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XI CURSO BÁSICO DE

DOENÇAS HEREDITÁRIAS

DO METABOLISMO

24 de Setembro de 2013

GLICOGENOSES HEPÁTICAS E MUSCULARES

Unidade de Doenças Metabólicas

Hospital Pediátrico Coimbra

vias metabólicas de produção de energia

GLICOGENOSES

O glicogénio resulta da ligação entre

moléculas de glicose e é a sua forma de

armazenamento em todos os tecidos

(+++ fígado e músculo)

A síntese e degradação do glicogénio é

catalizada por enzimas, activadas ou

inactivadas por hormonas

Há diferentes tipos

Estrutura do glicogénio

IX =

Tipo Nome Enzima Actividade

Enzimática

Estudo

molecular

I Van Gierke Ia: glucose-6-fosfatase

Ib: glucose-6-fosfatase

translocase

Fígado Sim

III Cori-Forbes Enz. desramificante Fígado,

Eritrocitos

Sim

IV Anderson Enz. ramificante Leucocitos Sim

VI Hers Fosforilase hepática Figado Sim

IX - Fosforilase quinase Eritrocitos

Fígado

-

0 - Glicogénio sintase Figado Sim

IX =

Tipo Nome Enzima Actividade

Enzimática

Estudo

molecular

II Pompe -1,4-glucosidase Generalizado Sim

III Cori-

Forbes

Enz. desramificante Fígado,

Eritrocitos

Sim

V McArdle Fosforilase muscular

Músculo Sim

VII Tarui Fosfofrutoquinase Eritrocitos

Fígado

-

Glicogenoses

Glicogenoses fisiopatologia

Ia

III

IV V, VI, IX/VIII

VII

Ib,c/Iasp

0

Hepática, muscular, ambas

(translocase/prot estab)

-1,4

-1,6

Id

Glut 7

Glicogenose tipo I

Descrita por von Gierke 1929

Deficiência da subunidade catalítica da

glicose-6-fosfatase (1a)

Formas 1b Por deficiência da translocase

da glicose-6-fosfatase no RE

Doença AR

Gene Chr 17q21 (1a) 11q23 (1b)

GLICOGENOSES HEPÁTICAS

Glicogenose tipo I - clínica

abdómen distendido (hepatomegália)

hipoglicémia algum tempo após a refeição

fácies de boneca

obesidade do tronco

hipotrofia muscular

baixa estatura

alterações hemorrágicas


Glicogenose tipo I - laboratório

Hipoglicémia

Hiperlactacidémia

Hiperlipidémia – LDL-colesterol, Triglicéridos

Hiperuricémia

Cetose e cetonúria nos episódios de

hipoglicémia

Síndrome Fanconi - glicosúria, aminoacidúria,

fosfatúria

Neutropenia cíclica (infecções)- tipo 1b

Ausência de resposta ao glucagon


Transaminases Normais

Figado molefirme (adenomas)

Cirrose inexistente

Nefromegália

Glucose-6-fosfatase

Glicogenoses Ia

Glicogenose tipo III

semelhante ao tipo I

hipoglicémia menos pronunciada

ausência de nefromegália

presença de esplenomegália

miopatia

cardiomiopatia


Deficiência amilo-1,6-glucosidase

Glicogenose tipo I/III


I III

Hipoglicémia Grave +

Diátese hemorrágica + 0

Esplenomegália 0 ±

Rins aumentados + 0

Miopatia 0 +

Cetogénese em jejum + ++

Hiperlactacidémia + 0

Alanina plasmática N

Hiperuricémia 0

Resposta ao Glucagon em jejum 0 0

Resposta N Glucagon Pós-Prandial 0 N

“Guidelines” GSD I

Objectivos da Terapêutica

Parâmetros Objectivos

Glicémia em jejum >3.5-4 mmol/l

Lactato/ Cr na Urina <0.06

Ácido Úrico Normal

EB/ Bicarbonato >-5 / >20 mm0l/l

Triglicéridos <6.0 mmol/l

IMC 0.0-2.2 DP

Glicogenoses

terapêutica

Objectivo: controlo metabólico simulando as necessidades

endógenas de glicose nas 24 h, evitando a hipoglicémia e suprimindo

a descompensação metabólica secundária

Refeições de 2-3h + maltodextrinas ou amido crú(1-2,5 g/Kg/dose) e

DCN ou bolús de amido crú

60-65% HC; 10-15% P; 20-30% L

Glicose

Alguma restrição lípidos, frutose, galactose

Tratamento dietético

Idade (Anos)

Glicose (mg/Kg/min)

0-3 7-9

3-6 6-8

6-18 5-6

>18 3-4

Glicogenoses

terapêutica

Ciclo glicémico no domicilio (pré-prandial G>3,5 mmol/L))

Glucoday – medição contínua de Glicose em 48h

Tratamento - controle

Glicogenoses - terapêutica

TT farmacológico

Hiperuricémia –alopurinol 10 mg/Kg/d 3id ate 900 mg/d

Acidose láctica – bicarbonato (1-2 mmol/Kg/d 4id) ou

citrato (5-10 mEq 2-3 id )

BE<-5 mmol/L ou HCO3- < 20 mmol/L.

