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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO Departamento de Biomecânica, Medicina e Reabilitação do Sistema Locomotor

WAYNICE NEIVA DE PAULA GARCIA

Efeito da infusão venosa contínua de sulfato de magnésio

associado ou não à lidocaína sobre o bloqueio neuro-muscular

induzido pelo relaxante muscular cisatracúrio

Ribeirão Preto

2015

WAYNICE NEIVA DE PAULA GARCIA

Efeito da infusão venosa contínua de sulfato de magnésio

associado ou não à lidocaína sobre o bloqueio neuro-muscular

induzido pelo relaxante muscular cisatracúrio

Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde Aplicadas ao Aparelho Locomotor da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo para a obtenção do título de Doutor em Ciências Médicas. Orientador: Prof. Dr. Luís Vicente Garcia

Ribeirão Preto

2015

AUTORIZO A REPRODUÇÃO E DIVULGAÇÃO TOTAL OU PARCIAL DESTE TRABALHO, POR QUALQUER MEIO CONVENCIONAL OU ELETRÔNICO, PARA FINS DE ESTUDO E PESQUISA, DESDE QUE CITADA A FONTE.

FICHA CATALOGRÁFICA Preparada pela Biblioteca Central do Campus Administrativo de Ribeirão Preto / USP

Garcia, Waynice Neiva de Paula. Efeito da infusão venosa contínua de sulfato de magnésio

associado ou não à lidocaína sobre o bloqueio neuro-muscular induzido pelo relaxante muscular cisatracúrio. Waynice Neiva de Paula Garcia, orientador: Luís Vicente Garcia. Ribeirão Preto, 2015.

p. 84.: il. ; 30 cm Tese apresentada ao Programa de Pós-graduação da Faculdade de

Medicina de Ribeirão Preto, da Universidade de São Paulo, para obtenção do título de doutor em Ciências da Saúde Aplicadas ao Aparelho Locomotor – Área de Concentração: Anestesiologia.

Orientador: Garcia, Luís Vicente. 1. Cisatracúrio, 2. Sulfato de magnésio, 3. Lidocaína, 4. Latência, 5. Recuperação, 6. Bloqueio neuromuscular

FOLHA DE APROVAÇÃO

Waynice Neiva de Paula Garcia

Efeito da infusão venosa contínua de sulfato de magnésio associado ou não à lidocaína sobre o bloqueio neuro-muscular induzido pelo relaxante muscular cisatracúrio

Tese apresentada ao Programa de Pós-graduação Ciências da Saúde Aplicadas ao Aparelho Locomotor da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo para obtenção do título de doutor. Área de concentração: Anestesiologia

Aprovado em: ____/____/____ Banca examinadora: Prof. Dr. ___________________________________________________________________

Instituição: ___________________________________ Assinatura: ____________________

Prof. Dr. ___________________________________________________________________


Prof. Dr. ___________________________________________________________________


Prof. Dr. ___________________________________________________________________


Prof. Dr. ___________________________________________________________________


DEDICATÓRIA

Ao meu tão amado esposo Sérgio,

companheiro de todas as horas, e aos meus

queridos filhos Maria, André e Alice, razão do

meu viver...

AGRADECIMENTOS

Ao meu esposo que foi um grande encorajador deste sonho, sempre me apoiando

incondicionalmente. Aos meus amados filhos e queridos familiares que dividiram o meu já

tão escasso tempo com este projeto.

Ao meu orientador e amigo Prof. Dr. Luis Vicente Garcia pela confiança, apoio e paciência

tornando esta turbulenta fase da minha vida mais amena.

Aos pacientes que são os grandes motivadores deste estudo, sempre tão carinhosos, minha

eterna gratidão.

À minha mãe Auricélia, meu irmão Waldecy que sempre me apoiaram nos momentos difíceis

da minha vida.

À minha tias queridas Ana Rosa e Neusa que estiveram ao meu lado sempre..

Aos queridos Profa Dra Gleice Perdoná, Gustavo de Paula e Maria Fernanda pelo importante

auxilio.

Aos médicos residentes e assistentes, bem como aos funcionários do centro cirúrgico do

HCFMRP, que me auxiliaram na fase de coleta de dados...

Ao Prof. Dr Hélio César Salgado, Prof. Dr Anibal Basili Filho, Dra Jaciara, Prof. Dr. Eduardo

Ferrioli e Prof. Dr.Sérgio Zucolloto (in Memoriam) que me orientaram na graduação e me

despertaram o interesse pela ciência...

À todos os Docentes e médicos assistentes da Disciplina de Anestesiologia, grandes mestres,

muito importantes para a minha formação médica e pessoal.

Aos meus queridos amigos Aluizio Zacura, Daniel Bacco, Fábio Simoes, Fernanda

Sturzbecher, Isabela Dietrichkeit, João Luis Farias, Meire Natário, Ricardo Mendes (in

memorian), Sérgio Uyemura, Thais Cugler e Valeria Uyemura essenciais em incontáveis os

momentos da minha vida.

“A coragem é a primeira das qualidades humanas porque garante todas às outras”.

Aristóteles

RESUMO

Garcia, W.N.P. Efeitos da lidocaína endovenosa associada ao sulfato de magnésio no bloqueio neuromuscular induzido pelo cisatracúrio. Departamento de Biomecânica, Medicina e Reabilitação do Sistema Locomotor da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. Introdução - A lidocaína e o sulfato de magnésio (SM) vêm sendo exponencialmente utilizados no procedimento anestésico-cirúrgico. O presente estudo duplo-cego, randomizado, controlado com placebo, foi desenhado para avaliar o efeito da combinação de lidocaína e MS sobre a duração do bloqueio neuromuscular (NMB) induzido pelo cisatracúrio. Métodos - Quarenta e oito pacientes com estatus de classificação I e II da Sociedade Americana de Anestesiologia (ASA) submetidos à cirurgia eletiva, foram divididos em três grupos paralelos. O grupo M recebeu 40 mg.kg–1 de sulfato de magnésio em bolus antes da indução da anestesia e 20m.kg–1.h–1, via perfusão endovenosa (ev) contínua durante o período da operação. O grupo ML recebeu doses idênticas de SM combinado a lidocaína na dose de 3 mg.kg–1 em bolus antes da indução da anestesia e 3 mg . kg–1. h–1, via perfusão ev contínua durante a cirurgia. Ao grupo controle foi administrado um volume equivalente de solução isotônica. A anestesia foi mantida através de infusões de propofol e remifentanil. Após a perda de consciência do paciente e da administração das infusões em bolus, uma solução de cisatracúrio na dose de 0,15 mg.kg–1 foi administrada em bolus ao doente ao longo de 5 s. Não foram realizadas injeções adicionais de cisatracúrio. A função neuromuscular dos pacientes foi avaliada a cada 15 s através da aceleromiografia do adutor do polegar com um Aceleromiógrafo TOF Watch SX®. O endpoint primário foi o tempo para a ocorrência de recuperação espontânea da sequência de quatro estímulos (SQE) a 90% do inicial. O tamanho da amostra foi calculado com um poder de 80% para detectar diferenças de 20% no tempo de início de ação clínica e a duração do NMB. As variáveis farmaco e hemodinâmicas foram comparadas por análise de variância (ANOVA) seguida pelo teste de Tukey post hoc. O nível de significância foi fixado em 5%. Resultados - O tempo de latência média não foi influenciado pela MS ou MS e lidocaína. Os resultados Características Recovery para MS, grupos MSL e controle foram, respectivamente: Duração clínica média: 85,8 ± 8.32min; 93,8 ± 18,05 e 64,5 ± 13,22 min (p <0,0001) Índice de recuperação média: 23,4 ± 7.7min; 22,6 ± 15,4 ± 7.64min e 2.9min (p = 0,0029). Duração total média: 112,5 ± 12.6min; 106,9 ± 10,4 81,3 ± e 14.07min (p <0,0001). Recuperação espontânea média: 120,2 ± 10.8min; 126,7 ± 14,19 e 90,0 ± 12.78min (p <0,0001). Índice de recuperação final: 35,5 ± 9.8min; 37,0 ± 25,5 ± 12.8min e 5.2min (p = 0,0046). Percentagem de doentes que atingiram um valor de SQE igual a 90% sem atingir 95% de recuperação da primeira contração resposta (T1): 50,0%. 56,2% e 20,0%. Os parâmetros hemodinâmicos foram semelhantes em todos os grupos. Conclusão - infusão de MS, mas não lidocaína, prolongou significativamente todas as características de recuperação do NMB induzida pelo cisatracúrio sem alterar a latência do NMB. Palavras-chave: Cisatracúrio, Sulfato de magnésio, Lidocaína, Latência, Recuperação, Bloqueio neuromuscular

ABSTRACT

Garcia, W.N.P. Effects of intravenous lidocaine combined with magnesium sulfate on cisatracurium-induced neuromuscular blockade. Department of Biomechanical, Medicine and rehabilitation of the Locomotor System, Faculty of Medicine of Ribeirão Preto, University of São Paulo. Background - Lidocaine and magnesium sulfate (MS) have become increasingly utilized during surgical anesthesia. The present randomized, placebo‐controlled, double‐blind study was designed to evaluate the effect of the combination of lidocaine and MS on the duration of cisatracurium-induced neuromuscular blockade (NMB). Methods - Forty‐eight American Society of Anesthesiology patient classification status ASA I and II undergoing elective surgery were divided into three parallel groups. The M group received MS 40 mg/kg–1 as a bolus before the induction of anesthesia and 20mg/kg–1h–1 via continuous i.v. infusion during the operation period. The ML group received identical doses of MS combined with lidocaine 3 mg/kg–1 as a bolus before the induction of anesthesia and 3 mg/kg–1h–1 via continuous i.v. infusion during the operation period. The control group was administered a equivalent volume of isotonic solution. Anesthesia was maintained via propofol and remifentanil infusions. After loss of patient consciousness and administration of the bolus infusions, a 0.15 mg/kg–1 bolus of cisatracurium was administered to the patient over 5 s. No additional cisatracurium injections were performed. The patient’s neuromuscular function was assessed every 15 s by measuring the adductor polis with a TOF Watch SX acceleromyograph®. The primary endpoint was the time at which spontaneous recovery of a train-of-four (TOF) ratio of 90% as achieved. The sample size was calculated with a power of 80% to detect differences of 20% in the timing of clinical onset and the duration of NMB. Pharmacodynamic and hemodynamic variables were compared by analysis of variance (ANOVA) followed by the Tukey post-hoc test. The significance level was set at 5%. Results - The average onset time was not influenced by MS or MS and lidocaine. The recovery characteristics results for MS, MSL and control groups were, respectively: Average clinical duration: 85.8 ±8.32min; 93.8 ±18.05 and 64.5 ±13.22 min (p < 0.0001). Average recovery index: 23.4±7.7min; 22.6±7.64min and 15.4±2.9min (p = 0.0029). Average total duration: 112.5±12.6min; 106.9±10.4 and 81.3±14.07min (p < 0.0001). Average spontaneous recovery: 120.2±10.8min; 126.7±14.19 and 90.0±12.78min (p < 0.0001). Average final recovery index: 35.5±9.8min; 37.0±12.8min and 25.5±5.2min (p = 0.0046). Percentage of patients who achieved a TOF ratio of 90% without reaching 95% recovery of the first twitch response: 50.0%. 56.2% and 20.0%. Hemodynamic parameters were similar in all the groups. Conclusion – MS infusion, but not lidocaine, significantly prolonged all of the cisatracurium-induced NMB recovery characteristics without changing the NMB latency. Keywords: Cisatracurium, Magnesium sulfate, Lidocaine, Onset, Recovery, Neuromuscular blockade.

