendo 79,2 mg (94% de

rendimento) do intermediário 1.61

Rendimento: Rf 0,73 (9:1 CH2Cl2/Hexano); [α]20D −9 (c 2,35 CHCl3).



149

0,99 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,12 (m, 26H), 1,39 (m, 2H), 1,66 (m, 3H), 1,93 (m,


J = 6,5 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 2,5 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 4,5 Hz, J

= 9,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,41 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,44 (d, J

= 12,0 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,08 (d, J

= 10,0 Hz, 1H), 5,17 (dd, J = 2,0 Hz, J = 17,0 Hz, 1H), 5,62 (t, J = 11,0 Hz,

1H), 6,01 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 6,58 (dt, J = 11,0 Hz, J = 17,0 Hz, 1H), 6,88 (d,

J = 8,5 Hz, 4H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 2H).

RMN 13C (125 MHz, CDCl3) δ (ppm): −3,89 (CH3), −3,65 (CH3), 8,74

(CH3), 13,2 (CH), 14,2 (CH3), 15,1 (CH3), 18,4 (CH3), 18,4 (CH3), 18,5 (C0),

18,9 (CH3), 20,2 (CH3), 26,2 (CH), 30,4 (CH), 31,6 (CH2), 32,6 (CH2), 32,9

(CH), 35,1 (CH), 38,2 (CH), 40,5 (CH), 42,7 (CH2), 55,1 (CH3), 55,2 (CH3),

72,6 (CH2), 72,9 (CH2), 73,1 (CH), 77,2 (CH), 77,4 (CH2), 84,8 (CH), 113,7

(CH), 117,1 (CH2), 128,8 (CH), 129,1 (CH), 130,9 (C0), 131,3 (C0), 132,3

(CH), 134,3 (CH), 158,9 (C0), 159,0 (C0).

IV (filme, cm-1): 761, 1035, 1215, 1380, 1514, 1612, 1681, 2864, 2958, 3014.


889,6168.

150

Se OH

1.68 3-(fenilselenil)propan-1-ol

A um balão contendo 1,5 g (4,80 mmol) do difenildisseleneto 1.66

foram adicionados 55 mL de EtOH. O balão reacional foi levado a 0 °C e

então 380 mg (10,1 mmol) de NaBH4 foram adicionados em porções. A

mistura reacional foi agitada por 30 minutos nesta temperatura quando então

foram adicionados 0,8 mL (9,12 mmol) do álcool 1.67. O sistema reacional

permaneceu sob agitação por uma noite e a reação foi finalizada pela adição

de água e extraída com 3 porções de 60 mL de éter etílico. A fase orgânica

reunida foi seca com MgSO4 anidro, filtrada e evaporada em rotaevaporador à

pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (6:4

Hexano/AcOEt).


RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,54 (sl, 1H), 1,95 (m, 2H), 3,0 (t, J =

7,1 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,51 (m, 2H).


126,9 (CH), 129,0 (CH), 132,6 (CH).

IV (filme, cm-1): 737, 891, 1022, 1194, 1248, 1578, 2885, 2937, 3070, 3364.

151

Se Br

1.69 3-(fenilselenil)-1- bromopropano

A um balão contendo 1,10 g (5,12 mmol) do álcool 1.68 foram

adicionados 6,5 mL de acetonitrila. O balão foi levado a 0 °C e 1,34 g (5,12

mmol) de trifenilfosfina foram adicionados seguido pela adição de 0,91 g

(5,12 mmol) de N-bromo-succinimida. A mistura reacional foi agitada a 0 °C

por 3 horas quando então foi finalizada pela adição de 16 mL Et2O e filtrada

por sílica. O bruto reacional foi evaporado em rotaevaporador à pressão

reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (85:15

Hexano/AcOEt).


RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,20 (m, 2H), 3,03 (t, J = 7,0 Hz, 2H),

3,51 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 7,28 (m, 3H), 3,89 (m, 2H).


127,1 (CH), 129,2 (CH), 132,8 (CH).

IV (filme, cm-1): 753, 839, 928, 1022, 1238, 1323, 1477, 1578, 1969, 2961,

3070.

152

1.65

Se PPh3 Br

Sal de fósforo 1.65

A uma balão contendo 686,5 mg (2,47 mmol) do composto 1.69 foram

adicionados 750 mg (2,86 mmol) de trifenilfosfina e 3,6 mL de tolueno. O

balão foi acoplado a um condesador de refluxo e aquecido a 110 °C por 24

horas. Transcorrido este período a suspensão foi filtrada através de funil de

Büchner sendo lavada com benzeno. O bruto reacional foi evaporado em

rotaevaporador à pressão reduzida onde forneceu 1,08 g (81% de rendimento)

de um sólido branco.

Me

TBSOMe Me

MeO

OH1.72

TIPS

MeOH

(2S,3R,4S,6S,9R,10R,11S,12S,Z)-3-(tert-butildimetilsililoxi)-2,4,6,10,12-

pentametil-9-(triisopropilsililoxi)hexadeca-13,15-diene-1,11-diol.

A um balão contendo 78,3 mg (0,090 mmol) do intermediário 1.61

foram adicionados 0,38 mL de CH2Cl2 e 38 μL de solução tampão fosfato pH

= 7,0. A mistura reacional foi levada a 0 °C e então 102 g (0,45 mmol) de

DDQ foram adicionados em porções. A reação foi agitada por 2 horas sendo

acompanhada por CCD. Em seguida, a reação foi finalizada pela adição de

0,42 mL de solução tampão fosfato pH = 7,0 e extraída com 3 porções de

CH2Cl2. A fase orgânica reunida foi seca com MgSO4 anidro e evaporada em

153


cromatografia flash (10:1:89 Et2O/CH2Cl2/Et2O de petróleo).

Rendimento: 37,1 mg (66 %); Rf 0,57 (20% AcOEt:Hexano); [α]20D 3,71 (c

−14 CHCl3).



0,95 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,08 (m, 20H), 1,23 (m,

1H), 1,31 (m, 1H), 1,45 (m, 2H), 1,71 (m, 3H), 1,84 (m, 1H), 2,43 (sl, 2H),


7,0 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,95 (m, 1H), 5,09 (d, J = 10,0 Hz, 1H),

5,19 (dd, J = 2,0 Hz, J = 17,0 Hz, 1H), 5,46 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 6,07 (t, J =

11,0 Hz, 1H), 6,63 (dt, J = 11,0 Hz, J = 17 Hz, 1H).


13,4 (CH), 15,2 (CH3), 16,2 (CH3), 17,9 (CH3), 18,1 (CH3), 18,2 (CH3), 18,3

(C0), 20,4 (CH3), 26,1 (CH), 30,7 (CH), 31,7 (CH2), 32,3 (CH2), 35,2 (CH),

36,0 (CH), 38,1 (CH), 41,4 (CH2), 66,1 (CH2), 78,1 (CH), 78,4 (CH), 80,7

(CH), 117,4 (CH2), 129,5 (CH), 132,4 (CH), 135,6 (CH).

154

6. Espectros

155

Espectro de RMN de 1H do acetimidato 1.10 (300 MHz; CDCl3).