Microalbuminúria – IECA (captopril)

Dislipidémia – clofibratos (se TG>10mmol/L)

Ib –tt infecções/profilaxia

Antibioterapia

G-CSF

TT de emergência (informação personalizada)

Glicose IV bolús, seguido de ritmos de 125-150% de

Glicose10% nas 1ºs 12 h e 100-125% nas seguintes

GSD Ib

Terapêutica Inicial: 2.5µg/dia ou dias alternados 10d

Dose manutençaõ: 2.5-5.0µg//kg (máx 25µg/Kg)

Obj: Neutrófilos >1000

Glicogenoses

Preparação para cirurgia

DC 1 semana ou Glicose 10% 24-48h antes, manter durante cirurgia

Monitorizar glicémia e lactato

TT complicações Adenomas - >20A risco hepatocarcinoma (-FP, ACE, eco, TAC

ou RMN. TT TRH

Doença renal progressiva (hiperfiltração): Microalbuminúria. Tubulopatia. IRC. TT Diálise ou Transplante Renal

Osteopénia

Anemia

Ovário poliquístico

Aterosclerose

HTP com ICC

Glicogenoses

GLICOGENOSES HEPÁTICAS – Caso clínico

Guilherme, 5 m

HA – 2d infecção respiratória viral

- convulsão focal

AF- tios-avós †1ºano por?

AP- Gravidez vigiada, termo, fórceps

PN-P50-75 C-P5

Má progressão EP 3ª semanaP5

Distensão abdominal, Episódios de sudorese

EO –Sinais dificuldade respiratória obstructiva baixa

- Prostração

- Circulação venosa abdominal visível

- Hepatomegália 6 cm

Glicogenoses-


Exames laboratoriais:

Glicémia – 14mg/dl

Cetonúria

AST-125 ALT- 65 FA-272

Ac.úrico: 6.2 mg/dl

Triglicéridos- 402 mg/dl

Estudo molecular-Glicogenose Ib

GSD Ib

14 a 15 a

Nódulos hepáticos (4,4 cm) e número (6)

Atraso pubertário

(LH 0,7 , FSH 2,93, Estradiol )

Estrogénio (14a)

Adenoma Hepático (carcinoma?)

Transplante hepático

Confirmou hepatocarcinoma incipiente

Transplante bem controlado

Hepatite CMV tratado com gancyclovir

Bom controle metabólico

“Catch up growth”, menarca

Tto: FK506, Ciclosporina

TRH

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

5mo 12mo 5Y 10Y 14Y 15Y

0

20

40

60

80

100

120

140

Hbg (mg/dl)

Lactate (mmol/L)

TG (mmol/L)

Uric A /10 (mM)

ALT (UI/L)

O

TRH

Glicogenose Ia - heterogeneidade

GLICOGENOSES

MUSCULARES

Tipo Nome Enzima

II Pompe -1,4-glucosidase

III Cori-

Forbes

Enz. desramificante

V McArdle Fosforilase muscular

VII Tarui Fosfofrutoquinase

Glicogenoses

clinica e lab

GLICOGENOSES MUSCULARES

Miopatia (>CPK)

Intolerância ao exercício

Miólise /mioglobinúria

Anemia hemolítica (VII)

Cardiomiopatia (II, III)

GSD II GSD X?

Glicogenoses – Doença

Pompe

Glicogenoses – Tipo II

- Doença de Pompe

Deficiência da Maltase ácida

( -glucosidase ácida -AAG)

cataliza a hidrólise das ligações -1.4 e -1.6

permitindo a quebra de glicogénio em glicose


- Doença de Pompe

Doença muscular progressiva c/s miocardiopatia

forma infantil

manifesta-se logo após o nascimento

progressão fatal e rápida

forma tardia

criança ou adulto

evolução mais lenta


- Doença de Pompe

FORMA INFANTIL

Hipotonia marcada

Fraqueza muscular progressiva e de

evolução rápida

Cardiomiopatia

Hepatomegália


- Doença de Pompe

FORMA TARDIA

Fraqueza muscular proximal progressiva

Anomalias na marcha e dificuldade em subir escadas

Lordose e escoliose

Insuficiência respiratória e apneia do sono


- Doença de Pompe

DIAGNÓSTICO

CK N/

EMG - padrão miopático com fibrilhações e descargas

miotónicas

Doseamento enzimático: -glucosidase (maltase ácida)