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 – Características dos relaxantes musculares ............................................................. 19

Figura 2– Randomização dos indivíduos do estudo ................................................................ 39

Figura 3 – Posicionamento do Monitor Neuromuscular ......................................................... 40

Figura 4 – Captação, em tempo real, dos dados do monitor para um computador ................. 41

Figura 5 – Dados obtidos com o Software TOF Watch SX® na forma gráfica ...................... 45

Figura 6 – Dados obtidos com o Software TOF Watch SX® na forma de tabela .................. 45

Figura 7 – Idade (anos) dos pacientes dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) Sulfato + Lidocaína (ML) ......................................................................................................... 47

Figura 8 – Índice de massa corporal (Kg/m2) dos pacientes dos Grupos Controle (verde), Sulfato de Magnésio (azul) e Sulfato + Lidocaína (vermelho) ................................................ 47

Figura 9 – Latência, em segundos, dos pacientes dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML) .............................................................................. 48

Figura 10 – Duração Clínica, em minutos, dos pacientes dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML) ......................................................................... 49

Figura 11 – Índice de Recuperação, em minutos, dos pacientes dos Grupos Controle (A), Sulfato de Magnésio (B) e Sulfato + Lidocaína (C) ................................................................. 50

Figura 12 – Índice de Recuperação final, em minutos, dos pacientes dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML) ..................................................... 51

Figura 13 – Duração Farmacológica ou Total (Dur95%) ou tempo, em minutos, para que haja recuperação do T1 a 95% do inicial nos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML) ............................................................................................... 52

Figura 14 – Recuperação Espontânea ou tempo, em minutos, para Recuperação da SQE a 90% dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML) ........... 53

Figura 15 – Número de casos, em porcentagem, de pacientes dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML) que recuperaram a SQE a 90 % do inicial, sem recuperar a resposta de T1..................................................................................... 54

Figura 16 – Pressão Arterial Média, em mmHg, nos momentos M1 A M6 dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML) ...................................... 55

Figura 17 – Freqüência cardíaca, em batimentos por minuto, nos momentos M1 A M6 dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML).......................... 56

Figura 18 – Pressão Arterial Média, em mmHg, durante a fase de manuntenção, dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML).......................... 57

Figura 19 – Freqüência Cardíaca, em batimentos por minuto, durante a fase de manuntenção, dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML) ......................................................................................................................................... 57

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 – Dados demográficos (média, desvio-padrão, mediana, valor mínimo e valor máximo) dos pacientes dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato de Magnésio + Lidocaína (ML) .................................................................................................... 46

Tabela 2 – Média, desvio-padrão (Dp), mediana, valor mínimo e valor máximo da latência (em segundos) nos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML)......................................................................................................................... 48

Tabela 3 – Média, desvio-padrão (Dp), mediana, valor mínimo e valor máximo da Duração Clínica (em minutos) nos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML) ......................................................................................................... 49

Tabela 4 – Média, desvio-padrão (Dp), mediana, valor mínimo e valor máximo do Indice de Recuperação (em minutos) nos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML) ......................................................................................................... 50

Tabela 5 – Média, desvio-padrão (Dp), mediana, valor mínimo e valor máximo do Índice de Recuperação final (em minutos) nos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML) ......................................................................................................... 51

Tabela 6 – Média, desvio-padrão (Dp), mediana, valor mínimo e valor máximo da Duração Farmacológica ou Total (Dur95%), em minutos, nos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML) ............................................................. 52

Tabela 7 – Média, desvio-padrão (Dp), mediana, valor mínimo e valor máximo da Recuperação da SQE a 90% do inicial, em minutos, nos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML) .............................................................................. 53

Tabela 8 – Pressão Arterial Média, em mmHg, e FC, em batimentos por minuto, nos momentos M1 A M6 dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML)......................................................................................................................... 55

Tabela 9 – Pressão Arterial Média, em mmHg, e FC, em batimentos por minuto, durante a fase de manuntenção dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML)......................................................................................................................... 56

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

FMRP Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto

USP Universidade de São Paulo

SM e MgSO4 Sulfato de Magnésio

SQE (TOF) Sequência de Quatro Estímulos

T1 Primeira Resposta

T2 Segunda Resposta

T3 Terceira Resposta

T4 Quarta Resposta

SRPA Sala de Recuperação Pós Anestésica

IMC Índice de Massa Corpórea

ASA Sociedade Americana de Anestesiologia

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................... 15

1.1 Contextualização ................................................................................................................ 16

1.2 O sulfato de magnésio ........................................................................................................ 24

1.3 Lidocaína ............................................................................................................................ 28

2 JUSTIFICATIVA ............................................................................................................... 33

3 OBJETIVOS ....................................................................................................................... 35

3.1 Objetivo primário ............................................................................................................... 36

3.2 Objetivos secundários ......................................................................................................... 36

4 MATERIAIS E MÉTODOS .............................................................................................. 37

4.1 Casuística ............................................................................................................................ 38

4.2 Metodologia ........................................................................................................................ 39

4.3 Variáveis farmacodinâmicas avaliadas ............................................................................... 42

4.4 Variáveis hemodinâmicas avaliadas ................................................................................... 42

4.5 Análise estatística ............................................................................................................... 43

5 RESULTADOS ................................................................................................................... 44

5.1 Dados demográficos ........................................................................................................... 46

5.2 Latência .............................................................................................................................. 48

5.3 Duração clínica ................................................................................................................... 49

5.4 Índice de recuperação ......................................................................................................... 50

5.5 Índice de recuperação final ................................................................................................. 51

5.6 Duração Farmacológiaca ou total (Dur95%) ...................................................................... 52

5.7 Recuperação Espontânea (T4/T1=90%) ............................................................................. 53

5.8 Porcentagens de casos em que a recuperação da SQE a 90% antecedeu a recuperação da resposta de T1 (Dur95%) ..................................................................................................... 54

5.9 Análise estatística das variáveis hemodinâmicas ............................................................... 55

6 DISCUSSÃO ....................................................................................................................... 58

7 CONCLUSÃO ..................................................................................................................... 68

8 REFERÊNCIAS ................................................................................................................. 70

ANEXOS ................................................................................................................................ 81

1 INTRODUÇÃO

Introdução | 16

1.1 Contextualização

Em 1936, sir Henry Hallett Dale (Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 1936)

demonstrou que a acetilcolina atuou como transmissor na junção neuromuscular (DALE;

FELDBERG; VOGT, 1936) e que esta função poderia ser inibida por curare. A verdade final

sobre curare havia permanecido um mistério até 1935, quando o químico Harold King foi

capaz de isolar a substância ativa no curare , uma molécula orgânica que contém oxigênio e

nitrogênio, com efeito não despolarizante sobre transições neuromusculares (H, 1935). Ele

chamou a substância de tubocurarine, porque este curare foi originalmente armazenado em

canas de bambu. Ele também demostrou ser o d- isômero da droga a porção ativa, justificando

o nome d- tubocurarina.

Antes do advento do curare, o relaxamento muscular essencial para uma adequada

operabilidade em cirurgia abdominal e intratorácica só poderia ser fornecida pela anestesia

profunda fornecida pelo éter ou pelo ciclopropano. A profundidade necessária da anestesia

freqüentemente causava depressão cardiovascular grave, distúrbios metabólicos e acidose

respiratória, além de alteração da função renal e hepática. O éter e, especialmente, o

ciclopropano sensibilizavam o coração para o desenvolvimento de arritmias.

A introdução de curare na prática anestésica por Griffith e Johnson, em 1942, causou

mudanças profundas na eficácia e segurança da anestesiologia. Ele tornou possível o

desenvolvimento da anestesia equilibrada, permitiu a eliminação dos anestésicos inalatórios

explosivos e as profundas alterações metabólicas associadas com a sua utilização. O conceito

de "inoperância", devido à patologia grave ou extremos de idade tornou-se obsoleto. Seria

difícil imaginar os grandes avanços técnicos nas diversas modalidades sem o advento dos

relaxantes musculares (FOLDES, 1993).

Atualmente, os relaxantes musculares permanecem como parte importante do ato

anestésico. Eles também oferecem condições ideais para intubação endotraqueal sem o uso de

altas doses de anestésicos sedativos associados ou não a opióides. Em condições de urgência,

quando é necessário um controle rápido e confiável das vias aéreas, o uso de relaxantes

musculares é especialmente importante.

Os bloqueadores neuromusculares (BNM) são fármacos usados em anestesiologia e

nos cuidados e tratamento intensivos de pacientes para produzir relaxamento da musculatura

esquelética, facilitar a intubação traqueal (IT) e proporcionar boas condições cirúrgicas. São

compostos de amônio quaternário, que possuem pelo menos um átomo de nitrogênio

Introdução | 17

carregado positivamente. Essa característica química provoca a atração desses fármacos pela

carga negativa da subunidade alfa dos receptores colinérgicos pós-sinápticos da junção

neuromuscular (JNM). Por possuírem uma estrutura similar à acetilcolina podem, portanto,

ocupar o receptor colinérgico ocasionando mudança na permeabilidade iônica (BOOIJ, 1997).

O advento destes medicamentos também permitiu ao anestesiologista fornecer suporte

respiratório adequado durante procedimentos cirúrgicos longos e complexos, enquanto que ao

cirurgião foi possível aperfeiçoar o ato cirúrgico devido à ausência de movimentos

musculares voluntários ou reflexos (HUNTER, J. M., 1995).

As pesquisas com bloqueadores neuromusculares vêm crescendo de forma intensa e,

paralelamente à síntese de novas drogas, também tem havido progressos na área da

monitorização da transmissão neuromuscular. O desenvolvimento de técnicas anestésicas

seguras, de suporte pós-operatório e, principalmente, a introdução do vecurônio e do atracúrio

a partir da década de 80, aboliu o conceito de inoperabilidade por doenças graves ou por

idade.

Entretanto há de se dar a devida atenção ao diagnóstico do bloqueio neuro-muscular

residual, resultante da não metabolização completa do bloqueador neuromuscular utilizado.

A existência de múltiplas variáveis, tais como temperatura corporal, função hepática e

renal, função de enzimas plasmáticas, entre outras, capazes de influenciar a recuperação do

bloqueio neuromuscular na prática clínica; associada a um número limitado de estudos

randomizados controlados acerca deste assunto dificulta comprovar a associação do bloqueio

neuromuscular residual com significativa morbidade e mortalidade. No entanto, alguns

estudos apresentam achados preocupantes. Em 2007, uma metanálise demonstrou que dos

pacientes submedidos à paralisia muscular 40 % chegam à SRPA com SQE <0,9, e 12% com

SQE <0,7 (NAGUIB; KOPMAN; ENSOR, 2007). Na década de 70, cerca de 45% dos

pacientes chegaram com SQE <70% (VIBY-MOGENSEN; JORGENSEN; ORDING, 1979).

Estudos que avaliaram a morbidade do bloqueio residual, estimatimam que apenas 1 a

3% desses pacientes desenvolveria eventos clinicamente aparentes (MURPHY; BRULL,

2010), denotando que a maioria dos pacientes tolera sem resultados adversos o bloqueio

residual de profundidade leve. No entanto, existe uma pequena proporção de pacientes,

principalmente aqueles com reserva fisiológica limitada prévia, em que as consequências são

muito graves e até letais.

Todos os agentes disponíveis atualmente têm as suas limitações e a busca por uma

droga ideal continua. O que é necessário é um agente que tenha uma ação rápida, não

Introdução | 18

cumulativa, eliminação rápida, independente da função renal ou hepática forma fácil e rápida

para a sua reversão e livre de efeitos colaterais (RAGHAVENDRA, 2002).

Na busca do relaxante muscular ideal, desenvolveram-se nos últimos anos, diversos

fármacos que já estão sendo empregados clinicamente, entre eles, o rocurônio, o mivacúrio e

o cisatracúrio.

O primeiro, um derivado do vecurônio com menor potência, apresenta como principal

característica o rápido início de ação, permitindo a intubação traqueal em 45 a 60 segundos

(CRUL et al., 1995).

O mivacúrio, um bloqueador neuromuscular do grupo benzoisoquinolínico,

caracteriza-se por curta duração do relaxamento, com a recuperação da relação T4/T1 superior

a 0,7 em torno de 20 minutos. (TANIGUCHI et al., 2000)

Já o cisatracúrio consiste em um dos dez isômeros do atracúrio com a vantagem, em

relação ao seu precursor, de apresentar um baixo potencial de liberação de histamina

(WASTILA, 1996). Conseqüentemente, a sua administração produz poucas alterações

hemodinâmicas, beneficiando principalmente pacientes idosos e aqueles com doenças

cardiovasculares (MERETOJA; TAIVAINEN; WIRTAVUORI, 1995; OKADA et al., 1998).