Espectro de RMN de 13C do acetimidato 1.10 (75 MHz; CDCl3).

O CCl3

NH

MeO

O CCl3

NH

MeO

156

Espectro de DEPT 135° e 90° do acetimidato 1.10 (75 MHz; CDCl3).

Espectro de I.V. do acetimidato 1.10.

O CCl3

NH

MeO

O CCl3

NH

MeO

157

1.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5 ppm

2.90

0.94

1.00

1.04

2.75

2.98

1.99

1.95

1.97

Espectro de RMN de 1H do éster 1.11 (250 MHz; CDCl3).

2030405060708090100110120130140150160170 ppm Espectro de RMN de 13C do éster 1.11 (62,5 MHz; CDCl3).

PMBO

OMe

O

Me

PMBO

OMe

O

Me

158

[ppm] 120 100 80 60 40

[rel

]- 1

50

- 100

- 5

0 0

5

0

mar26djpD2 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimas

[ppm] 120 100 80 60 40

[rel

]- 1

50

- 100

- 5

0 0

5

0

mar26djpD2 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimas

Espectro de DEPT 135° e 90° do éster 1.11 (62,5 MHz; CDCl3).

Espectro I.V. do éster 1.11.

PMBO

OMe

O

Me

PMBO

OMe

O

Me

159

Espectro de massa de alta resolução do éster 1.11.

dimas dl12 cdcl3 abr18djpHPulse Sequence: s2pul Solvent: CDCl3 Ambient temperatureFile: abr18djpHINOVA-500 "nmrsun"

Relax. delay 0.200 sec Pulse 39.2 degrees Acq. time 2.667 sec Width 6000.0 Hz 16 repetitionsOBSERVE H1, 300.0673577 MHzDATA PROCESSING Line broadening 0.3 HzFT size 32768Total time 0 min, 46 sec

1.881.86

1.983.00

2.011.09

1.040.89

0.963.03

0.75

ppm01234567

Espectro de RMN de 1H do álcool 1.12 (250 MHz; CDCl3).

PMBO

OMe

O

Me

PMBO OH

Me

160

Dimas "DL12" cdcl3/bb5old abr18djpC1Pulse Sequence: s2pul Solvent: CDCl3 Ambient temperatureFile: abr18djpC1INOVA-500 "nmrsun"

Relax. delay 2.000 sec Pulse 41.0 degrees Acq. time 0.800 sec Width 20000.0 Hz 81 repetitionsOBSERVE C13, 75.4520090 MHzDECOUPLE H1, 300.0688576 MHz Power 41 dB continuously on WALTZ-16 modulatedDATA PROCESSING Line broadening 1.0 HzFT size 32768Total time 3 hr, 54 min, 4 sec

ppm020406080100120140160

Espectro de RMN de 13C do álcool 1.12 (62,5 MHz; CDCl3).

Espectro de DEPT 135° e 90° do álcool 1.12 (62,5 MHz; CDCl3).

PMBO OH

Me

PMBO OH

Me

161

Espectro de I.V. do álcool 1.12.

Espectro de massa de alta resolução do álcool 1.12.

PMBO OH

Me

PMBO OH

Me

162

1.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.5 ppm

3.54

1.17

2.40

3.73

2.32

2.39

2.67

1.00

Espectro de RMN de 1H do aldeído 1.9 (250 MHz; CDCl3).

210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm

Espectro de RMN de 13C do aldeído 1.9 (62,5MHz; CDCl3).

PMBO

H

O

Me

PMBO

H

O

Me

163

[ppm] 200 150 100 50

[rel

]- 2

0 - 1

0 0

1

0 2

0

DL 2.47.3 - 27 e 28 set02djpHC C13DEPT135p

set02djpHD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimas

[ppm] 200 150 100 50

[rel

]- 2

0 - 1

0 0

1

0 2

0

DL 2.47.3 - 27 e 28 set02djpHC C13DEPT135p

set02djpHD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimas

Espectro de DEPT 135 do aldeído 1.9 (62,5 MHz; CDCl3).

Espectro de I.V. do aldeído 1.9.

PMBO

H

O

Me

PMBO

H

O

Me

164

Espectro de Massa de alta resolução do aldeído 1.9.

1.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0 ppm

0.43

0.35

0.15

0.27

0.15

0.28

0.14

1.00

Espectro de RMN de 1H da oxazolidinona 58 (250 MHz; CDCl3).

PMBO

H

O

Me

O N

O

Me

O

Bn

165

Espectro de RMN de 13C da oxazolidinona 58 (75 MHz; CDCl3).

Espectro de DEPT 135° e 90° da oxazolidinona 58 (75 MHz; CDCl3).

O N

O

Me

O

Bn

O N

O

Me

O

Bn

166

Espectro de I.V. da oxazolidinona 58.

ppm (f1)1.02.03.04.05.06.07.0

0

5000

10000

15000

1.00

2.05

0.98

1.82

1.90

0.930.922.84

0.90

2.85

2.62

0.92

1.83

6.66

Espectro de RMN do 1H do aduto aldólico 52 (500 MHz; CDCl3).

O N

O

Me

O

Bn

N O

O

Bn

O

Me

OH

Me

PMBO

ppm (f1)3.8503.9003.950

0

1000

2000

3000

4000

5000

3.96

2

3.95

5

3.94

8

3.94

2

3.93

4

3.92

8

3.92

1

3.91

4

3.87

6

3.87

0

3.86

0

3.85

3

0.93

0.92

ppm (f1)2.802.903.003.103.203.303.403.503.60

0

1000

2000

3000

4000

5000

3.57

83.

569

3.55

93.

550

3.54

33.

528

3.52

43.

510

3.31

8

3.31

23.

291

3.28

5

2.78

92.

770

2.76

32.

743

1.00

2.05

0.98

167

2030405060708090100110120130140150160170180 ppm Espectro de RMN de 13C aduto aldólico 52 (62,5 MHz; CDCl3).

[ppm] 120 100 80 60 40 20

[rel

]- 5

0

5

1

0

set11djpHC1 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasset11djpHC1 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50 set11djpHC1 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.25

[ppm] 120 100 80 60 40 20

[rel

]- 5

0

5

1

0

set11djpHC1 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasset11djpHC1 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50 set11djpHC1 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.25

Espectro de DEPT 135° e 90° do aduto aldólico 52 (62,5 MHz; CDCl3).

N O

O

Bn

O

Me

OH

Me

PMBO

N O

O

Bn

O

Me

OH

Me

PMBO

168

Espectro de I.V. aduto aldólico 52.

1.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5 ppm

2.79

2.82

0.95

0.95

3.00

1.40

1.00

3.95

0.98

2.95

1.89

1.98

2.04

3.63.7 ppm

3.49

3.51

3.53

3.55

3.58

3.60

3.62

3.64

3.65

3.67

3.68

3.70

3.72

Espectro de RMN de 1H da amida 1.14 (250 MHz; CDCl3).

NOMe

O

Me

OH

Me

PMBO

Me

N O

O

Bn

O

Me

OH

Me

PMBO

169

2030405060708090100110120130140150160170180 ppm Espectro de RMN de 13C da amida 1.14 (62,5 MHz; CDCl3).