Biópsia muscular - miopatia vacuolar

Vacuólos - lisossomas com material PAS positiva e que cora

intensamente com fosfatase ácida

Glicogénio 10X nos lisossomas e citoplasma

Estudo molecular Gene Chr 7q21-q23

Grande heterogeneidade genética


- Doença de Pompe

Terapêutica

Fisioterapia…

Terapêutica de substituição enzimática


- Doença de Pompe – Caso Clínico

Sexo fem, 3 meses

- D 40 - atraso desenv. motor e cardiomegália

- má progressão peso,

- dispneia, cianose perioral, macroglossia

- hipotonia axial marcada

- raros mov. espontâneos, posição de rã, pseudohipertrofia

músculos contrastando com fraqueza muscular

- atenta, sorriso social

- ECG - QRS gigantes, intervalo PR

- EMG - surtos miotónicos

- BX musc. Vacúolos coram com PAS, Glicogénio10X

- Actividade maltase ácida - não detectável

Infecções respiratórias recorrentes com † aos 6 meses

Glicogenoses – Tipo III

Defice de 2 enzimas catalíticas (1.4-

1.4glucantransferase e amilo-1.6-

glucosidase)- enzima desramificantes

Doença AR

Chr.p21- 42 mutações diferentes

Sem correlação genotipo-fenotipo


Semelhante ao Tipo I

Esplenomegália

Miopatia ausente na criança

Hipotonia, atraso DM

Miopatia distal com atrofia músculos pernas e

intrínsecos das mãos

Doença neurónio motor / Neuropatia periférica

Doença generalizada progressiva afectando

músculos respiratórios

Miocardiopatia hipertrófica


EMG – alterações mistas (fibrilhações,

ondas agudas, descargas miotónicas

VCN – diminuida

Biópsia muscular

miopatia vacuolar (PAS +) no citoplasma

Diagn: activ. enzimática nos leucocitos,

eritocitos e/ou fibroblastos

Estudo molecular

Glicogenoses – Tipo V

- Doença de McArdle

Doença AR, descrita McArdle em 1951

Deficiência miofosforilase


- Doença de McArdle - Clinica

Intolerância ao exercício com mialgia/rigidez

cãibras, fraqueza muscular

“second wind phenomenon”

Sintomas entre 10-20 anos

Mioglobinúria surge em 50% doentes

Formas infantis (hipotonia, fraqueza

muscular) ou rigidez fixa nos idosos-raras


- Doença de McArdle- diagnóstico

Elevação de CK (> com exercício)

FC entre 7-15 min exercício

Biópsia muscular: acumulação de glicogénio

(diastase); coloração com fosforilase

Miofosforilase

Estudo molecular- R49X (caucasianos)

DD-outras miopatias inflamatórias


- Doença de McArdle- Tratamento

Não existe tratamento específico

Exercício aeróbico

Sucrose oral melhora tolerância

Glicogenoses Hepáticas

História: Familiares com hepatomegália?

Hipoglicémia? Consanguinidade pais?

Susceptibilidade a infecções? Abcessos?

Úlceras boca? Diarreia?

EO: Percentis Peso e Altura

Atraso crescimento? Fácies “boneca”? Distensão

abdominal? Hepatomegália? Esplenomegália?

Hipotonia Muscular?

Exames laboratoriais básicos: Hipoglicémia.

Hiperlactacidémia. Elevação das transaminases.

CK. Hiperlipidémia. Alt. Coagulação.

Hiperuricémia Disfunção tubular?

Ecografia/ Ecocardiograma Hepatomegália?

Esplenomegália?ecogenicidade? Nefromegália?

Miocardiopatia?

Investigação diagnóstica específica:

Estudo molecular

Actividade enzimática se possível nos leucocitos

Possível Glicogenose

Biópsia Hepática:

Medir conteúdo glicogénio

Actividade enzimática específica

Glicogenoses Musculares

História: Consanguinidade pais?

Familiares com hepatomegália? Hipoglicémia?

Fraqueza muscular? Intolerância ao

exercício? Fadiga fácil? Cãibras? Rigidez

muscular? Urina escura?

EO: Hepatomegália? Esplenomegália?

Exame neurológico: Hipotonia Muscular?

ROT, Força muscular…

Exames laboratoriais básicos: Hipoglicémia.

Hiperlactacidémia. Elevação das transaminases,

CK, LDH

Ecografia/ Hepatomegália? Esplenomegália

Ecocardiograma? Miocardiopatia?

Electromiografia VCN

Investigação diagnóstica específica:

Estudo molecular

Actividade enzimática se possível, no sangue periférico

Possível Glicogenose

Biópsia Muscular:

Medir conteúdo glicogénio

Actividade enzimática específica

Estudo Molecular

Comentários Finais

Há uma grande heterogeneidade entre diferentes tipos de

glicogenose e mesmo entre doentes com o mesmo tipo

Os sintomas comuns das glicogenoses hepáticas são a

hipoglicémia e hepatomegália

Para evitar a hipoglicémia é necessária uma dieta rica em HC e

alimentação entérica nocturna e/ou amido cru

Muitos dos doentes com glicogenoses devem ser monitorizados

pois podem apresentar cirrose ou Carcinoma HC

São necessários estudos prospectivos para avaliar beneficio de

transplante hepático nos doentes com glicogenose hepática

As glicogenoses musculares apresentam miopatia com intolerância

ao exercício, às vezes rabdomiólise

MUITO OBRIGADA

xi curso bÁsico de doenÇas hereditÁrias do … · acidose láctica – bicarbonato (1-2...

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