O efeito bloqueador neuromuscular desse agente é semelhante ao do atracúrio quanto ao

início de ação, a duração e a recuperação do relaxamento. (OKADA et al., 1998).

• Atracúrio: é apresentado em ampolas de 2,5 ou 5 mL contendo 10 mg.mL–1. Não apresenta

metabolização hepática ou eliminação renal. O atracúrio é degradado por eliminação de

Hoffman (degradação química espontânea que ocorre no plasma, em pH e temperatura

fisiológica), e por hidrólise esterística, isto é, não depende nem do fígado nem do rim para a

sua excreção. Efeitos colaterais em doses acima de 0,5 mg.kg–1: liberação de histamina,

hipotensão arterial, taquicardia e eritema cutâneo. É bastante indicado para pacientes com

déficit na função hepática e/ou renal.

• Cisatracúrio: tem pico de ação e duração um pouco mais longos do que o atracúrio. Para

intubação traqueal, é recomendada a dose de 0,1 a 0,15 mg.kg–1, o que permite intubar em 2 a

3 minutos. É degradado pela eliminação de Hoffman (de modo semelhante ao atracúrio, mas

não igual ƒ cascata de Hoffman que acontece com o atracúrio). Deve, sempre que possível,

substituir o atracúrio por ter propriedades semelhantes a ele mas não provocar a liberação de

histamina. A seguir, estão representadas as principais característica dos relaxantes musculares

que já foram e são utilizados na prática clínica (Figura 1).

Introdução | 19

Figura 1 – Características dos relaxantes musculares

No passado, provas de eficácia e de segurança terapêuticas eram suficientes para

justificar emprego clínico de uma droga. Esse cenário mudou nos dias atuais. Os novos

bloqueadores neuromusculares devem preservar as vantagens terapêuticas dos seus

antecessores e ainda adicionar pontos desejáveis como rápido início de ação, alto grau de

metabolização, ausência de acúmulo, ausência de efeitos cardiovasculares, de serem

independentes de eliminação renal e facilmente antagonizados (JONES, 1996).

À descrição do relaxante muscular ideal proposta (HEMMERLING; RUSSO;

BRACCO, 2008; RAGHAVENDRA, 2002) é válido acrescentar a capacidade de menor

interação com outros medicamentos. Os fármacos que potenciam a ação dos bloqueadores

neuromusculares incluem: agentes anestésicos inalatórios, benzodiazepínicos, antibióticos

(especialmente aminoglicósideos), fármacos antiarrítmicos, drogas antagonistas beta-

adrenérgicas, agentes diuréticos, lítio, ciclosporina A, dantrolene e ciclofosfamida.

Diversos estudos científicos e mais de 60 anos de experiência nos deram uma boa

visão geral das vantagens e desvantagens do uso de relaxantes musculares. A Succinilcolina

ainda têm seu lugar no arsenal anestésico por apresentar início de ação muito rápido (30-40

segundos), ainda não superado por nenhum outro relaxante muscular. No entanto, vale

ressaltar que a utilização deste fármaco deve ser criteriosa devido aos seus muitos potenciais

efeitos secundários graves, como por exemplo, hipercalemia, arritmias cardíacas e choque

alérgico (DURANT; KATZ, 1982). Deve-se, portanto, ter indicação clara do uso da droga

(situações de urgência que exigem o relaxamento muscular muito rápido).

Em mais de 90% dos casos em que são utilizados os relaxantes musculares, utiliza-se

uma preparação adespolarizante. Também estes agentes têm efeitos secundários, entretanto,

quando utilizados de forma adequada, as complicações são muito menores e menos graves do

que os efeitos colaterais da succinilcolina.

Introdução | 20

Uma das complicações mais temidas da anestesia é o desenvolvimento de choque

alérgico. A incidência é incerta, mas acredita- se que ocorra entre 1:10-1:20.000 anestesias.

Acredita-se que os relaxantes musculares são responsáveis por dois terços dos casos de reação

alérgica relacionada ao ato anestésico (MERTES; LAXENAIRE, 2002) e que o mecanismo

capaz de causar a reação está provavelmente ligado a compostos de amônio quaternario

presentes nas moléculas destas drogas (MONERET-VAUTRIN et al., 1988).

Outro grande temor do anestesiologista é a consciência durante a anestesia. Por parada

acidental, não iatrogênica, do fornecimento de anestésicos durante ato anestésico, estando o

paciente acordado sem conseguir se mexer, por se encontrar curarizado. Esta adversidade

parece ocorrer com baixa frequência (< 0,2%) (SANDIN et al., 2000). A baixa incidência se

deve a vários fatores, especialmente à otimização dos métodos de monitorização intra-

operatória. Entreanto este número pode estar subestimado por notificação insuficiente deste

evento adverso. Uma boa prática clínica aceita, além da extrita atenção aos sinais do paciente,

é titular o fornecimento dos relaxantes musculares de acordo com necessidade do cirurgião.

Vale lembrar quer os próprios anestésicos modernos proporcionam certo relaxamento

muscular.

As alterações fisiológicas associadas à intervenção cirúrgica também podem afetar a

farmacodinâmica do relaxante muscular. Heier e cols demonstraram que uma redução da

temperatura de 36 ° C a 34 ° C é capaz de duplicar o efeito do vecurónio de 30 minutos para

aproximadamente 60 minutos (HEIER et al., 1991). No pós- operatório, os efeitos residuais

dos medicamentos utilizados durante a anestesia são difíceis de evitar e, em parte, são até

necessários quando pensamos, por exemplo, no efeito opióide residual. Entretanto o bloqueio

neuromuscular residual é uma complicação preocupante e tem sido associado ao

desenvolvimento de complicações pulmonares (MURPHY et al., 2008), o que pode ser

justificado pelo fato de a função de deglutição ser muito sensível aos efeitos dos relaxantes

musculares (ERIKSSON et al., 1997). Relaxantes musculares de ação prolongada merecem

destaque, especialmente devido à maior possibilidade de bloqueio neuromuscular residual

(CALDWELL, 1997).

Por todos estes aspectos, justifica-se a recomendação unânime de se realizar o

monitoramento dos efeitos de relaxantes musculares, sempre que possível, através de métodos

objetivos. Tradicionalmente, o grau de bloqueio neuromuscular é avaliado através de critérios

clínicos tais como: tônus muscular, volume corrente, pressão inspiratória máxima, capacidade

de abrir os olhos e elevar a cabeça. Geralmente, os valores pós-operatórios destes sinais não

são comparados com aqueles presentes no pré-operatório. Volume corrente normal,

Introdução | 21

capacidade vital maior que 15 ml.kg–1 e força inspiratória negativa que exceda -25 cm de

H2O são dados mais objetivos para a avaliação da recuperação do bloqueio. Porém, estes

valores podem estar alterados muito mais pela ação central dos anestésicos do que pela ação

do bloqueador neuromuscular (BNM).

Assim, denota-se que o método mais eficaz para avaliar a função neuromuscular é a

medida da força de contração de um músculo periférico, como resposta à estimulação elétrica

de seu nervo motor (resposta evocada). A resposta motora ao estímulo elétrico depende de

vários fatores, tais como o estado contrátil do músculo, o estado funcional da JNM, o local da

estimulação, as características do estímulo elétrico (duração, intensidade e forma da onda) e o

padrão de estimulação (estímulo simples, tétano, seqüência de quatro estímulos, “double

burst”, contagem pós-tetânica) (TARDELLI, 2002)

Na sala de recuperação pós-anestésica (SRPA) a monitorização da junção

neuromuscular (JNM), através de estimulador de nervo periférico, mostra que a incidência de

bloqueio residual é de 36% para os BNM de longa duração e 6% para os de duração

intermediária (BEVAN; SMITH; DONATI, 1988).

Na prática clínica, o método objetivo mais utilizado para monitorização do bloqueio

neuromuscular é a acelerometria, considerada método padrão para avaliação clínica rotineira e

também como metodologia de estudos científicos. Este método utiliza um pequeno transdutor

de aceleração piezoelétrico para medir a aceleração angular do dedo em resposta à

neuroestimulação. Seus princípios se baseiam na lei de Newton, na qual a força é

proporcional ao produto da massa pela aceleração (Força = massa x aceleração). Se a massa é

constante (musculatura do polegar, por exemplo), a aceleração é diretamente proporcional à

força. As respostas evocadas na aceleromiografia e na mecanomiografia são comparáveis com

estímulos de corrente supramáximo. Diferente da mecanomiografia, a aceleromiografia mede

a força de contração isotônica, o que faz da pré-carga no adutor do polegar dispensável.

Quando se utiliza a SQE, em muitas ocasiões, na ausência de bloqueio, pode-se observar a

quarta resposta maior que a primeira. Isto é atribuível a alterações na direção de movimento

do dedo ou à impossibilidade do dedo regressar à sua posição primitiva depois do primeiro

estímulo (SILVERMAN DG, 1992).

Ao definir a dose a ser utilizada de bloqueador neuromuscular para um bloqueio

satisfatório, é importante observar também que os diversos grupos musculares apresentam

sensibilidades diferentes quanto à ação dos relaxantes musculares. Por essas diferenças, é

necessário um incremento de 70% na dose do bloqueador neuromuscular habitualmente capaz

de bloquear o músculo adutor do polegar para que o diafragma e as cordas vocais se

Introdução | 22

paralizem. Entretanto a recuperação nesses músculos centrais é 50% mais rápida,

característica que faz do músculo adutor do polegar uma ótima escolha na monitorização do

bloqueio neuromuscular. Isso porque quando este músculo já recuperou sua força de

contração, temos segurança ao prosseguir com a extubação traqueal, pois os músculos

respiratórios (diafragma e cordas vocais) e os envolvidos na deglutição também já estarão

recuperados.

O grau de relaxamento é determinado, avaliando-se o a resposta obtida após a

administração do BNM (T), comparativamente àquela obtida antes do BNM (T0 = valor

controle).

A resposta à estimulação simples só começa diminuir quando, pelo menos, 75-80%

dos receptores são ocupados pelo BNM e desaparece completamente quando 90-95% dos

receptores são bloqueados. Assim, a faixa de receptores bloqueados que pode ser detectada

pelo estímulo simples é muito estreita, o que limita sua utilização clínica. O estímulo simples

também não é capaz de distinguir o tipo de bloqueio neuromuscular (despolarizante ou

adespolarizante) presente no paciente, necessita de medidas basais e é insensível na detecção

de bloqueio residual. É utilizada na determinação do valor da corrente supramáxima e dos

tempos de início de ação (tempo para bloqueio máximo de T), de duração clínica (tempo para

recuperação de T = 25%), de duração farmacológica ou total (tempo para recuperação de T =

95%) e do índice de recuperação 25-75% (tempo decorrido entre a recuperação de T= 25% e

T= 75%) dos bloqueadores neuromusculares. Os tempos citados devem ser considerados a

partir do início da injeção do BNM (VIBY-MOGENSEN et al., 1996).

A seqüência de quatro estímulos (SQE) tem como vantagem não necessitar de valores

pré-bloqueio (controle), uma vez que utiliza a primeira resposta como ponto de referência.

Diferencia o tipo de bloqueio neuromuscular; é mais sensível que o estímulo isolado,

permitindo detectar bloqueio residual, não é doloroso e pode ser repetida a cada 10 segundos,

possibilitando que as rápidas alterações do bloqueio neuromuscular sejam acompanhadas de

perto.

Na prática, quando é utilizada a seqüência de quatro estímulos (SQE), considera-se o

valor da primeira resposta (T1) igual ao do estímulo isolado (T).