[ppm] 120 100 80 60 40 20

[rel

]- 2

0 - 1

0 0

1

0 2

0

out09djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasout09djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasout09djpC 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50

[ppm] 120 100 80 60 40 20

[rel

]- 2

0 - 1

0 0

1

0 2

0

out09djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasout09djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasout09djpC 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50

Espectro de DEPT 135° e 90° da amida 1.14 (62,5 MHz; CDCl3).

NOMe

O

Me

OH

Me

PMBO

Me

NOMe

O

Me

OH

Me

PMBO

Me

170

Espectro de I.V. da amida 1.14.

Espectro de massa de alta resolução da amida 1.14.

NOMe

O

Me

OH

Me

PMBO

Me

NOMe

O

Me

OH

Me

PMBO

Me

171

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 ppm

6.40

9.15

3.10

3.10

1.46

5.00

3.96

3.29

1.00

2.04

2.01

2.35

3.9 ppm

3.90

3.91

3.93

3.95

3.503.553.60 ppm

3.53

3.55

3.57

3.59


180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 ppm

Espectro de RMN de 13C da amida 1.16 (62,5 MHz; CDCl3).

NOMe

O

Me

O

Me

PMBO

Me

TBS

NOMe

O

Me

O

Me

PMBO

Me

TBS

172

[ppm] 120 100 80 60 40 20

[rel

]- 1

0 0

1

0 2

0

mar10djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasmar10djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasmar10djpD 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimas

[ppm] 120 100 80 60 40 20

[rel

]- 1

0 0

1

0 2

0

mar10djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasmar10djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasmar10djpD 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimas

Espectro de DEPT 135° e 90° da amida 1.16 (62,5 MHz; CDCl3).


NOMe

O

Me

O

Me

PMBO

Me

TBS

NOMe

O

Me

O

Me

PMBO

Me

TBS

173


1.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5 ppm

3.05

3.62

6.13

0.98

2.00

6.02

2.17

3.43.53.63.73.83.94.04.14.2 ppm

3.34

3.37

3.40

3.43

3.44

3.47

3.50

3.52

4.17

4.20

4.23

4.26

1.21.31.41.51.61.71.81.92.02.12.22.3 ppm

1.22

1.25

1.27

1.64

1.67

1.71

1.74

2.22

2.25

Espectro de RMN de 1H do fosfonato 1.8 (250 MHz; CDCl3).

POEt

O

Me

OOO

Me

Me

NOMe

O

Me

O

Me

PMBO

Me

TBS

174

2030405060708090100110120130140150160170 ppm

Espectro de RMN de 13C do fosfonato 1.8 (62,5 MHz; CDCl3).

Espectro de DEPT 135° e 90° do fosfonato 1.8 (62,5 MHz; CDCl3).

POEt

O

Me

OOO

Me

Me

POEt

O

Me

OOO

Me

Me

175

Espectro de I.V. fosfonato 1.8.

ppm (f1)0.05.0

0

100

200

300

400

500

1.00

2.46

2.15

2.271.05

3.56

1.061.09

0.91

0.95

3.473.5910.53

6.95


POEt

O

Me

OOO

Me

Me

ppm (f1)3.504.00

0

50

100

4.21

44.

202

4.19

34.

181

3.45

93.

440

3.42

83.

409

3.35

03.

330

3.32

03.

300

1.05

3.56

1.06

1.09

H

PMBO

Me

O

Me

OTBS

176

200 192 184 176 168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0 -8Chemical Shift (ppm)

Chloroform-d

Espectro de RMN de 13C do aldeído 1.7 (125 MHz; CDCl3).

Espectro de massa de alta resolução do aldeído 1.7.

H

PMBO

Me

O

Me

OTBS

H

PMBO

Me

O

Me

OTBS

177

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)

15.00 5.723.71 3.052.842.84 1.92 1.921.851.81 0.970.86

Chloroform-d

5.77

5.80

5.80

7.26


168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0 -8Chemical Shift (ppm)

Chloroform-d

Espectro de RMN de 13C do éster 1.9 (125 MHz; CDCl3).

Me

O

Me

PMBO

OEtO

Me

TBS

Me

O

Me

PMBO

OEtO

Me

TBS

178

ppm (t1) Cross Section #0 (row): 3.33 ppm050100150200

0

5000

10000

15000


-5000

0

5000

10000

15000

20000

Espectro de DEPT 90° e 135° do éster 1.9 (125 MHz; CDCl3).

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000

46

48

50

52

54

56

1070

117714

57

2935

1032

1250

1375

1514

1612

1713

2856

2956

Tran

smitâ

ncia

cm-1

DL 1.83

Espectro de I.V. do éster 1.9.

Me

O

Me

PMBO

OEtO

Me

TBS

Me

O

Me

PMBO

OEtO

Me

TBS

179

1.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.0 ppm

6.06

3.08

1.05

1.05

1.97

3.03

1.00

1.91

0.97

2.02

2.15

6.6 ppm

6.55

6.56

6.58

6.59

4.14.2 ppm

4.11

4.12

4.15

4.16

Espectro de RMN de 1H da lactona 1.20 (250 MHz; CDCl3).

2030405060708090100110120130140150160 ppm

Espectro de RMN de 13C da lactona 1.20 (62,5 MHz; CDCl3).

MeMe

PMBO O

OMe

MeMe

PMBO O

OMe

180

[ppm] 140 120 100 80 60 40

[rel

]- 1

5 - 1

0 - 5

0

5

ago14djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasago14djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50 ago14djpC 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50

[ppm] 140 120 100 80 60 40

[rel

]- 1

5 - 1

0 - 5

0

5

ago14djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasago14djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50 ago14djpC 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50

Espectro de DEPT 135° e 90° da lactona 1.20 (62,5 MHz; CDCl3).

4000 3500 3000 2500 2000 1500 100025

30

35

40

45

50

55

1451

2870

2930

989

1130

1248

1367

1514

1612

1716

2970

Tran

smitâ

ncia

cm-1

DL 1.85

Espectro de I.V. da lactona 1.20.

MeMe

PMBO O

OMe

MeMe

PMBO O

OMe

181

Espectro de massa de alta resolução da lactona 1.20.

ppm (f1)1.02.03.04.05.06.07.0

0

500

1000

1500

2000

1.00

1.83

1.73

2.39

2.91

1.75

0.870.87

0.94

0.83

2.690.852.902.57

Espectro de RMN de 1H da lactona 1.6 (500 MHz; CDCl3).

MeMe

PMBO O

OMe

ppm (f1)3.503.603.703.803.904.004.104.20

0

500

4.16

8

4.16

34.

147

4.14

2

3.60

13.

591

3.58

33.

573

3.56

4

3.55

83.

546

3.54

0

1.00

2.91

1.75

ppm (f1)0.9000.9501.0001.0501.1001.1501.200

0

500

1000

1500

2000

1.17

7

1.16

4

1.05

21.

046

1.03

9

1.02

3

1.01

71.

