¿y después del ciclib, qué? · 2017-11-07 · • durante 2014-2016 fueron tratadas con...

¿Y después del Ciclib, qué?Eduardo Martínez de Dueñas

Hospital Provincial de Castellón

• Datos clínicos

• Mecanismos de resistencia y datos preclínicos

• Nuevas estrategias para revertir la resistencia

a los CDKi

Índice

PALOMA-1

Amplia diferencia en SLP sin diferencias significativas en SG

SGSLP

Finn RS, et al. Lancet Oncol. 2015

Finn RS, et al. ASCO 2017

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40

Time (Month)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Pro

gre

ss

ion

Fre

e S

urv

iva

l P

rob

ab

ilit

y (

%)

0 12 24 36 48 60 72 84

Time (Month)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Ov

era

ll S

urv

iva

l P

rob

ab

ilit

y (

%)

84 73 63 38 28 13 8PAL+LET81 67 52 33 21 10 3LET

Number of patients at risk

Median PFS months 20.2 10.2

Hazard ratio 0.488

P value 0.0004

Median OS, months 37.5 34.5

Hazard ratio 0.897

P value 0.281

Mujeres

postmenopáusicas

con

CMM RH+, HER2–

CDK4/6i + IA

(1ª o 2ª línea)

Tratamiento del CMM RH+ / HER2-

Resistencia

? ???

?No está claro cuál

es el mejortratamiento tras

progresión a inhibidores de

CDK4/6

• Datos clínicos:

– PALOMA-1

– PALOMA-3

• Mecanismos de resistencia y datos preclínicos

• Nuevas estrategias para revertir la resistencia

a los CDKi

Índice

Tratamiento post-progresión en PALOMA-1

Finn RS et al, ASCO 2017

PAL + LET

(n=84)

LET

(n=81)

Tratamiento post-progresión 66 (83%) 70 (89%)

• Hormonoterapia 50 (63%) 58 (73%)

• IA no esteroideo 14 (18) 20 (25)

• IA esteroideo 21 (26) 28 (35)

• Fulvestrant 27 (34) 34 (43)

• Tamoxifeno 11 (14) 17 (22)

• Quimioterapia 47 (59%) 51 (65%)

• Antraciclinas 15 (19) 22 (28)

• Capecitabina 27 (34) 33 (42)

• Taxanos 34 (43) 31 (39)

• Vinorelbina 12 (15) 6 (8)

• Inhibidor mTOR 12 (15%) 13 (16%)

Tratamiento post-progresión en PALOMA-1

Finn RS et al, SABCS 2015

0 12 24 36 48 60 72 84

Time (Month)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Tim

e t

o C

hem

oth

era

py P

rob

ab

ilit

y (

%)

Time to Chemotherapy From Randomization

PALOMA-1

PAL+LET(N=84)

LET(N=81)

Patients with events, n (%) 47 (56) 51 (63)

Median time to chemotherapy,

months (95% CI)

26.7

(19.2, 32.7)

17.7

(16.1, 24.4)

Hazard ratio (95% CI) 0.662 (0.445, 0.989)

Finn RS et al, ASCO 2017

Tratamiento post-progresión en PALOMA-3Localizaciones de Progresión de Enfermedad

Turner NC et al, SABCS 2016 (P4-22-06)

PAL + FUL

(n=347)

PCB + FUL

(n=174)

Progresión Enferm. 198 (57.1) 130 (74.7)

Localizaciones más frecuentes de PE n (%)*

Hígado 149 (75.3) 94 (72.3)

Hueso 55 (27.8) 43 (33.1)

Reciben tratº

post-progresión172 (86.9) 118 (90.8)

PALOMA-3Patrón del 1er tratamiento post-progresión

Turner NC et al, SABCS 2016 (P4-22-06)

• N=290 pacientes recibieron

tratamiento post-progresión:

✓ Grupo palbociclib n=172 (87%)

✓ Grupo placebo n=118 (91%)

• Los esquemas más usados

fueron:✓ Capecitabina

✓ Everolimus+ Exemestano

✓ Paclitaxel

PALOMA-3Duración del 1er tratamiento post-progresión

• La mediana de tiempo

hasta el inicio y hasta

el final de la 1ª terapia

post-progresión eran

más largas en el grupo

de Palbociclib

• 33% pac. del grupo de

palbociclib y 46% del

grupo placebo habían

terminado la siguiente

línea de tratamiento

(probable med. FU

más corta con palbo)

Turner et al, SABCS 2016

PALOMA-3Tiempo hasta el final de la siguiente línea de tratamiento


…supporting the concept that palbociclib treatment

has no effect on the benefit of subsequent treatments

PALOMA-3Tiempo hasta el final de la siguiente línea de tratamiento


SLP TFST

Rápida progresión observada en algunos

pacientes tras interrumpir el CDKi

Bashour et al, J Cancer 2017: 2004-09

Experiencia clínica del MDACC

“Estas pacientes podrían requerir un seguimiento más estrecho o un

subsiguiente tratamiento con quimioterapia tras los CDK4/6i.”