A estimulação do nervo é realizada através de quatro estímulos supramáximos com

impulsos de ondas quadradas de 0,1 a 0,3 milisegundos, com intervalo entre eles de 0,5

segundo, por um período de 2 segundos, o que corresponde a uma freqüência de 2hz (4

estímulos em 2 segundos). Cada seqüência não deve ser repetida a intervalos menores que 10

segundos. Na presença de um bloqueio adespolarizante esse padrão de estimulação resulta em

Introdução | 23

contrações musculares separadas que exibem um decréscimo progressivo na amplitude

(fadiga). O grau de fadiga é proporcional à intensidade do bloqueio neuromuscular. Assim, o

grau de relaxamento muscular determina a altura da resposta do segundo, terceiro e quarto

estímulos da SQE (ALI; UTTING; GRAY, 1998).

O bloqueio pode ser avaliado pelo número de respostas que aparecem à estimulação

SQE e através da relação entre a amplitude da quarta e da primeira resposta da seqüência

(Proporção da seqüência de quatro estímulos =T4/T1).

Para propósitos clínicos, contando-se o número de contrações musculares em resposta

à SQE, pode-se estimar o grau de bloqueio.

A presença de apenas uma contração muscular significa 90% de bloqueio na altura da

contração (T1 = 10% de seu valor controle), presença de duas, 80% de bloqueio e de três,

75% de bloqueio. Como ocorre com a estimulação isolada, a ausência de qualquer resposta

(perda de T1) significa bloqueio total. Uma ou duas respostas, em geral é indicativo de um

grau adequado de relaxamento cirúrgico. Durante um bloqueio despolarizante parcial, não

ocorre fadiga, a altura da contração se reduz igualmente nas quatro respostas (T4:T1 = 1).

Durante a recuperação, valor de T4/T1 > 0,7 sugere que o paciente não desenvolverá

dificuldade respiratória significativa (VIBY-MOGENSEN et al., 1996), entretanto, não é

suficiente para prevenir aspiração do conteúdo gástrico ou obstrução de vias aéreas. Valor de

T4/T1 0,8 é mais seguro porque geralmente representa que a capacidade de o paciente gerar

volume corrente, fluxo inspiratório e expiratório e ventilação voluntária (ERIKSSON, 1999).

A dificuldade de deglutição desaparece apenas com a relação T4/T1 = 0,9. A capacidade de

manter a cabeça elevada durante 5 segundos, geralmente está associada com T4/T1 = 0,8

(ERIKSSON et al., 1997). Em lactentes, a capacidade de elevar as duas pernas da mesa é

comparável à capacidade de manter a cabeça elevada (MASON; BETTS, 1980).

Portanto, reforça-se a necessidade de realizar a monitorização intra-operatória rotineira

do relaxamento muscular, de modo a aferir de modo objetivo a completa recuperação

(SQE≥90%) antes de proceder à extubação do paciente e encaminhálo à Sala de Recuperação

Pós Anestésica.

Murphy e cols ao avaliar a incidência de bloqueio neuromuscular residual na SRPA

observaram uma frequência muito menor de bloqueio residual no grupo monitorizado por

aceleromiografia no intra-operatório. Durante o transporte para a SRPA, menor número de

pacientes do grupo monitorizado desenvolveu queda da saturação arterial de oxigênio, medida

por oximetria de pulso inferior a 90 % (0%) ou obstrução das vias aéreas (0%) em

comparação com pacientes controles (21,1% e 11,1 %, respectivamente). A incidência,

Introdução | 24

gravidade e duração dos eventos hipoxêmicos durante os primeiros 30 minutos da admissão

na SRPA também foram menores no grupo aceleromiografia (MURPHY et al., 2008).

Na prática clínica diária do anestesiologista, aplicar o conceito de "Fast-track

anestesia" também tem sido considerado uma boa prática médica. Para tanto, se faz necessária

a utilização de fármacos bloqueadores neuromusculares não despolarizantes com as seguintes

características: ação de curta duração, que combina a capacidade de fornecer, caso necessário,

bloqueio neuromuscular suficientemente profundo durante a cirurgia e imediato

restabelecimento da transmissão neuromuscular normal ao final de cirurgia;

Nesse contexto, é válido destacar o uso de fármacos coadjuvantes da anestesia que

têm sido considerados benéficos para o ato anestésico-cirúrgico, mas que podem interferir

com a farmacodinâmica dos dos bloqueadores neuromusculares, alterando sua latência,

duração e índice de recuperação.

Entre estes farmacos o Sulfato de Magnésio e a Lidocaína endovenosos merecem

atenção especial por apresentarem um número crescente de aplicações clínicas na terapeutica

de pacientes que potencialmente poderão ser submetidos a procedimentos com o uso de

bloqueadores neuro-musculares.

1.2 O sulfato de magnésio

O sulfato de magnésio (SM/ MgSO4) já era era utilizado empiricamente em obstetrícia

desde o início dos anos 1900 para prevenção e controle das crises convulsivas na doença

hipertensiva específica da gravidez. Sibai realizou uma revisão recente na literatura e concluiu

que o sulfato de magnésio é o anticonvulsivante ideal na pré-eclâmpsia –eclâmpsia (SIBAI,

1990). Considerações têm sido feitas sobre o real efeito do magnésio no tratamento das

convulsões no quadro de eclâmpsia, pois seus efeitos na junção neuromuscular podem

mascarar sua ação no sistema nervoso central (EUSER; CIPOLLA, 2009).

Inúmeras pesquisas vêm sendo realizadas com o objetivo de avaliar mais

profundamente a eficácia do SM para manejo de eclâmpsia, pré-eclâmpsia, parto prematuro, e

mais recentemente para a prevenção da paralisia cerebral. A maior parte desta evidência

inegavelmente suporta o uso deste fármaco como a droga de escolha para a prevenção e

tratamento da eclâmpsia quando há evidência de doença grave (HUNTER, L. A.; GIBBINS,

2011).

Introdução | 25

Entretanto, já em 1916, um estudo com cães realizado demonstrou ser possível a

obtenção de completo relaxamento das paredes abdominais bem como analgesia e hipnose do

animal, mediante a infusão endovenosa de sulfato de magnésio (BOOIJ, 1997).

Passados quase cem anos, o SM permanece despertando o interesse de pesquisadores

do mundo inteiro, não somente da área obstétrica como também do campo da cardiologia e

anestesiologia.

As propriedades anti-arrítmicas dos sais de magnésio, são conhecidas há muitos anos,

mas raramente os mesmos são utilizados na prática clínica cotidiana. Geralmente utiliza-se

destes sais em arritmias induzidas por digitálicos, sendo frequentemente reservados para casos

em que se suspeita da deficiência de magnésio. As vantagens SM endovenoso são claras:

eficácia quase imediata, simplicidade, inocuidade e rapidez de administração. Quando

utilizado, a dose usual do SM é de 1 a 3 gramas por injecção endovenosa direta, sem que

efeitos colaterais sejam notados, como demonstrado em estudo realizado há quase trinta anos

(ETIENNE et al., 1986).

Apesar da dose experimental de SM comumente utilizada ser em torno de 2 gramas,

em um estudo recente, Patsilinakos e seu grupo investigaram se uma dose elevada de

magnésio, 5 gramas, iria aumentar a segurança e eficácia da administração do Ibutilide, um

antiarrítmico da classe III indicado para a cardioversão de fibrilação atrial e flutter atrial para

o ritmo sinusal (RS). A administração de magnésio (apesar das elevadas doses utilizadas) foi

bem tolerada e ficou demonstrado que a administração de doses elevadas de SM

provavelmente fez da ibutilida um agente muito mais seguro e eficaz na conversão dessas

arritimias ao RS (PATSILINAKOS et al., 2010).

Outro estudo, realizado em 2005, avaliou os efeitos do sulfato de magnésio na tensão

de oxigênio cerebral (PtO2), na tensão de dióxido de carbono (PtCO2) e no pH (PHT) em

pacientes submetidos à oclusão da artéria temporária para clipagem de aneurisma cerebral. Os

dados obtidos sugeriram que o magnésio eleva a oxigenação do tecido e atenua a hipóxia

durante a oclusão temporária da artéria (CHAN et al., 2005).

Muito Recentemente, observou-se que o sulfato de magnésio foi mais efetivo e

apresentou o menor tempo para início de ação quando comparado com a combinação de

dexametasona e metroclopramida no alívio agudo da cefaleia caracterizada como migrânia

(SHAHRAMI et al., 2014).

O sulfato de magnésio também tem demonstrado ter importante participação na

cascata inflamatória cirúrgica. Aryana e cols demonstraram recentemente, que a infusão

MgSO4 poderia suprimir parte da resposta inflamatória. Isto foi demonstrado pela diminuição

Introdução | 26

dos níveis de interleucina seis e TNF - α nos níveis séricos de pós-operatórias em cirurgias

eletivas de revascularização com bypass cardio-pulmonar (ARYANA et al., 2014).

Na et al demonstraram, através da análise por trombolelastograma, que a

administração intra-operatória de sulfato de magnésio por via venosa reduz

hipercoagulabilidade do sangue em pacientes submetidos à cirurgia de câncer colorretal (NA

et al., 2014).

A interação do SM com os bloqueadores neuromusculares também têm sido objeto de

estudo.

Na década de noventa, um estudo avaliou os efeitos do SM como medicação pré-

anestésica, no que diz respeito à sedação, à ansiólise e ao possível controle da resposta

hemodinâmica à intubação traqueal de um paciente no pré- operatório imediato. Os autores

concluiram que o MgSO4 foi útil como medicação pré-anestésica na supressão da resposta

hemodinâmica associada a intubação traqueal (TETSURO KAGAWA, 1994). Em 2007, foi

realizada uma investigação sobre o efeito da infusão de SM em bolus de 50 mg/kg, seguido da

infusão contínua de 8 mg/kg/h sobre parâmetros hemodinâmicos, bloqueio neuromuscular,

consumo de propofol, concentração sérica de íons de magnésio e recuperação anestésica

durante a anestesia venosa total. Concluiu-se que o SM pode ser utilizado com segurança

como um adjuvante para anestesias venosas eletivas, com o efeito de potencialização do

bloqueio neuromuscular. Os autores observaram ainda que houve menor consumo de

anestésicos e menor índice de dor no grupo do SM. As variáveis hemodinâmicas foram

semelhantes nos dois grupos (CIZMECI; OZKOSE, 2007).

Em 2009 observaram que a administração prévia de SM na dose de 30 mg.kg-1 em

solução salina durante 5 minutos reduziu a latência e prolongou a duração do bloqueio

neuromuscular induzido pelo atracúrio de forma significativa (WU; YE; SUN, 2009).

Em 2010, um grupo de pesquisa demonstrou que o SM, aplicado 15 minutos antes da

anestesia alvo controlada de propofol, reduziu em 35% o tempo de início de ação do

bloqueador neuromuscular rocurónio e prolongou o tempo de recuperação total em 25%

(CZARNETZKI et al., 2010).

Kim MH e cols investigaram se o sulfato de magnésio combinado com uma dose

priming de rocurônio (10% da dose habitual do relaxante muscular infundida 3 minutos antes)

encurtaria o início do bloqueio neuromuscular em comparação com os métodos utilizados

sozinhos. Eles observaram que a combinação de sulfato de magnésio e rocurônio priming

acelerou o início do bloqueio neuromuscular e aperfeiçoou as condições de intubação em

Introdução | 27

sequência rápida, em comparação com o sulfato de magnésio ou priming usados sozinho

(KIM, M. H. et al., 2012).

Hans GA e cols observaram, após uma dose de 50 mg.kg–1 em bolus intravenoso, que

a proporção de SQE diminuiu em todos os pacientes do grupo de magnésio, em contraste com

nenhuma alteração no grupo controle de solução salina. Os autores concluiram que o SM foi

capaz de reestabelecer um grau clinicamente relevante da paralisia muscular em doentes que

já haviam se recuperado da paralisia promovida a partir de apenas uma dose do relaxante

neuromuscular não-despolarizante rocurônio (HANS et al., 2012).