012

0.98

6

0.97

2

0.90

3

0.88

9

2.69

0.85

2.90

2.57

MeMe

PMBO O

OMe

182

Dimas DL1.48 cdcl3 nov27djpC3Pulse Sequence: s2pul Solvent: CDCl3 Ambient temperatureFile: nov27djpC3INOVA-500 "nmrsun"

Relax. delay 2.000 sec Pulse 36.6 degrees Acq. time 0.800 sec Width 20000.0 Hz 1041 repetitionsOBSERVE C13, 75.4505620 MHzDECOUPLE H1, 300.0631420 MHz Power 39 dB continuously on WALTZ-16 modulatedDATA PROCESSING Line broadening 1.5 HzFT size 32768Total time 3 hr, 54 min, 4 sec

ppm20406080100120140160180

Espectro de RMN de 13C da lactona 1.6 (125 MHz; CDCl3).

Dimas DL1.48 cdcl3 nov27djpD3Pulse Sequence: dept Solvent: cdcl3 Ambient temperatureFile: nov27djpD3INOVA-500 "nmrsun"

Relax. delay 2.000 sec Pulse 90.0 degrees Acq. time 0.800 sec Width 20000.0 Hz 128 repetitionsOBSERVE C13, 75.4505620 MHzDECOUPLE H1, 300.0631420 MHz Power 39 dB on during acquisition off during delay WALTZ-16 modulatedDATA PROCESSING Line broadening 1.0 HzFT size 32768Total time 12 min, 25 sec

ppm020406080100120140160180200220240

Espectro de DEPT 135° e 90° da lactona 1.6 (125 MHz; CDCl3).

MeMe

PMBO O

OMe

MeMe

PMBO O

OMe

183

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000

20

22

24

26

28

30

32

34

36

38

40

992

1028

1206

1380

1463

2876

161229

7230

55

1084

1265

1514

1740

2935

Tran

smitâ

ncia

cm-1

DL 1.52

Espectro de I.V. da lactona 1.6.

Espectro de massa de alta resolução da lactona 1.6.

MeMe

PMBO O

OMe

MeMe

PMBO O

OMe

184

1.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.0 ppm

2.58

2.79

2.94

1.25

3.24

2.05

4.09

1.05

0.81

3.00

2.00

1.98

2.20

3.453.50 ppm

3.44

3.45

3.47

3.49

3.51

Espectro de RMN de 1H do diol 1.21 (250 MHz; CDCl3).

2030405060708090100110120130140150160 ppm

Espectro de RMN de 13C do diol 1.21 (62,5 MHz; CDCl3).

PMBO

Me

OH

Me Me

OH

PMBO

Me

OH

Me Me

OH

185

[ppm] 120 100 80 60 40

[rel

]- 1

0 - 5

0

5

1

0

ago20djpD2 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasago20djpD2 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50 ago20djpD2 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.25

[ppm] 120 100 80 60 40

[rel

]- 1

0 - 5

0

5

1

0

ago20djpD2 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasago20djpD2 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50 ago20djpD2 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.25

Espectro de DEPT 135° e 90° do diol 1.21 (62,5 MHz; CDCl3).

4000 3500 3000 2500 2000 1500 100035

36

37

38

39

40

41

42

43

98011

7610

81

1301

1612

2869

1036

1250

1464

1514

2926

3419

Tran

smitâ

ncia

cm-1

DL 1.87

Espectro de I.V. do diol 1.21.

PMBO

Me

OH

Me Me

OH

PMBO

Me

OH

Me Me

OH

186

Espectro de massa de alta resolução do diol 1.21.

ppm (f1)0.01.02.03.04.05.06.07.0

0

100

200

300

400

500

600

2.00

1.870.841.040.90

1.88

5.33

0.95

2.36

0.84

3.0625.36

11.54

Espectro de RMN de 1H do composto 1.5 (500 MHz; CDCl3).

PMBO

Me

OTBS

Me Me

OTBS

PMBO

Me

OH

Me Me

OH

ppm (f1)3.2003.2503.3003.3503.4003.4503.500

0

50

1003.53

3

3.52

5

3.51

5

3.50

7

3.49

1

3.48

2

3.47

2

3.46

2

3.43

93.

434

3.42

63.

421

3.28

9

3.27

53.

270

3.25

6

3.23

7

3.22

13.

219

3.20

32.15

1.08

1.23

187

160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm

Espectro de RMN de 13C do composto 1.5 (62,5 MHz; CDCl3).

[ppm] 120 100 80 60 40 20

[rel

]- 3

0 - 2

0 - 1

0 0

1

0 2

0

mar31djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasmar31djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasmar31djpC 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimas

[ppm] 120 100 80 60 40 20

[rel

]- 3

0 - 2

0 - 1

0 0

1

0 2

0

mar31djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasmar31djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasmar31djpC 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimas

Espectro de DEPT 135° e 90° do composto 1.5 (62,5 MHz; CDCl3).

PMBO

Me

OTBS

Me Me

OTBS

PMBO

Me

OTBS

Me Me

OTBS

188

4000 3500 3000 2500 2000 1500 100025

30

35

40

45

50

135616

12

2930

3055

2858

837

1090

1250

1471

1514

2956

Tran

smitâ

ncia

cm-1

DL 1.88

Espectro de I.V. do composto 1.5.

Espectro de massa de alta resolução do composto 1.5.

PMBO

Me

OTBS

Me Me

OTBS

PMBO

Me

OTBS

Me Me

OTBS

189

7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm

6.24

18.3

1

1.08

3.53

1.07

0.10

0.91

3.73

3.00

1.95

1.90

2.35

3.33.43.5 ppm

3.18

3.21

3.22

3.25

3.30

3.31

3.33

3.36

3.37

3.40

3.42

3.43

3.44

3.45

3.47

3.49

3.51

3.53

3.54

3.56


160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm


PMBO

Me

OTBS

Me Me

OH

PMBO

Me

OTBS

Me Me

OH

190

[ppm] 120 100 80 60 40 20

[rel

] 0

2

4

6

8

1

0 1

2 1

4

abr21djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasabr21djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.25 abr21djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50

[ppm] 120 100 80 60 40 20

[rel

] 0

2

4

6

8

1

0 1

2 1

4

abr21djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasabr21djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.25 abr21djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50


4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000

5

10

15

20

25

3067

3,1

773,

3983

7,04

1039

,5

1172

,624

9,7

1361

,614

63,8

1514

1614

,3

2856

,329

29,6

3412

Tran

smitâ

ncia

cm-1


PMBO

Me

OTBS

Me Me

OH

PMBO

Me

OTBS

Me Me

OH

191


9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm

6.73

11.8

42.

782.

761.

06

3.67

1.05

1.12

2.06

3.45

2.32

2.28

2.37

1.00


PMBO

Me

OTBS

Me Me

O

H

PMBO

Me

OTBS

Me Me

OH

192

210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm

Espectro de RMN de 13C do aldeído 1.23 (62,5 MHz; CDCl3).

[ppm] 200 150 100 50

[rel

] 0

1

0 2

0

out11djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasout11djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimas

[ppm] 200 150 100 50

[rel

] 0

1

0 2

0

out11djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasout11djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimas

Espectro de DEPT 135 do aldeído 1.23 (62,5 MHz; CDCl3).