Guías clínicasSecuencia óptima de hormonoterapia sola / combinada

Rugo et al, J Clin Oncol 2016

• ASCO Guidelines

Guías clínicasSecuencia óptima de hormonoterapia sola / combinada

Cardoso et al, The Breast 2017

• ESMO ABC3

Palbociclib después de Everolimus

se asocia a una menor eficacia clínica

Dhakal et al, ASCO 2017

• Estudio retrospectivo del H. Roswell Park Cancer Institute

• N=23 pacientes con CMM RH+/HER2- pretratadas con HT (≥3L)

• Características de enfermedad más avanzada que la del PALOMA-3

• Durante 2014-2016 fueron tratadas con Palbociclib tras haber

recibido tratamiento previo con Everolimus

Mecanismos de resistencia

Herrera-Abreu et al, Cancer Res 2016

Yang et al, Oncogene 2017

Jansen et al, Cancer Res 2017

Amplificación de CCNE1 (ciclina E1)

Amplificación de CDK6

Pérdida de pRb1

Sobreexpresión de p-CDK2

Activación de la vía PI3K / PDK1 / AKT


Herrera-Abreu et al, Cancer Res 2016

Cohen et al, SABCS 2016 #S1-01

Pérdida de Rb1

RB1

RB1 mutations in 6%60% (3/5) in metastatic samples with matched primaries were acquired




La amplificación de CDK6 es suficiente para producir resistencia




• La amplificación adquirida de CDK6 conducía a una

marcada reducción de RE y RPg (confirmada en biopsias

de pacientes) y a hormono-resistencia in vitro


Alves et al, Clin Cancer Res 2016


• La amplificación adquirida de CDK6 se ha asociado a

resistencia a fulvestrant


• La vía PI3K/PDK1/AKT media resistencia adquirida a los CDKi

a través de la sobre-regulación de la ciclina A, E, D1 y pCDK2

• Puede ser revertido en parte mediante los inhib.de PI3K / PDK1

Herrera-Abreu et al, Cancer Res 2016 Jansen et al, Cancer Res 2017

Activación de la vía PI3K / PDK1 / AKT

Inhib.

PDK1

Apuntar a la vía alternativa PI3K/PDK1/mTOR es una

estrategia válida en modelos resistentes a palbociclib

O´Brien NA et al, AACR 2017 #4150

• El cambio de tratamiento de palbociclib + fulvestrant alpelisib + fulvestrant

+ ribociclib produce una notable respuesta antitumoral tanto en wt como mut

• El inhib. PI3K no re-sensibiliza xenoinjertos palbociclib-resistentes a CDKi

La combinación PI3Ki + Fulvestrant es activa en

modelos resistentes a Palbociclib + Fulvestrant

O´Brien NA et al, AACR 2017 #4150

• El cambio de tratamiento a un inhibidor PI3K/mTOR + fulvestrant ± CDK4/6i

producía una notable respuesta antitumoral

• Añadir CDK4/6i no aumentaba la actividad del doblete alpelisib + fulvestrant

Novartis Oncology

Overview of Trial Design

Eligibility

• HR+, HER2- aBC

• Progressed on or

after treatment

with CDK 4/6i

combination

regiments

• ECOG-PS ≤2

• No prior PI3K

inhibitor treatment

Endpoints primary

Proportion of patients alive

without PD at 6 months in

Cohort A and Cohort B

Secondary

✓ PFS

✓ PFS2

✓ ORR

✓ CBR

✓ Duration of response

✓ Safety and tolerability

Exploratory biomarkers

Frequency of PIK3CA

mutations in ctDNA and

correlation with response

Cohort A

PIK3CA mutant pre-treated

with CDK + AI (Cohort A):

Alpelisib + Fulvestrant (N=80)

Cohort B

PIK3CA mutant pre-treated

with CDK + FUL (Cohort B):

Alpelisib + Letrozole (N=80)

Alpelisib 300mg oral QD

Fulvestrant 500mg IM Day 1 and Day 15 of Cycle 1 and Day 1 for all other Cycles thereafter

Letrozole 2.5mg oral QD

Tre

atm

ent until d

isease p

rogre

ssio

n

or

into

lera

ble

toxic

ity

EN

RO

LL

ME

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by P

IK3C

A

mu

tati

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al sta

tus

(Tu

mo

r ti

ssu

e)

BYLieve: Phase II sequential alpelisib (BYL719) with fulvestrant or letrozole after progression on CDK4/6 inhibitor for patients with HR+, HER2– ABC with PIK3CA mutation