Recentemente foi relatado um caso muito interessante em um periódico japonês que

reforça a importância do diagnóstico do bloqueio neuromuscular residual através da adequada

monitorização. Tratava- se de uma mulher grávida de 35 anos de idade com lúpus eritematoso

sistêmico e nefrite lúpica que foi submetida à cesariana de emergência com 24 semanas de

gestação com anestesia geral. A paciente havia recebido sulfato de magnésio com o

diagnóstico de hipertensão induzida pela gravidez desde quando estava com 20 semanas de

gestação. A anestesia foi facilitada pela administração de rocurônio 1,0 mg .kg –1. Não foi

necessário rocurônio adicional durante a cirurgia. Após o termino do procedimento, nenhuma

contração foi observada no monitor instalado no nervo ulnar. A SQE voltou a 4/4 no pós-

operatório apenas após 11 horas e a paciente foi extubada sem intercorrências (HABE;

KAWASAKI; SATA, 2014).

Os conhecimentos deste relato e dos estudos citados são de grande importância para o

anestesiologista, pois quando se opta por utilizar um bloqueador neuro-muscular para facilitar

a intubação endotraqueal em uma paciente que será submetida a uma cesariana de

emergência, é importante reconhecer que o magnésio pode prolongar significativamente o

bloqueio.

Considerando essa potencial complicação pós- operatória, as observações de

Czarnetzki e cols, em um estudo muito recente, ganham destaque. Eles constataram que o pré-

tratamento com uma dose única intravenosa de MgSO4 60 mg.kg–1 não diminuiu a eficácia de

doses recomendadas de sugamadex para a reversão de um bloqueio neuromuscular moderado

a profundo induzido por uma dose de rocurônio necessária para a intubação traqueal

(CZARNETZKI et al., 2014). Portanto, o rocurônio talvez fosse uma opção para pacientes em

uso de sulfato de magnésio, uma vez que se encontra disponível seu antídoto.

Assim, denota-se que o magnésio está envolvido em vários processos fisiológicos

afetando direta ou indiretamente os pacientes cirúrgicos, ampliando as suas aplicações para

situações muito além do ambiente da obstetrícia. É um fármaco com propriedades analgésicas

Introdução | 28

e sedativas com potencial para neuro e cardioproteção, embora não se saiba exatamente por

quais mecanismos ele possa exercer a proteção cardíaca e neuronal (WADHWA et al., 2005).

Portanto, tornou-se essencial para o anestesiologista entender as propriedades

farmacológicas, clínicas e fisiológicas do magnésio para exercer uma boa prática médica. É

valido destacar especial atenção à interação do SM com os bloqueadores neuromusculares,

uma vez o prolongamento do bloqueio neuromuscular ocasionado pelo SM pode trazer efeitos

benéficos ou adversos.

1.3 Lidocaína

A lidocaína é um anestésico local, freqüentemente utilizado por via venosa durante a

indução anestésica, com a finalidade de propiciar melhor controle da dor no período intra e

pós-operatório (MARRET et al., 2008), reduzir a reação inflamatória sistêmica.

(HOLLMANN; DURIEUX, 2000) e controlar a resposta hemodinâmica (CHENG et al.,

1990; HAMAYA; DOHI, 2000).

Técnicas anestésicas que preconizam o uso endovenoso (ev) de lidocaína têm sido

propaladas, após estudos comprovarem que a sua utilização na anestesia para diversas

modalidades cirúrgicas traz vantagens e benefícios no resultado global da cirurgia e na

recuperação do paciente (CASSUTO et al., 1985; FERRANTE et al., 1996; GROUDINE et

al., 1998).

O uso endovenoso de anestésicos locais como analgésicos preventivos, embora tenham

sido utilizados muitos anestésicos locais diferentes na prática clínica, apenas a lidocaína foi

considerada segura para utilização ev devido à sua longa história de administração sistêmica

como antiarrítmico.

Um modelo animal de dor foi utilizado com o propósito de avaliar o efeito analgésico

da lidocaína administrada local e sistemicamente. Demonstrou-se através do bloqueio total da

transmissão nervosa periférica, notado na ressonância magnética, que a administração local de

lidocaína foi capaz de suprimir todos os sinais de estimulação dolorosa induzida pela

estimulação elétrica transcutânea, enquanto que o efeito analgésico da lidocaína administrada

sistemicamente foi fortemente detectado após a infusão intravenosa de aproximadamente

3mg/kg, que é semelhante à dosagem clínica para humano. No que diz respeito ao modo de

ação do fármaco em questão, este estudo sugere que a lidocaína sistêmica, a qual é usada

Introdução | 29

clinicamente para o tratamento de dor neuropática e acreditava-se que apenas bloqueava a

transmissão nervosa periférica da atividade neural anormal, provenientes dos nervos

periféricos danificados, também bloqueia a transmissão nervosa periférica de atividade neural

normal induzida pela estimulação elétrica transcutânea nociva (ZHAO et al., 2009).

Finnerup e cols demonstraram, através de um ensaio clínico em humanos, que

lidocaína reduziu a dor neuropática abaixo do nível da lesão, independentemente da presença

ou ausência de dor evocada. Estes resultados são consistentes com um efeito de ação central

dos bloqueadores de canais de sódio que atuam sobre hiperexcitabilidade neuronal. Agentes

(tais como anticonvulsivantes ou antiarrítmicos) com propriedades bloqueadoras de canais de

sódio podem ser uma opção de tratamento da dor ocasionada por lesão da medula espinhal

(FINNERUP et al., 2005).

Revisões da literatura têm sido realizadas a fim de se determinar a eficácia global da

infusão endovenosa de lidocaína na analgesia e recuperação pós-operatória de pacientes

submetidos a procedimentos cirúrgicos.

Uma recente meta-análise de ensaios clínicos randomizados que compararam lidocaína

endovenosa (ev) versus placebo no tratamento de rotina para analgesia pós-operatória após a

cirurgia laparoscópica. O desfecho primário foi requisição de opiáceos em 24 h. Os desfechos

secundários incluíram exigência cumulativa de opiáceos, pontuações numéricas de dor (2, 12,

24, 48 h em repouso e em movimento), índices de recuperação (náuseas e vómitos, duração da

estadia hospitalar, tempo até retomada da dieta, primeiro flatos e peristaltismo). Também

foram avaliados efeitos colaterais como toxicidade cardíaca e neurológica. A lidocaína

apresentou uma expressiva ação multidimensional sobre a qualidade de recuperação; tendo

sido associada com baixa requisição de opiáceos, redução de náuseas e vômitos e um tempo

mais curto até a retomada da dieta. O uso da lidocaína parece seguro, porém o regime de

tratamento ideal permanece desconhecido. (VENTHAM et al., 2015)

A ação analgésica final da lidocaína administrada por via venosa reflete seu aspecto

multifatorial de ação, resultante da interação com canais de Na+ e interação, direta ou indireta,

com diferentes receptores e vias de transmissão nociceptivas. Em relação à sensibilização

central, sugere-se uma ação anti-hiperalgésica periférica da lidocaína na dor somática e

central na dor neuropática, com resultante bloqueio da hiperexcitabilidade central

(LAURETTI, 2008).

Os pacientes que recebem a infusão de lidocaína apresentam menores escores de dor,

redução da necessidade de analgésicos no pós-operatório e redução das necessidades de

anestésicos intra-operatórias, menor incidência de náuseas e vômitos, bem como retorno mais

Introdução | 30

rápido da função intestinal e menor tempo de internação. A administração endovenosa de

lidocaína não resultou, segundo estudos prévios, em toxicidade ou efeitos adversos

clinicamente significativos e os benefícios foram estabelecidos para cirurgias abdominais. São

necessários estudos adicionais para determinar se a lidocaína possui um efeito benéfico em

pacientes submetidos a qualquer tipo de cirurgia, bem como para definir a dose ideal, início e

duração da infusão de lidocaína nesta configuração (VIGNEAULT et al., 2011).

Um ensaio clínico randomizado foi realizado comparando a analgesia epidural (

bupivacaína 0,125% e hidromorfona 6 mcg.mL–1 foram iniciadas em 10 mL. h–1 dentro de 1

hora do final da cirurgia ) com a infusão ev de lidocaína (1 mg.min–1 em pacientes < 70 kg , 2

mg.min–1 em doentes > ou = 70 kg) . Os autores não observaram diferenças entre os grupos

em termos de retorno da função intestinal, tempo de internação hospitalar, e controle da dor

pós-operatória, o que sugere que a infusão ev de anestésico local pode ser uma alternativa

eficaz à terapia epidural em pacientes nos quais a anestesia epidural é contra-indicada ou não

é desejável (SWENSON et al., 2010).

Além do relevante papel como analgésico regional e sistêmico, a lidocaína também

tem propriedades anti - inflamatórias significativas, reduzindo a liberação de citocinas por

inibir a ativação de neutrófilos. Além disso, a lidocaína é conhecida por suprimir a

proliferação de linfócitos e reduzir a produção de ambas às citoquinas pró e anti -

inflamatórias, os quais influenciam as reações de fase aguda da inflamação (MACGREGOR;

THORNER; WRIGHT, 1980). Wright e cols, em uma revisão sumária de estudos prévios,

descrevem as propriedades anti -inflamatórias dos anestésicos locais. Os autores apresentam

os principais benefícios observados quando os mesmos são utilizados sistemicamente para

neuroproteção, íleo pós-operatório, doenças de descompressão, entre outras aplicações

benéficas (WRIGHT; DURIEUX; GROVES, 2008).

A lidocaína administrada durante e após a cirurgia cardíaca, entretanto, não reduziu o

alto índice de disfunção cognitiva pós-operatória, conforme o esperado. As maiores doses de

lidocaína e estado diabético foram preditores independentes de declínio cognitivo. Efeitos

protetores da menor dose de lidocaína em indivíduos não diabéticos precisam ser melhor

avaliadas (MATHEW et al., 2009).

Tendo em vista que a ativação inapropriada , posicionamento e o recrutamento de

leucócitos estão implicados na patogênese da falência de múltiplos órgãos na sepse e que a

lidocaína tem se mostrado capaz de modular processos inflamatórios, Swenson et al realizou

um ensaio clínico randomizado, duplo-cego para investigar o efeito da lidocaína na

recrutamento de leucócitos em pacientes sépticos. Os resultados observados indicaram um

Introdução | 31

efeito direto da lidocaína na transdução de sinal em neutrófilos. Estes resultados podem

implicar um possível papel terapêutico para a lidocaína no controle da inflamação durante a

sepse (BERGER et al., 2014).

Os anestésicos locais também atuam na junção neuromuscular, afetando sua função

pré e pós-sináptica, dificultando a transmissão neuromuscular. A inibição da liberação de

acetilcolina em terminais pré-sinápticos é o principal mecanismo de bloqueio da transmissão

neuromuscular (GALINDO, 1971; SUZUKI et al., 1977; USUBIAGA; STANDAERT,

1968). Os anestésicos locais diminuem a liberação pré-sináptica de acetilcolina, sem no

entanto produzir bloqueio neuromuscular por si só e a lidocaína é capaz de alterar a função

neuromuscular, alterar o padrão de contração tetânica, diminuir a potencialização pós-tetânica

e reduzir, em gatos, a tensão da contração muscular simples (USUBIAGA; STANDAERT,

1968).

A modificação dos receptores de acetilcolina nos terminais pós-sinápticos é outro

efeito descrito que parece contribuir para ação bloqueadora dos anestésicos locais na junção

neuromuscular (KORDAS, 1970). Experimentalmente, demonstrou-se que baixas

concentrações de anestésicos locais não afetam, diretamente, a função pós-sináptica (WALI,

1984).

A interação entre a lidocaína endovenosa e os relaxantes musculares ainda não é

completamente conhecida e apresenta controvérsias na literatura.

Um grupo de pesquisadores japoneses, utilizou lidocaína com o intuito de atenuar a

reatividade das vias aéreas à introdução do tubo traqueal e acabaram por demonstrar que o uso

de 1,5 mg.Kg–1 de lidocaína reduziu a latência do vecurônio, de 174 para 115 segundos

(NONAKA et al., 2002). A redução da latência dos relaxantes musculares é um efeito muito

benéfico, pois permite a intubação traqueal mais precocemente e reduz o risco de aspiração

pulmonar, sobretudo nos pacientes portadores de estômago cheio.