PMBO

Me

OTBS

Me Me

O

H

PMBO

Me

OTBS

Me Me

O

H

193

1.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0 ppm

9.16

3.08

1.00

2.98

1.03

1.02

6.05

4.04

3.803.853.90 ppm

3.74

3.76

3.78

3.80

3.84

3.87

3.88

3.91


2030405060708090100110120130140150160170180 ppm Espectro de RMN de 13C do éster 1.35 (62,5 MHz; CDCl3).

MeO

O OTBDPS

Me

MeO

O OTBDPS

Me

194

[ppm] 120 100 80 60 40

[rel

]- 5

0

5

1

0

mar14djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasmar14djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50 mar14djpD 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.0312

[ppm] 120 100 80 60 40

[rel

]- 5

0

5

1

0

mar14djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasmar14djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50 mar14djpD 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.0312

Espectro de DEPT 135° e 90° do éster 1.35 (62,5 MHz; CDCl3).

4000 3500 3000 2500 2000 1500 10005

10

15

20

25

30

35

40

45

50

5574

0,61

896,

83

1112

,8

1265

,2

1429

,1

1637

,41735

,8

2304

,7

2858

,229

33,5

305537

53,2

Tran

smitâ

ncia

cm-1

DL 2.7 19

Espectro de I.V. do éster 1.35.

MeO

O OTBDPS

Me

MeO

O OTBDPS

Me

195

1.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5 ppm

3.12

9.12

1.00

0.98

4.11

6.13

3.92

3.603.653.703.753.80 ppm

3.58

3.61

3.62

3.65

3.67

3.69

3.71

3.72

3.73

3.76

3.77


2030405060708090100110120130140 ppm


OH OTBDPS

Me

OH OTBDPS

Me

196

[ppm] 120 100 80 60 40

[rel

] 0

5

1

0 1

5

mar26djpD1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasmar26djpD1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50 mar26djpD1 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.25

[ppm] 120 100 80 60 40

[rel

] 0

5

1

0 1

5

mar26djpD1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasmar26djpD1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50 mar26djpD1 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.25


4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000

-10

-5

0

5

10

15

20

2574

0,61

896,

83

1112

,8

1265

,2

1427

,2

1589

,2

2358

,7

2860

,229

60,5

3053

3418

1474

Tran

smitâ

ncia

cm-1

DL2.18


OH OTBDPS

Me

OH OTBDPS

Me

197


1.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0 ppm

13.7

9

1.06

2.18

6.82

4.42

1.00

3.84.0 ppm

3.91

3.94

3.95

3.98

3.99

4.01

4.03

4.05


OH OTBDPS

Me

O OTBDPS

MeH

198

2030405060708090100110120130140150160170180190200 ppm

Espectro de RMN de 13C do aldeído 1.37 (62,5 MHz; CDCl3).

[ppm] 200 150 100 50

[rel

]- 1

0 0

1

0 2

0

set11djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasset11djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasset11djpD1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.0625

[ppm] 200 150 100 50

[rel

]- 1

0 0

1

0 2

0

set11djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasset11djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasset11djpD1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.0625

Espectro de DEPT 135° e 90° do aldeído 1.37 (62,5 MHz; CDCl3).

O OTBDPS

MeH

O OTBDPS

MeH

199

Espectro de I.V. do aldeído 1.37.

1.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0 ppm

3.28

9.00

3.18

1.02

1.02

1.02

1.03

1.04

3.00

2.05

1.00

11.9

0

4.11

3.03.23.43.63.8 ppm

2.79

2.81

2.85

3.31

3.32

3.37

3.38

3.70

3.73

3.74

3.77

3.81

3.83

1.01.2 ppm

0.91

0.94

1.29

1.32

Espectro de RMN de 1H do aduto aldólico 1.38 (250 MHz; CDCl3).

O N

O

BnMe

OH OTBDPS

Me

O

O OTBDPS

MeH

200

2030405060708090100110120130140150160170180 ppm Espectro de RMN de 13C do aduto aldólico1.38 (62,5 MHz; CDCl3).

[ppm] 120 100 80 60 40 20

[rel

]- 2

0 0

2

0 4

0 6

0 8

0

dez20djpD1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasdez20djpD1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 1.00 dez20djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.25

[ppm] 120 100 80 60 40 20

[rel

]- 2

0 0

2

0 4

0 6

0 8

0

dez20djpD1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasdez20djpD1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 1.00 dez20djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.25

Espectro de DEPT 135° e 90° do aduto aldólico 1.38 (62,5 MHz; CDCl3).

O N

O

BnMe

OH OTBDPS

Me

O

O N

O

BnMe

OH OTBDPS

Me

O

201

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000-5

0

5

10

15

20

25

30

35

752,

18

896,

831112

,8

1265

,2

1421

,4

1643

,2

2304

,72410

,8

2684

,728

10

2987

,530

55

3567

Tran

smitâ

ncia

cm-1

DL 2.5 2.20

Espectro de I.V. do aduto aldólico 1.38.

1.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0 ppm

3.36

9.01

3.07

1.44

1.02

3.05

2.99

2.08

1.01

1.00

6.43

4.11

3.753.803.853.903.954.004.05 ppm

3.75

3.76

3.79

3.80

3.81

3.82

3.83

3.84

3.87

3.89

3.91

3.93

4.02

4.03

1.01.11.2 ppm

1.01

1.04

1.18

1.21


O N

O

BnMe

OH OTBDPS

Me

O

N

O

Me

OH OTBDPS

Me

OMe

Me

202

200 192 184 176 168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0Chemical Shift (ppm)

Chloroform-d

Espectro de RMN de 13C da amida 1.39 (75 MHz; CDCl3).


-50

0

50

100

150

200

250

300

350


-50

0

50

100

150

200

Espectro de DEPT 90° e 135° da amida 1.39 (75 MHz; CDCl3).

N

O

Me

OH OTBDPS

Me

OMe

Me

N

O

Me

OH OTBDPS

Me

OMe

Me

203

4000 3500 3000 2500 2000 1500 100010

15

20

25

30

35

40

45

738,

6882

3,54

997,

1211

12,8

1265

,2

1427

,214

61,9

1635

,5

2360

,7

2858

,229

31,5

3053

3463

,9

Tran

smitâ

ncia

cm-1

DL 2.9 9-10



N

O

Me

OH OTBDPS

Me

OMe

Me

N

O

Me

OH OTBDPS

Me

OMe

Me

204

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm

8.91

12.0

43.

16

1.06

2.96

2.93

1.02

1.03

1.01

1.00

5.83

3.93

3.84.04.2 ppm

3.70

3.74

3.74

3.78

4.06

4.07

4.10

4.11

4.18

4.20

4.21

4.23

Espectro de RMN de 1H da amida 1.34 (250 MHz; C6D6).

ppm (f1)050100150

0

50

100

Espectro de RMN de 13C da amida 1.34 (75 MHz; CDCl3).