Novartis Oncology

BYLieve Trial Objectives

27 | BYLieve Trial Protocol | May 2017 | For distribution in response to unsolicited request for medical information

Primary Objective Endpoint

Clinical efficacy Proportion of patients alive without PD at 6 months

in Cohort A and Cohort B (RECIST v1.1; local

assessment)

Secondary Objectives Endpoint

Clinical efficacy PFS, PFS2, ORR, CBR and DOR

Safety and tolerability AEs, Grade 3/4 AEs, SAEs

Exploratory Objectives Endpoint

Clinical efficacy Frequency of PIK3CA mutations in ctDNA and

correlation with response

AEs, adverse events; CBR, clinical benefit rate; DOR, duration of response; ORR, overall response rate; PD, progressive disease; PFS, progression-free survival; PFS2, progression-free survival on

next-line treatment ; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; SAEs, serious adverse events.

BYLieve (CBYL719X2402) Clinical trial protocol.

NP4: 1705050154

Novartis Oncology

TRINITI-1 study design

Phase 1Dose escalation

• Men and

postmenopausal

women

• HR+/HER2– ABC

• Previous

progression on

endocrine therapy

and CDK4/6

inhibitor

• Men and

postmenopausal

women

• HR+/HER2– ABC

• Previous

progression on

endocrine therapy

Define M

TD

, R

P2D

Cohort A:Ribociclib (250 mg QD)

+ EVE (2.5 mg QD) + EXE (25 mg QD)

n=8

Phase 2Dose expansion

Cohort B:Ribociclib (300 mg QD)

+ EVE (2.5 mg QD) + EXE (25 mg QD)

n=10

Ribociclib+ EVE+ EXE

at RPD2

≥9 patients with clinical

benefit: re-evaluate

for randomized

Phase 2 study

≤8 patients with clinical benefit: stop

for futility

• The primary objective of Phase 2 is to determine the 24-week clinical

benefit rate of ribociclib + EVE + EXE following disease progression on a

CDK4/6 inhibitor

• Secondary objectives of Phase 2 include overall response rate, overall

survival, safety and tolerability, and PK analyses

Fase II randomizado de Fulvestrant ± Ribociclib

tras progresión a IA + CDK4/6i

Estudio MAINTAIN

Kalinsky et al, ASCO 2017

MedOPP089_GEICAM 2016-01 BioPER: Study Design

Biological objective: To characterize the molecular patterns of resistance (with a special focus onRb status) upon progression to palbociclib plus endocrine therapy in patients who previouslyachieved clinical benefit with the combination. The biological markers analyzed must cover theentire CDK4/6-Cyclin D-Rb axis, including Cyclin D and E, as the latter appears to play animportant role in the mechanism of resistance to palbociclib

Clinical objective: To define the clinical activity of the combination of palbociclib and endocrinetherapy after prior progression to palbociclib in endocrine-sensitive patients

Palbociclib+

Hormonotherapy

Study timelines:

✓ FPFV (first patient first visit): 15/06/2017

✓ LPET (last patient in treatment ): 15/12/2018

✓ LPV (last patiente visit): 15/12/2019

✓ Recruitment period: 18 months

MedOPP089_GEICAM 2016-01 BioPER: Status

14 Spanish sites

7 patients included

Mujeres

postmenopáusicas

con

CMM RH+, HER2–

CDK4/6i + IA

(1ª o 2ª línea)

¿Cuál es la secuencia óptima?

Fulvestrant

Exemestano + Everolimus

Fulvestrant + Everolimus

Tamoxifeno…

Quimioterapia

CONCLUSIONES

• No está clara cuál es la mejor estrategia terapéutica tras

la progresión a la combinación de inhib. de CDK4/6 y HT

• Los mecanismos de resistencia están aún definiéndose

• Diversos estudios in vitro demuestran que existe

resistencia cruzada entre los diferentes inhib. CDK4/6

• El bloqueo de la vía PI3K/PDK1/mTOR (±CDK4/6i) es una

estrategia válida en modelos resistentes a inhib. CDK4/6

• En la práctica clínica debería considerarse subsiguientes

líneas de hormonoterapia (± Eve), aunque su eficacia

clínica es por el momento desconocida en este contexto

• Se debe fomentar la participación de estas pacientes en

ensayos clínicos y estudios prospectivos (RegistEM)

¿Cuál es la secuencia óptima?

1. Fulvestrant

2. Exemestano + Everolimus

3. Fulvestrant + Everolimus

4. Fulvestrant + Inhibidor α-selectivo PI3K

5. Otra terapia hormonal (Tamoxifeno…)

6. Quimioterapia

¿y después del ciclib, qué? · 2017-11-07 · • durante 2014-2016 fueron tratadas con...

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