Cardoso et al (CARDOSO; MARTINS; TARDELLI, 2005) avaliaram a interação da

lidocaína com o rocurônio e observaram que houve prolongamento do tempo de recuperação

da primeira resposta à SQE (T1), representadas por Dur25%, Dur75% e Dur95%. Em

contrapartida, não se observou diferença entre os tempos para a recuperação final da função

neuromuscular, representados pelos tempos para recuperação da razão T4/T1 atingir 80% e

pela diferença entre os tempos para T4/T1 = 0,8 e Dur25%, que tem sido proposto como índice

da velocidade da recuperação final (VIBY-MOGENSEN et al., 1996).

Um ensaio clinico publicado em 2010 demonstrou que a infusão contínua de lidocaína

não afetou a farmacocinética e nem a farmacodinâmica do relaxante muscular cisatracúrio

Introdução | 32

(HANS et al., 2010). Nesta mesma linha, Vivancos et al demonstraram que a infusão de

lidocaína antes da indução anestésica, na dose de 2 mg.Kg–1 não afetou a latência do

rocurônio, tanto quanto este é administrado na dose de 0,6 mg.Kg–1 quanto na dose de 1,2

mg.Kg–1 (VIVANCOS GG, 2011).

Outro estudo, realizado com 52 indivíduos demonstrou que a infusão intravenosa

contínua de lidocaína não apresentou nenhum impacto sobre o bloqueio neuromuscular

induzido por uma dose de intubação padrão de rocurônio (CZARNETZKI et al., 2012).

2 JUSTIFICATIVA

Justificativa | 34

Tendo em vista que: (a) o sulfato de magnésio e a lidocaína têm apresentando um

número crescente de aplicações em diversas áreas da medicina, (b) estas medicações se

destacam por suas propriedades analgésicas, anti-inflamatórias, anti-arrítimicas,

neuroprotetoras e capazes de reduzir a demanda de anestésicos e opióides, (c) o sulfato de

magnésio assim como a lidocaína têm sido parte importante do arsenal terapêutico para

controle de um grande número de patologias, (d) o paciente cirúrgico ou potencialmente

cirúrgico têm se beneficiado de modo especial de seus efeitos, (e) essas drogas têm sido

utilizadas rotineiramente em muitos serviços médicos também como adjuvantes importantes

no ato anestésico, (f) estudos prévios demonstraram que o sulfato de magnésio é capaz de

prolongar a duração do bloqueio neuromuscular promovidos por diversos tipos de relaxantes

musculares, havendo controvérsias quanto a seu efeito na latência, (g) o efeito da lidocaína

sobre a ação dos relaxantes musculares na literatura atual têm mostrado grandes controvérsias

e (h) não existem estudos na literatura associando ambas as drogas; propusemo-nos investigar

os efeitos do sulfato de magnésio infundido sozinho e associado à lidocaína sobre o bloqueio

neuromuscular promovido pelo cisatracúrio, bem como avaliar suas possíveis repercussões

hemodinâmicas.

3 OBJETIVOS

Objetivos | 36

3.1 Objetivo primário

O objetivo do presente estudo foi estudar o efeito da infusão de Sulfato de Magnésio

(SM) isolamente e associado à lidocaína endovenosa, na farmacodinâmica do relaxamento

muscular produzido pelo bloqueador muscular cisatracúrio. Para este fim o SM foi infundido,

em bolus, antes da intubação traqueal e na manutenção de anestesia geral; ao passo que a

Lidocaína, quando associada, foi utilizada da mesma forma e espaço temporal que o SM ou

salina.

3.2 Objetivos secundários

Avaliar se a Lidocaína bem com o Sulfato de Magnésio seriam capazes de interferir na

estabilidade hemodinâmica dos pacientes do estudo;

Analisar se o índice de massa corpórea (IMC), bem como o sexo dos indivíduos

apresentaria interferência no comportamento das medicações em estudo.

4 MATERIAIS E MÉTODOS

Materiais e Métodos | 38

4.1 Casuística

Após aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital das Clínicas de

Ribeirão Preto, 48 pacientes com idade variando de 18 e 60 anos, agendados para cirurgias

sob anestesia geral, com duração esperada de pelo menos 120 minutos, foram selecionados

para o estudo. Os pacientes foram convidados a participar do estudo durante a avaliação pré-

anestésica, momento no qual foram orientados sobre os objetivos, benefícios e riscos da

pesquisa e, os que concordaram em participar, assinaram o termo de consentimento

esclarecido. Os pacientes selecionados pertenciam ao estado físico ASA I ou II e

apresentavam índice de massa corporal (IMC) entre 18 e 29 Kg/m2. Foram excluídos

pacientes que faziam uso de medicações que poderiam afetar o bloqueio neuromuscular tais

como inibidores do canal de cálcio, anticonvulsivantes e carbonato de lítio. Foram excluídos,

ainda, os pacientes que apresentarem disfunção neuromuscular, renal ou hepática.

O estudo foi clínico casualizado, duplamente encoberto, conforme randomização

representada pela figura 2. Os pacientes foram alocados em três grupos distintos (C, M e ML),

por meio de sorteio com a utilização de envelopes lacrados e codificados previamente (DOIG;

SIMPSON, 2005). O sorteio foi realizado minutos antes do paciente ser transportado para a

sala de cirurgia.

Cada grupo possuia o mesmo número de participantes. Os pacientes do grupo controle

(Grupo C) receberam apenas a infusão de solução salina. Os pacientes dos grupos tratados

receberam respectivamente, infusão de sulfato de magnésio (Grupo M) e infusão de sulfato de

magnésio associado à lidocaína (Grupo ML). O responsável pela coleta dos dados não teve

conhecimento das soluções que estavam sendo infundidas. O preparo das soluções foi

realizado por um auxiliar que abriu cada envelope previamente codificado e preparou as

soluções conforme as informações explicitadas em cada um deles. As soluções foram

preparadas de forma a facilitar a infusão em mL.h–1, de acordo com o peso do paciente.


Figura 2 – Randomização dos indivíduos do estudo.

4.2 Metodologia

Na sala de operação, os pacientes receberam monitorização cardiovascular,

respiratória e de temperatura corporal por meio do monitor multiparamétrico Dixtal 2020 que

contém os módulos de eletrocardiografia de 5 (cinco) vias, pressão arterial não Invasiva pelo

método da oscilometria, saturação arterial de oxigênio com pletismografia, capnografia e

temperatura central. A concentração expiratória de CO2 foi mantida entre 35 e 40 mmHg por

meio do controle das variáveis ventilatórias As variáveis hemodinâmicas determinaram o

plano anestésico.

A anestesia venosa total foi padronizada para todos os pacientes e constou de infusão

alvo controlada de propofol e infusão contínua de remifentanil, conforme a necessidade de

cada paciente. A indução foi feita, sem o uso de benzodiazepínicos, com dose alvo de

propofol de 4 µg.mL–1 e infusão de remifentanil de 0,5 µg.Kg–1.min–1, ambos em 3 minutos.

Indivíduos Elegíveis (n=50)

Inclusão no Estudo Excluídos (n=2)

Randomização(método dos envelopes)

Grupo ML (n=16)

Grupo M(n=16)

Grupo C (n=16)

Analisados (n=15)

Descontinuação (n=1) (descurarização)

Analisados(n=16)

Analisados (n=16)

Alocação

Seguimento

Análise


Após a indução anestésica, a infusão alvo de propofol foi diminuída para 2,5 µg.ml–1 e a

infusão de remifentanil foi ajustada para ficar entre 0,1 e 0,3 µg.Kg–1.min–1, conforme a

necessidade. Quando utilizado, a dose de ataque do sulfato de magnésio foi de 40 mg.kg–1

(infundido em bolus durante 5 minutos) e a dose de manutenção de 20 mg.Kg–1.h–1 (infundida

até a recuperação espontânea do bloqueio neuromuscular). Quando utilizada, a dose de ataque

da lidocaína foi de 3 mg.kg–1 (infundida em bolus durante 5 minutos) e a dose de manutenção

foi de 3 mg.Kg–1.h–1 ( infundida até a recuperação espontânea do bloqueio neuromuscular).

Em todos os pacientes a função neuromuscular foi avaliada por meio do monitor TOF

Watch SX (Organon Ltd) ® pelo método da acelerometria. Após antissepsia da pele com

álcool 70%, dois eletrodos superficiais foram colocados na pele do punho seguindo o trajeto

do nervo ulnar, com uma distância mínima de 3 cm entre os centros dos eletrodos (Figura 3).

Figura 3 – Posicionamento do Monitor Neuromuscular

O braço escolhido para ser monitorizado foi firmemente fixado e foi instalada uma pré

carga no polegar para melhorar a acurácea da monitorização. A seguir, colocou-se a célula

piezoelétrica (acelerômetro) na região anterior da falange distal do polegar (presa com fita

velcro), os eletrodos na topografia no nervo ulnar e o termômetro na pele sobre a musculatura

adutora do polegar (região tenar). Foi instalada a manta térmica e as temperaturas cutânea e

central mantidas acima de 32 oC e de 35 ℃ respectivamente. Quando necessário, dispositivos

adicionais de aquecimento foram utilizados. Após a indução da anestesia, a calibração da

aceleromiografia e estimulação supramaxima foram alcançadas pela função de calibração

embutida (CAL 2) presente no aparelho TOF -Watch SX® (KOPMAN et al., 2001).

Aguardou-se cerca de 2 minutos até que a Linha de basal fosse estabilizada (< 5% de variação

no valor da primeira contração – T1 e a sequência de 4 estímulos -SQE), sendo o nervo ulnar


estimulado com quatro pulsos de 0,2 ms de duração, com uma frequência de 2 hz a cada 15

segundos. Após a estabilização das respostas controle, foram iniciadas as infusões

endovenosas das medicações em estudo. O intervalo de tempo para o início, o efeito máximo,

e a perda da ação do cisatracúrio foram aferidos. A sequência de 4 estímulos foi aplicada a

cada 15 segundos, até o final do estudo (recuperação espontânea da função neuromuscular).

Após os 5 minutos de bolus das soluções X e Y, o cisatracúrio foi administrado em

rápida injeção de 5 segundos. Após a administração do relaxante, aguardou-se a medida da

SQE alcançar o zero para se proceder à intubação traqueal do paciente. A monitorização foi

realizada até a recuperação espontânea do bloqueio neuromuscular. O momento da

administração do relaxante muscular foi considerado o tempo zero para a contagem de tempo

para avaliação das variáveis farmacodinâmicas (VIBY-MOGENSEN et al., 1996). Os valores

de T1, T2, T3, T4 e SQE, além do valor da temperatura da pele, foram registrados

instantaneamente a cada 15 segundos da monitorização. (SPARR et al.,2007).

Todos os dados da monitorização neuromuscular foram transferidos, em tempo real,

para um computador (Figura 4) usando um cabo de fibra óptica (TOF Link ®) e salvos usando

o TOF Watch SX Monitor software ® (Organon Ltd.). Para cada paciente foi criado um

arquivo contendo os dados individuais e os referentes ao procedimento cirúrgico a ser

realizado.

Figura 4 – Captação, em tempo real, dos dados do monitor para um computador


4.3 Variáveis farmacodinâmicas avaliadas

Após a injeção do cisatracúrio (tempo zero) foram medidas as seguintes variáveis

farmacodinâmicas: tempo (em minutos) para o reaparecimento da primeira resposta (T1),

segunda resposta (T2), terceira resposta (T3) e quarta resposta (T4), tempo de recuperação T1

de 5 a 95% (em intervalos de 10%) e tempo de recuperação T4/T1 de 10% até 90% (em

intervalos de 10%). Das medidas realizadas foram retirados ou calculados os seguintes

atributos:

1. Latência – tempo, em segundos, para redução da resposta T1 a 5% da força de contração

inicial.

2. Duração clínica (Dur25%) – tempo, em minutos, para recuperação da resposta T1 a 25% da

inicial.

3. Índice de recuperação – tempo decorrido, em minutos, entre a recuperação de T1 a 25%

(Dur25%) e T1 a 75% (Dur75%).