N

O

Me

O OTBDPS

Me

OMe

Me

TMS

N

O

Me

O OTBDPS

Me

OMe

Me

TMS

205

[ppm] 120 100 80 60 40 20

[rel

]- 1

0 0

1

0 2

0

abr03djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasabr03djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasabr03djpD1 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.0312

[ppm] 120 100 80 60 40 20

[rel

]- 1

0 0

1

0 2

0

abr03djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasabr03djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasabr03djpD1 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.0312

Espectro de DEPT 90° e 135° da amida 1.34 (75 MHz; CDCl3).

4000 3500 3000 2500 2000 1500 100013,0

13,5

14,0

14,5

15,0

15,5

16,0

16,5

17,0

17,570

3,96

744,

4684

0,9

1112

,8

1251

,7

1429

,114

67,7

1664

,4

2356

,8

2858

,229

62,4

3685

,7

Tran

smitâ

ncia

cm-1

DL2.21


N

O

Me

O OTBDPS

Me

OMe

Me

TMS

N

O

Me

O OTBDPS

Me

OMe

Me

TMS

206

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 ppm

8.59

2.95

11.4

9

0.89

1.92

0.97

1.00

3.39

3.16

0.95

6.92

3.83

3.73.8 ppm

3.73

3.74

3.78

3.78

3.903.95 ppm

3.89

3.91

3.92

3.94

2.93.03.13.23.33.43.5 ppm

2.94

2.96

2.98

3.00

3.01

3.03

3.09

3.17

3.23

3.26

3.32

3.41

3.44

3.45

3.48

Espectro de RMN de 1H do cetofosfonato 1.33 (250 MHz; CDCl3).

200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 ppm Espectro de RMN de 13C do cetofosfonato 1.33 (62,5 MHz; CDCl3).

O

Me

O OTBDPS

Me

TMS

PMeO

O

OMe

O

Me

O OTBDPS

Me

TMS

PMeO

O

OMe

207

[ppm] 120 100 80 60 40 20

[rel

] 0

5

1

0

abr06djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasabr06djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50 abr06djpC 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50

[ppm] 120 100 80 60 40 20

[rel

] 0

5

1

0


Espectro de DEPT 135° e 90° do cetofosfonato 1.33 (62,5 MHz; CDCl3).

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000-15

-10

-5

0

5

10

15

20

2566

9,25

6,04

1037

,6

1215

1429

,114

73,5

1712

,62401

,2

2858

,229

58,5

3018

,3

1254

Tran

smitâ

ncia

cm-1

DL 2.23

Espectro de I.V. do cetofosfonato 1.33.

O

Me

O OTBDPS

Me

TMS

PMeO

O

OMe

O

Me

O OTBDPS

Me

TMS

PMeO

O

OMe

208

Espectro de massa de alta resolução do cetofosfonato 1.33.

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm

9.01

5.93

3.31

15.2

714

.92

2.91

1.80

2.06

0.99

0.97

0.99

1.66

1.25

3.99

1.00

2.00

0.96

0.94

1.98

3.38

7.99

4.01

6.46.6 ppm

6.09

6.15

6.62

6.66

6.68

6.72

Espectro de RMN de 1H da enona 1.40 (250 MHz; CDCl3).

Me

TBSOMe Me

MeO

OTMSMe

OPMB

OTBDPS

O

Me

O OTBDPS

Me

TMS

PMeO

O

OMe

209

200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm Espectro de RMN de 13C da enona 1.40 (62,5 MHz; CDCl3).

[ppm] 150 100 50

[rel

]- 5

0

5

1

0

abr09djpD135 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasabr09djpD135 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50 abr09djpD90 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.25

[ppm] 150 100 50

[rel

]- 5

0

5

1

0


Espectro de DEPT 135° e 90° da enona 1.40 (62,5 MHz; CDCl3).

Me

TBSOMe Me

MeO

OTMSMe

OPMB

OTBDPS

Me

TBSOMe Me

MeO

OTMSMe

OPMB

OTBDPS

210

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000

-5

0

5

10

15

20

25

30

702,

0375

7,96

838,

971112

,8

1251

,713

61,6

1463

,815

141623

,91691

,4

2858

,229

60,5

2935

3073

3019

Tran

smitâ

ncia

cm-1

DL 2.25

Espectro de I.V. da enona 1.40.

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 ppm

6.41

23.1

415

.25

3.64

1.72

1.28

1.42

1.74

1.47

1.37

1.31

1.32

2.51

6.03

1.05

2.50

1.00

1.08

2.39

2.94

10.2

0

4.89

Espectro de RMN de 1H da enona 1.41 (250 MHz; CDCl3).

Me

TBSOMe Me

MeO

OTMSMe

OPMB

OTBDPS

Me

TBSOMe Me

MeO

OHMe

OPMB

OTBDPS

211

210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm Espectro de RMN de 13C da enona 1.41 (62,5 MHz; CDCl3).

[ppm] 150 100 50

[rel

]- 5

0

5

1

0


[ppm] 150 100 50

[rel

]- 5

0

5

1

0


Espectro de DEPT 135° e 90° da enona 1.41 (62,5 MHz; CDCl3).

Me

TBSOMe Me

MeO

OHMe

OPMB

OTBDPS

Me

TBSOMe Me

MeO

OHMe

OPMB

OTBDPS

212

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000

5

10

15

20

25

30

702,

03,9

683

7,04

1112

,812

16,9

1361

,614

63,8

1514

1614

,3

2858

,229

31,5

3487

1254

1665

3073

3019

Tran

smitâ

ncia

cm-1

DL2.28 5 a 7

Espectro de I.V. da enona 1.41.

Espectro de massa de alta resolução da enona 1.41.

Me

TBSOMe Me

MeO

OHMe

OPMB

OTBDPS

Me

TBSOMe Me

MeO

OHMe

OPMB

OTBDPS

213

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 ppm

5.78

17.4

02.

919.

422.

912.

161.

15

2.98

1.04

1.78

1.02

1.00

0.96

1.06

4.85

0.92

1.87

1.85

2.23

5.83

3.79

3.33.43.53.63.73.83.94.0 ppm

3.21

3.25

3.28

3.44

3.44

3.46

3.47

3.49

3.51

3.53

3.55

3.69

3.71

3.73

3.75

3.77

3.81

3.83

3.94

3.95

3.98

3.99

Espectro de RMN de 1H da cetona 1.42 (250 MHz; CDCl3).

210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 ppm

Espectro de RMN de 13C da cetona 1.42 (62,5 MHz; CDCl3).

Me

TBSOMe Me

MeO

OHMe

OPMB

OTBDPS

Me

TBSOMe Me

MeO

OHMe

OPMB

OTBDPS

214

[ppm] 120 100 80 60 40 20

[rel

] 0

5

1

0 1

5


[ppm] 120 100 80 60 40 20

[rel

] 0

5

1

0 1

5


Espectro de DEPT 135° e 90° da cetona 1.42 (62,5 MHz; CDCl3).

4000 3500 3000 2500 2000 1500 10005

10

15

20

25

30

702,

036

837,

04

1112

,81249

,713

61,6

1463

,815

1416

14,3

1704

,9

2858

,229

31,5

3487

2965

3013

3079

Tran

smitâ

ncia

cm-1

DL 2.31

Espectro de I.V. da cetona 1.42.

Me

TBSOMe Me

MeO

OHMe

OPMB

OTBDPS

Me

TBSOMe Me

MeO

OHMe

OPMB

OTBDPS

215

Espectro de massa de alta resolução da cetona 1.42.

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm

5.50

2.99

21.8

7

10.7

7

2.12

6.77

1.26

2.06

0.98

0.97

1.16

7.48

2.21

0.76

1.92

3.12

5.94

3.97

3.33.43.5 ppm

3.19

3.23

3.26

3.42

3.43

3.45

3.46

3.50

3.51

3.53


Me

TBSOMe Me

MeO

OHMe

OPMB

OTBDPS

Me

TBSOMe Me

MeOH

OHMe

OPMB

OTBDPS

216

160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm Espectro de RMN de 13C do diol 1.43 (62,5 MHz; C6D6).

[ppm] 120 100 80 60 40 20

[rel

]- 1

0 0

1

0 2

0

jun10djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasjun10djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasjun10djpC 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50

[ppm] 120 100 80 60 40 20

[rel

]- 1

0 0

1

0 2

0


Espectro de DEPT 135° e 90° do diol 1.43 (62,5 MHz; C6D6).

Me

TBSOMe Me

MeOH

OHMe

OPMB

OTBDPS

Me

TBSOMe Me

MeOH

OHMe

OPMB

OTBDPS

217



Me

TBSOMe Me

MeOH

OHMe

OPMB

OTBDPS

Me

TBSOMe Me

MeOH

OHMe

OPMB

OTBDPS

218

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm

6.30

18.2

95.

889.

642.

866.

195.

46

2.20

1.06

1.07

0.98

1.85

5.95

2.00

1.96

2.78

6.01

4.04

3.33.43.53.6 ppm

3.21

3.24

3.28

3.43

3.44

3.46

3.47

3.51

3.52

3.54

3.56

3.57

3.60

3.61


160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm Espectro de RMN de 13C do composto 1.44 (62,5 MHz; CDCl3).

Me

TBSOMe Me

O

MeO

OPMB

Me

Me

OTBDPSMe

Me

TBSOMe Me

O

MeO

OPMB

Me

Me

OTBDPSMe

219

[ppm] 120 100 80 60 40 20

[rel

]- 1

0 0

1

0


[ppm] 120 100 80 60 40 20

[rel

]- 1

0 0

1

0


Espectro de DEPT 135° e 90° do composto 1.44 (62,5 MHz; CDCl3).


Me

TBSOMe Me

O

MeO

OPMB

Me

Me

OTBDPSMe

Me

TBSOMe Me

O

MeO

OPMB

Me

Me

OTBDPSMe

220

Espectro de massa de alta resolução do composto 1.44.

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 ppm

12.0

2

35.0

29.

44

2.33

3.40

3.11

1.06

0.99

1.00

2.66

7.04

1.86

1.91

2.37

5.93

3.98


Me

TBSOMe Me

O

MeO

OPMB

Me

Me

OTBDPSMe

Me

TBSOMe Me

MeO

OPMB

TBS

Me

OTBDPS

OH

221

160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm Espectro de RMN de 13C do álcool 1.45 (62,5 MHz; CDCl3).

[ppm] 120 100 80 60 40 20

[ *1e

6]- 6

00

- 400

- 2

00

0

200

4

00

600

8

00

nov22djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasnov22djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasnov22djpC 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimas

[ppm] 120 100 80 60 40 20

[ *1e

6]- 6

00

- 400

- 2

00

0

200

4

00

600

8

00

nov22djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasnov22djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasnov22djpC 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimas


Me

TBSOMe Me

MeO

OPMB

TBS

Me

OTBDPS

OH

Me

TBSOMe Me

MeO

OPMB

TBS

Me

OTBDPS

OH

222


8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm

6.07

24.9

4

30.9

82.

90

2.36

4.77

1.16

1.00

1.06

1.14

1.04

4.07

1.04

0.92

1.91

1.88

3.42

5.93

3.96

3.33.43.53.63.73.83.9 ppm

3.21

3.24

3.27

3.42

3.43

3.45

3.46

3.50

3.52

3.53

3.55

3.67

3.68

3.71

3.72

3.86

3.88

3.90

3.92


Me

TBSOMe Me

MeO

OPMB

TIPS

Me

OTBDPS

OH

Me

TBSOMe Me

MeO

OPMB

TBS

Me

OTBDPS

OH

223

160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 ppm


[ppm] 120 100 80 60 40 20

[ *1e

9] 0

.0

0.5

1

.0

1.5

2

.0

mai16djpC2 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasmai16djpC2 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 2.00 mai16djpC2 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 2.00

[ppm] 120 100 80 60 40 20

[ *1e

9] 0

.0

0.5

1

.0

1.5

2

.0

mai16djpC2 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasmai16djpC2 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 2.00 mai16djpC2 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 2.00


Me

TBSOMe Me

MeO

OPMB

TIPS

Me

OTBDPS

OH

Me

TBSOMe Me

MeO

OPMB

TIPS

Me

OTBDPS

OH

224


ppm (f1)0.01.02.03.04.05.06.07.0

0

5000

1.00

1.02

0.87

2.10

1.98

1.92

2.03

3.24

1.85

2.1123.502.873.4212.063.482.53

5.51

3.131.191.963.09


Me

TBSOMe Me

MeO

OPMB

TIPSOH

OHMe

Me

TBSOMe Me

MeO

OPMB

TIPS

Me

OTBDPS

OH

225

152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0 -8Chemical Shift (ppm)

Chloroform-d

Espectro de RMN de 13C do diol 1.50 (125 MHz; CDCl3).


0

500

1000

1500


0

500

1000

Espectro de DEPT 90° e 135° do diol 1.50 (125 MHz; CDCl3).

Me

TBSOMe Me

MeO

OPMB

TIPSOH

OHMe

Me

TBSOMe Me

MeO

OPMB

TIPSOH

OHMe

226



Me

TBSOMe Me

MeO

OPMB

TIPSOH

OHMe

Me

TBSOMe Me

MeO

OPMB

TIPSOH

OHMe

227

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm

5.83

3.44

15.1

83.

4326

.43

4.38

5.14

3.07

4.97

0.94

1.70

1.03

0.91

2.00

0.81

4.02

2.00

1.99

3.63.73.83.94.0 ppm

3.50

3.52

3.54

3.56

3.67

3.68

3.70

3.71

3.72

3.76

3.98

3.99

4.02

4.04

Espectro de RMN de 1H do cetal 1.51 (250 MHz; C6D6).

160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 ppm

Espectro de RMN de 13C do cetal 1.51 (125 MHz; C6D6).

Me

TBSOMe Me

MeO

OPMB

TIPS

O O

Me

PMP

Me

TBSOMe Me

MeO

OPMB

TIPS

O O

Me

PMP

228

[ppm] 120 100 80 60 40 20

[ *1e

6] 0

1

00

200

3

00

mai24djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimas

[ppm] 120 100 80 60 40 20

[ *1e

6] 0

1

00

200

3

00

mai24djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimas

Espectro de DEPT 135° e 90° do cetal 1.51 (62,5 MHz; C6D6).