4. Índice de recuperação final– tempo decorrido, em minutos, entre a recuperação de T1 a

25% (Dur25%) e recuperação da resposta de T4/T1 a 90% da inicial.

5. Duração farmacológica ou total – tempo decorrido, em minutos, para recuperação da

resposta de T1 a 95% da inicial (Dur 95%).

6. Recuperação Espontânea – tempo, em minutos, para recuperação da resposta de T4/T1 a

90% da inicial.

Após o término do procedimento e atingido SQE=90%, os pacientes foram

encaminhados à Sala de Recuperação Pós Anestésica (SRPA) sem intercorrências.

4.4 Variáveis hemodinâmicas avaliadas

As pressões arteriais sistólica, diastólica e média, tal qual a frequência cardíaca foram

registradas e anotadas em vários momentos:

M1- quando o paciente chegava à sala de cirurgia

M2- imediatamente antes da indução anestésica


M3- antes do início da infusão da solução X (Sulfato de Magnésio ou Salina) e da solução Y

(Lidocaína ou Salina).

M4- cinco minutos após M3 (término da infusão da dose inicial – dose de ataque - das

soluções X e Y)

M5- imediatamente antes da intubação traqueal

M6- um minuto após a intubação traqueal

M7- a cada quinze minutos até o fim do estudo.

4.5 Análise estatística

O tamanho da amostra foi calculado para um poder do teste de 80% para detectar

diferenças de 20% no tempo de latência e na duração clínica (LEVIN, 1985). As variáveis

farmacodinâmicas (latência, duração clínica, índice de recuperação e duração total) e

Hemodinâmicas (PAM e FC) foram comparadas entre os grupos por meio da análise de

variância Anova com pós teste de Tukey (distribuição das variáveis foi normal). Foi utilizado

o programa Instat, versão 5.0, GraphPad Software Inc, E.U.A. O nível de significância

estabelecido foi de 5%.

5 RESULTADOS

Resultados | 45

Foram medidas as seguintes variáveis farmacodinâmicas do relaxante muscular:

Latência (tempo para redução do estímulo a 5% do inicial), duração clínica (tempo pra

recuperação de estímulo equivalente a 25% do inicial), índice de recuperação (tempo

decorrente entre a recuperação dos estímulos de 25 e 75 % do estímulo inicial) e tempo de

recuperação da SQE até 90%.

Na figura 5 e na figura 6 estão exemplificados os tipos de dados obtidos com o TOF Watch

SX Monitor software® que permitiram a apresentação dos resultados apresentados a seguir.

Figura 5 – Dados obtidos com o Software TOF Wath SX ® na forma gráfica

Figura 6 – Dados obtidos com o Software TOF Wath SX® na forma de tabela.

Não foram observadas alterações clínicas relevantes nos pacientes durante o estudo. Dos

48 (quarenta e oito) pacientes selecionados, um paciente foi excluído do estudo após a coleta de

dados, porque o procedimento cirúrgico foi concluído em menos de 90 minutos sem recuperação

da função neuromuscular. O paciente era do sexo feminino e pertencia ao Grupo Controle.

Não foi realizada, em nenhum paciente, mais do que duas tentativas de intubação.

A infusão de lidocaína e o Sulfato de Magnésio não produziu nenhum efeito na

transmissão neuromuscular, ou seja, não houve nenhuma alteração, detectada pela

monitorização, na junção neuromuscular após a infusão de 3 mg.Kg–1 de lidocaína e 40mg.kg–1

de sulfato de magnésio em bolus durante cinco minutos.

Resultados | 46

5.1 Dados demográficos

Não foi verificada nenhuma diferença estatística com relação a idade e IMC. Na

Tabela 1 estão apresentados os dados numericamente. Nas Figuras 7 e 8 estão as

representações gráficas destes dados.

Tabela 1 – Dados demográficos (média, desvio-padrão, mediana, valor mínimo e valor máximo) dos pacientes dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato de Magnésio + Lidocaína (ML)

GRUPOS

C M ML

Média 34,77 34,38 32,53

Dp 11,66 11,58 9,28

Idade (anos) Mediana 29,00 32,50 33,00

Mínimo 17,00 20,00 18,00

Máximo 52,00 59,00 52,00

Média 23,20 27,82 23,12

Dp 4,133 3,776 2,510

IMC (Kg/m2) Mediana 23,51 28,52 23,02

Mínimo 14,15 20,83 18,00

Máximo 28,98 33,20 27,74 Dp = desvio padrão

Resultados | 47

Grupo C

Grupo M

Grupo M

L0

20

40

60

80

Idad

e (a

nos)

Figura 7 – Idade (anos) dos pacientes dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML). p > 0,05 (não significante).

Figura 8 – Índice de massa corporal (Kg/m2) dos pacientes dos Grupos Controle (verde), Sulfato de Magnésio (azul) e Sulfato + Lidocaína (vermelho). p = 0,413 (não significante)

Resultados | 48

5.2 Latência

Tempo, em segundos, para redução da resposta T1 a 5% da força de contração inicial.

Essa variável não apresentou diferença estatística entre os grupos em estudo. Na Tabela 2

estão apresentados os dados relativos ao tempo de latência (em segundos) nos Grupos

Controle, Sulfato de Magnésio e Sulfato + Lidocaína. Na Figura 9, estes dados estão

representados graficamente.

Tabela 2 – Média, desvio-padrão (Dp), mediana, valor mínimo e valor máximo da latência (em segundos) nos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML)

GRUPOS

C M ML

Média 147,80 139,70 151,30

Dp 29,75 47,92 47,97

Latência (s) Mediana 144 130 145

Mínimo 105 62 78

Máximo 200 235 258 Dp = desvio padrão

Figura 9 – Latência, em segundos, dos pacientes dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML). p = 0,1519 (não significante).

Resultados | 49

5.3 Duração clínica

Tempo, em minutos, para recuperação da resposta T1 a 25% da inicial, ou seja T1 atingir 25%. Observamos que a infusão de SM prolongou a duração clínica com relação ao grupo controle (grupo C). Quando comparamos o grupo que recebeu infusão de Lidocaína associado a SM (grupo ML) ao grupo que recebeu infusão de apenas SM (grupo M), não houve diferença estatística. Na Tabela 3 estão apresentados os dados relativos ao tempo de duração clínica (em segundos) nos Grupos Controle, Sulfato de Magnésio e Sulfato + Lidocaína. Na Figura 10, estes dados estão representados graficamente.

Tabela 3 – Média, desvio-padrão (Dp), mediana, valor mínimo e valor máximo da Duração Clínica (em minutos) nos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML).

GRUPOS

C M ML

Média 64,52 85,84 93,84

Dp 13,22 8,32 18,05

Duração Clínica(s) Mediana 65,73 85,96 88,27

Mínimo 40,50 72,62 71,78


Figura 10 – Duração Clínica, em minutos, dos pacientes dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML). *** p < 0.0001

Resultados | 50

5.4 Índice de recuperação

Tempo decorrido, em minutos, entre a recuperação de T1 a 25% (Dur25%) e T1 a 75%

(Dur75%). Essa variável apresentou uma significativa diferença estatística entre os grupos

tratados (M e ML) e grupo Controle (C), enquanto que o acréscimo de lidocaína não alterou essa

característica do bloqueio neuro-muscular. Na Tabela 4 estão apresentados os dados relativos ao

índice de recuperação. Na Figura 11, estes dados estão apresentados graficamente.

Tabela 4 – Média, desvio-padrão (Dp), mediana, valor mínimo e valor máximo do Indice de Recuperação (em minutos) nos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML).

GRUPOS

C M ML

Média 15,40 23,42 22,62

Dp 2,90 7.77 7,64

Índice de Rec (min) Mediana 14,70 24,00 21,00

Mínimo 11,00 12,00 10,50


Figura 11 – Índice de Recuperação, em minutos, dos pacientes dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML). *p=0,0029

Resultados | 51

5.5 Índice de recuperação final

Tempo decorrido, em minutos, entre a recuperação de T1 a 25% (Dur25%) e T4/T1 a

90% (SQE=90%). Essa variável apresentou diferença estatística significativa entre os grupos

tradados comparados ao controle; sendo a diferença mais significativa entre o grupo ML e C.

Na Tabela 5 estão apresentados os dados relativos ao índice de recuperação final. Na Figura

12, estes dados estão apresentados graficamente.

Tabela 5 – Média, desvio-padrão (Dp), mediana, valor mínimo e valor máximo do Indice de Recuperação total (em minutos) nos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML).

GRUPOS

C M ML

Média 25,50 35,53 37,09

Dp 5,24 9,83 12,86

Ind. de Rec F (min) Mediana 25,00 31,25 34,75

Mínimo 17,25 24,50 19,75


Figura 12 – Índice de Recuperação Final, em minutos, dos pacientes dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML). Houve diferença estatística entre os Grupos C e M (p<0,005) e entre os Grupos C e ML (p<0,001). Não houve diferença estatítica entre os grupos M e ML.

Resultados | 52

5.6 Duração Farmacológiaca ou total (Dur95%)

Tempo decorrido, em minutos, para recuperação da resposta de T1 atingir a 95% da inicial. Essa variável apresentou uma diferença estatística altamente significativa quando foram comparados os grupos M e ML ao grupo controle (grupo C). Não houve diferença estatística entre os grupos M e ML.

Na Tabela 6 e 7 estão apresentados os dados relativos à duração farmacológica ou total (recuperação do T1 a 95% do inicial) e ao intervalo de tempo necessário, em minutos, para recuperação da SQE a 90% do inicial nos três grupos em estudo. Na Figura 13 e 14, estes dados estão apresentados graficamente.

Tabela 6 – Média, desvio-padrão (Dp), mediana, valor mínimo e valor máximo da Duração Farmacológica ou Total (Dur95%), em minutos, nos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML)

GRUPOS C M ML

Média 81,34 112,50 106,90 Dp 14,07 12,63 10,45 Dur.Total(min.) Mediana 88,00 109,60 95,82 Mínimo 58,00 94,87 94,33 Máximo 97,88 130,50 119,90

Dp = desvio padrão

Figura 13 – Duração Farmacológica ou Total (Dur95%) ou tempo, em minutos, para que haja recuperação do T1 a 95% do inicial nos Grupos Controle (A), Sulfato de Magnésio (B) e Sulfato + Lidocaína (C). *** p < 0.0001

Resultados | 53

5.7 Recuperação Espontânea (T4/T1=90%)

Tempo decorrido, em minutos, para recuperação da resposta de T4/T1 atingir 90% da

inicial. Essa variável apresentou uma diferença estatística altamente significativa em os

grupos C e M e também não foi encontrada diferença estatística entre os grupos M e ML.

Tabela 7 – Média, desvio-padrão (Dp), mediana, valor mínimo e valor máximo da Recuperação da SQE a 90% do inicial, em minutos, nos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (B) e Sulfato + Lidocaína (ML)

GRUPOS

C M ML

Média 90,03 120,20 126,70

Dp 12,78 10,88 14,19

Dur. 90% (min.) Mediana 89,00 119,50 125,60

Mínimo 71,75 106,30 106,50


Figura 14 – Intervalo de tempo, em minutos, para Recuperação espontânea da SQE a 90% dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML) *** p < 0.0001

Resultados | 54

5.8 Porcentagens de casos em que a recuperação da SQE a 90% antecedeu a

recuperação da resposta de T1 (Dur95%)

Foi constatado no presente estudo uma porcentagem expressiva de casos nos Grupos

M e ML, que recuperaram o valor de SQE a 90% do inicial sem, contudo, apresentar

recuperação do T1 (figura 15)

Figura 15 – Número de casos, em porcentagem, de pacientes dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML) que recuperaram a SQE a 90 % do inicial, sem recuperar a resposta de T1.

Resultados | 55

5.9 Análise estatística das variáveis hemodinâmicas

Não houve diferença entre os grupos C, M e ML, com relação à PAM e FC durante a

fase de infusão em bolus do sulfato de magnésio e da lidocaína, conforme demonstrado na

tabela 8 e nas figuras 16 e 17.