Espectro de I.V. do cetal 1.51.

Me

TBSOMe Me

MeO

OPMB

TIPS

O O

Me

PMP

Me

TBSOMe Me

MeO

OPMB

TIPS

O O

Me

PMP

229

Espectro de massa de alta resolução do cetal 1.51.

7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm

5.67

15.3

53.

443.

6921

.01

3.47

2.77

2.25

2.23

3.27

2.12

1.00

0.98

3.08

8.08

2.06

1.97

4.00

4.92


Me

TBSOMe Me

MeO

OPMB

TIPS

O O

Me

PMP

Me

TBSOMe Me

MeO

OPMB

TIPS

Me

OH

OPMB

230

160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm


[ppm] 120 100 80 60 40 20

[ *1e

6] 0

5

0 1

00

150

mai28djpC 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimas

[ppm] 120 100 80 60 40 20

[ *1e

6] 0

5

0 1

00

150

mai28djpC 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimas


Me

TBSOMe Me

MeO

OPMB

TIPS

Me

OH

OPMB

Me

TBSOMe Me

MeO

OPMB

TIPS

Me

OH

OPMB

231


ppm (f1)0.01.02.03.04.05.06.07.0

0

500

2.001.94

7.74

0.851.87

0.78

0.81

0.59

0.59

0.52

0.52

0.25

4.04

4.02

0.65

2.92

1.73

26.737.769.557.10

6.25

Espectro de RMN de 1H do dieno 1.61 (500 MHz; CDCl3).

Me

TBSOMe Me

MeO

OPMB

TIPS

Me

OH

OPMB

Me

TBSOMe Me

MeO

OPMB

TIPS

MeOPMB

232

ppm (f1)5.005.506.006.50

0

50

100

150

6.61

46.

592

6.58

06.

579

6.57

16.

570

6.55

86.

537

6.53

6

6.02

76.

005

5.98

3

5.63

85.

617

5.59

5

5.18

95.

185

5.15

55.

152

5.08

65.

066

0.81

0.59

0.52

0.52

0.25

ppm (f1)3.2503.3003.3503.4003.4503.5003.550

0

50

100

150

3.53

83.

529

3.52

03.

511

3.46

23.

456

3.44

43.

439

3.42

63.

421

3.41

33.

408

3.26

2

3.24

63.

245

3.22

9

0.85

1.87

0.78

Expansão do espectro do dieno 1.61.

Me

TBSOMe Me

MeO

OPMB

TIPS

MeOPMB

233

ppm (f1)050100150

0

100

200

300

400

Espectro de RMN de 13C do dieno 1.61 (125 MHz; CDCl3).


-200

-100

0

100

200

300

400

500

600

Espectro de DEPT 135° do dieno 1.61 (125 MHz; CDCl3).

Me

TBSOMe Me

MeO

OPMB

TIPS

MeOPMB

Me

TBSOMe Me

MeO

OPMB

TIPS

MeOPMB

234

Espectro de I.V. do dieno 1.61.

Espectro de massa de alta resolução do dieno 1.61.

Me

TBSOMe Me

MeO

OPMB

TIPS

MeOPMB

Me

TBSOMe Me

MeO

OPMB

TIPS

MeOPMB

235

1.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5 ppm

1.26

2.00

2.00

1.99

3.20

1.98


3035404550556065707580859095100105110115120125130135 ppm



Se OH

236

2.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0 ppm

2.00

1.99

2.00

3.07

1.93


3035404550556065707580859095100105110115120125130135 ppm Espectro de RMN de 13C do composto 1.69 (62,5 MHz; CDCl3).


Se Br

237

ppm (f1)0.01.02.03.04.05.06.07.0

0

500

1.00

0.980.961.01

0.927.51

0.94

0.93

4.74

8.64

2.09

0.900.82

0.770.70

0.76

3.03

1.931.0621.703.653.623.5611.916.32

6.26

2.212.32

Espectro de RMN de 1H do alceno 1.70 (500 MHz; CDCl3).

ppm (f1)2.7502.8002.8502.9002.950

0

50

2.94

4

2.93

22.

926

2.92

02.

914

2.90

92.

903

2.89

1

2.87

0

2.85

7

2.85

32.

847

2.83

92.

833

2.82

9

2.81

5

2.80

1

2.79

5

2.78

7

2.78

1

2.77

4

2.76

8

2.76

1

0.90

0.82

1.02

Expansão do espectro do alceno 1.70.

ppm (f1)3.2003.2503.3003.3503.4003.4503.500

0

50

3.52

23.

514

3.50

43.

496

3.42

33.

418

3.40

93.

405

3.39

13.

384

3.37

63.

369

3.24

7

3.23

13.

229

3.21

3

1.00

0.98

0.96

1.01

ppm (f1)5.3505.4005.4505.5005.5505.6005.650

0

50

5.61

6

5.59

5

5.57

4

5.40

3

5.39

05.

387

5.38

15.

374

5.36

95.

365

5.35

2

0.94

0.93

Me

TBSOMe Me

MeO

OPMB

TIPS

MeOPMB

Se

238

ppm (f1)050100150

0.0

5.0

10.0

15.0

20.0

25.0

Espectro de RMN de 13C do alcenol 1.70 (125 MHz; CDCl3).


10

20

30

40


-5.0

0.0

5.0

10.0

15.0

20.0

Espectro de DEPT 90° e 135° do alceno 1.70 (125 MHz; CDCl3).

Me

TBSOMe Me

MeO

OPMB

TIPS

MeOPMB

Se

Me

TBSOMe Me

MeO

OPMB

TIPS

MeOPMB

Se

239

ppm (f1)0.01.02.03.04.05.06.0

0

500

1000

1500

2000

1.001.03

1.01

0.99

1.00

1.051.062.12

1.04

0.96

2.39

3.10

1.970.941.1520.8327.01

6.05

0.97


ppm (f1)5.005.506.006.50

0

50

100

150

6.67

16.

670

6.64

96.

638

6.63

66.

629

6.62

76.

616

6.59

56.

594

6.09

16.

069

6.04

7

5.47

95.

459

5.43

8

5.20

75.

205

5.20

35.

173

5.16

95.

102

5.08

21.00

1.03

1.01

0.99

1.00

Expansão do espectro do diol 1.72.

Me

TBSOMe Me

MeO

OH

TIPS

MeOH

ppm (f1)3.4503.5003.5503.600

0

50

100

150

3.59

6

3.58

6

3.57

1

3.56

5

3.55

7

3.55

1

3.47

2

3.46

53.

461

3.45

4

1.05

1.06

2.12

240

ppm (f1)050100

0.0

5.0

10.0

15.0

20.0

25.0

30.0

35.0

Espectro de RMN de 13C do diol 1.72 (125 MHz; CDCl3).


0

10

20

30

40


-20

-10

0

10

20

30

40

50

Espectro de DEPT 90° e 135° do diol 1.72 (125 MHz; CDCl3).

Me

TBSOMe Me

MeO

OH

TIPS

MeOH

Me

TBSOMe Me

MeO

OH

TIPS

MeOH