Tabela 8 – Pressão Arterial Média, em mmHg, e FC, em batimentos por minuto, nos momentos M1 A M6 dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML). Observa-se nas medidas

GRUPOS

C M ML

Média 80,26 78,44 74,21

Dp 12,94 12,63 11,01

PAM(mmHg) Mediana 74,63 73,32 70,66

Mínimo 68,07 67,69 63,75

Máximo 100,00 97,28 91,00

Média 69,01 72,26 72,21

Dp 4,69 4,91 3,36

FC (bat/min.) Mediana 68,33 72,44 72,66

Mínimo 64,27 66,50 67,44


Figura 16 – Pressão Arterial Média, em mmHg, nos momentos M1 A M6 dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML). p>0,05

Resultados | 56

Figura 17 – Freqüência cardíaca, em batimentos por minuto, nos momentos M1 A M6 dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML). p>0,05

Durante a fase de manuntenção, quando utilizamos a infusão endovenosa contínua de

SM , isoladamente (Grupo M), não houve diferença estatística entre este grupo e o grupo

controle com relação à PAM. Porém no grupo em que o SM foi associado à Lidocaína (Grupo

ML) a PAM foi significantemente menor, sem alteração da frequência cardíaca conforme

demonstrado pela tabela 9 e pelas figuras 18 e 19.

Tabela 9 – Pressão Arterial Média, em mmHg, e FC, em batimentos por minuto, durante a fase de manuntenção dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML).

GRUPOS

C M ML

Média 69,61 69,25 65,02

Dp 7,56 8,10 7,57

PAM (mmHg) Mediana 68,00 66,00 63,00

Mínimo 55,00 58,00 51,00

Máximo 68,00 66,00 63,00

Média 62,98 66,19 65,76

Dp 8,87 11,65 9,88

FC (bat/min.) Mediana 62,00 66,50 64,00

Mínimo 50 42 64

Máximo 80 99 85 Dp = desvio padrão

Resultados | 57

Figura 18 – Pressão Arterial Média, em mmHg, durante a fase de manuntenção, dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML). ***p<0,0001

Figura 19 – Freqüência Cardíaca, em batimentos por minuto, durante a fase de manuntenção, dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML). p>0,05

6 DISCUSSÃO

Discussão | 59

Os principais achados do nosso estudo foram:

(1) prolongamento de todas as características de recuperação do bloqueio neuromuscular

(duração clinica p< 0.0001, índice de recuperação p= 0,0029, índice de recuperação final

p=0,0046, duração total ou farmacológica p< 0.0001; recuperação do SQE= 90% p < 0.0001)

e não alteração da latência p= 0,9651 pela infusão do sulfato de magnésio

(2) presença de um número expressivo de individuos dos Grupos M e ML que recuperaram

90% da razão T4/T1 sem, contudo, recuperar a resposta de T1 a 95%

(3) ausência de efeito da lidocaína sobre o bloqueio neuromuscular promovido pelo

cisatracúrio quando a mesma foi associada ao SM

(4) estabilidade hemodinâmica durante todas as etapas do estudo (bolus e manuntenção do

sulfato de magnésio e da lidocaína)

(5) ausência de diferença estatística entre os valores de PAM e FC durante a indução

anestésica nos 3 grupos em estudo

(6) PAM com limiares menores no Grupo ML (p<0,0001) quando comparados ao Grupo M e

Grupo C (Controle) => Infusão de Lidocaína reduziu limiares da PAM, mantendo-a dentro do

limiar de normalidade!

(7) FC sem diferença entre os grupos tratados e o grupo controle

(8) Ausência de diferença entre os grupos quanto aos dados pessoais

Para a realização do estudo os grupos foram randomizados de modo a homogeneizar

os fatores que pudessem interferir com a ação do bloqueador neuromuscular (BNM) durante a

anestesia, estabelecendo os princípios gerais para o estudo do bloqueio neuromuscular. As

orientações do Good Clinical Research Practice in pharmacodynamic studies of

neuromuscular blocking agents (VIBY-MOGENSEN et al., 1996) foram de grande valia neste

processo.

Os anestésicos inalatórios potencializam, por diversos mecanismos, os bloqueadores

neuromusculares. Eles aumentam o fluxo sangüíneo muscular, diminuem a filtração

glomerular e o fluxo sangüíneo hepático, reduzem a sensibilidade da membrana pós-juncional

à despolarização e têm ação direta sobre a fibra muscular (KARIS; GISSEN; NASTUK,

1967). Portanto optamos por utilizar a anestesia venosa total, considerada padrão para os

estudos com BNM (KANSANAHO; OLKKOLA; WIERDA, 1997).

Também não se utilizou medicação pré-anestésica com benzodiazepínicos, por se

tratarem de agentes capazes de causar relaxamento muscular, potencializando os BNM

(FELDMAN; CRAWLEY, 1970).

Discussão | 60

Sabe-se que durante a monitorização da função neuromuscular, a redução da

temperatura da pele abaixo de 32 ºC diminui a amplitude das respostas evocadas enquanto

que, o calor local resulta em diminuição da impedância do eletrodo (ZIPP, 1977). Os cuidados

estabelecidos no protocolo para a manutenção das temperaturas central e periférica nos

permitem descartar a possibilidade de interferência desse fator nos resultados obtidos neste

estudo.

A concentração de CO2 ao final da expiração foi mantida dentro de uma faixa estreita,

tendo em vista que a alcalose respiratória antagoniza os efeitos dos BNM, enquanto que a

acidose respiratória os potencializa (GENCARELLI et al., 1983).

Mantendo estas variáveis sob controle e tornando os grupos homogêneos, foi possível

estudar, como única variável, os efeitos da administração de sulfato de magnésio, associado

ou não à lidocaína, por via venosa sobre a farmacodinâmica do cisatracúrio e suas

repercussões hemodinâmicas.

Neste estudo, as doses de MgSO4 e de lidocaína bem como o horário da administração

de ambas as medicações foram escolhidas arbitrariamente, após a averiguação na literatura

que o uso de doses semelhantes e superiores em estudos prévios se mostraram seguras

(ATTAL et al., 2004; GUPTA; VOHRA; SOOD, 2006; PINARD et al., 2003; TREMONT-

LUKATS; HUTSON; BACKONJA, 2006).

No presente estudo não observamos redução do intervalo de tempo para início de ação

do cisatracúrio em nenhum dos grupos estudados. Entretanto, todas as variáveis que

representam o grau de recuperação do bloqueio neuromuscular induzido pelo relaxante

muscular apresentaram um prolongamento temporal muito significativo na presença do

sulfato de magnésio endovenoso.

Kim e cols revelaram que o pré-tratamento com 30mg/kg de MgSO4 infundido

durante 15 minutos antes da indução anestésica reduziu significativamente o tempo de

latência do cisatracúrio. Porém não houve prolongamento significativo nas características de

recuperação. Também não houve influência na média da pressão arterial e freqüência cardíaca

ou qualquer outro efeito adverso, embora a concentração do magnésio ionizado no sangue

seja significativamente aumentada após a infusão do MgSO4 (KIM, S. H.; SO; JUNG, 2012).

Ghodraty e cols também observaram que a velocidade de instalação e a intensidade do

relaxamento muscular se elevaram proporcionalmente ao aumento das doses de magnésio. As

doses utilizadas em bolus neste ensaio foi de 25 e 50 mg/kg antes do relaxante muscular

cisatracúrio. No entanto, os autores concluiram que a redução no tempo de latência produzido

pelo magnésio não foi suficientemente importante para justificar a sua utilização em

Discussão | 61

combinação com cisatracúrio na indução de seqüência rápida (GHODRATY et al., 2012). Ao

infundir o Sulfato de Magnésio infundido 15 minutos antes da induçao anestésica, Czarnetzki

demonstrou houve redução do tempo de latência do rocurônio em torno de 35% e

prolongamento do tempo de recuperação em aproximadamente 25% (CZARNETZKI et al.,

2010).

Em contraste com estes resultados, Gupta et al. (GUPTA et al., 2006) relataram que o

tempo de início de rocurônio não foi afetado pela infusão de 30 mg.kg-1 em bolus de MgSO4

antes da indução da anestesia, mas a duração clínica foi significativamente maior no grupo de

MgSO4. Outro estudo realizado há quase 20 anos, por Kussman et al (KUSSMAN et al.,

1997) demonstrou que o sulfato de magnésio infundido na dose de 60 mg.kg -1 um minuto

antes de rocurónio, prolongou significativamente a duração clínica do bloqueio

neuromuscular, mas não teve nenhuma influência sobre o tempo de início de ação do

relaxante muscular. Kussman pondera que as diferenças no efeito do pré-tratamento com

magnésio sobre o tempo de início reflete diferenças nas propriedades farmacodinâmicas;

quanto mais curto é o tempo de início de ação do bloqueador neuromuscular, a exemplo do

rocurônio, menos efeito o MgSO4 teria para atuar na redução da latência (HUBBARD;

JONES; LANDAU, 1968).

Nossos resultados corroboram com os achados de Gupta, Kussman et al e acreditamos

que uma possível explicação para o fato de não ter sido observado redução no tempo de

latência possa se encontrar no curto período de tempo da infusao sulfato de magnésio. Em

analogia ao que é sugerido por Kusman sobre a farmacodinâmica do rocurônio, é aceitável

que os 5 minutos antes da infusão do relaxante muscular não tenha sido suficiente para que o

SM alcançasse o terminal do nervo motor em uma concentração elevada o suficiente para

acelerar o início de ação do cisatracúrio.

Outra possível justificativa para a diferença entre os resultados aqui apresentados e os

estudos que observaram alteração da latência do bloqueador neuromuscular pelo MgSO4

pode estar na dose-resposta do MgSO4. Autores que observaram redução no tempo de

instalação do relaxante neuromuscular associado utilizaram a infusão de MgSO4 em dose de

40 a 60 mg.kg-1, por mais de 15 min (FUCHS-BUDER et al., 1995). Outros estudiosos

utilizaram o bolus único com doses entre 30 e 70 mg.kg-1 associado a infusão contínua no

intra-operatório (PINARD et al., 2003). Em pacientes idosos oncológicos, a pré-administração

de MgSO4, em bolus de 30mg/kg por 10 min seguida por infusão de 1 g.kg–1 h–1, reduziu

significativamente o tempo de latência do NMB induzida pelo rocurônio (ROTAVA et al.,

2013).

Discussão | 62

Um estudo publicado recentemente avaliou o efeito do pré-tratamento com sulfato de

magnésio no tempo de reversão pelo sugamadex do bloqueio neuromuscular induzido pelo

rocurónio. Setenta e três pacientes foram aleatoriamente designados para receber sulfato de

magnésio (40 mg.kg–1) ou soro fisiológico por via intravenosa. Após a indução anestésica, foi

iniciada a monitorização contínua da SQE e administrado rocurônio (0,6 mg.kg–1). Quando

uma segunda contração apareceu, os pacientes receberam sugamadex (2 mg.kg–1). Os autores

concluíram que, nessas condições, o sulfato de magnésio não afetou significativamente o

tempo de reversão pelo sugamadex .(GERMANO FILHO et al., 2015)

Assume-se que, durante a monitorização da função neuromuscular, a depressão e a

recuperação da força de contração ao primeiro estímulo da SQE (T1 ou twitch) decorram dos

efeitos na membrana pós-sináptica, enquanto o fenômeno da fadiga relaciona-se aos efeitos

pré-sinápticos (MCCOY et al., 1995). Portanto, com relação à fase de recuperação do

bloqueio neuromuscular, em concordância com os dados de literatura, os achados aqui

apresentados ratificam os efeitos pós-sinápticos do sulfato de magnésio, uma vez que ele foi

capaz de prolongar o tempo de recuperação da primeira resposta à sequência de quatro

estímulos (SQE), representadas por Dur25%, Dur75% e Dur95%.

Nossa investigação também detectou ação pré-sináptica significativa na interação do

sulfato de magnésio com o cisatracúrio, evidenciada pela presença de diferença entre os

tempos para a recuperação final da função neuromuscular, representados pelos tempos para

T4/T1 atingir 0,9 e a diferença entre os tempos para T4/T1 = 0,9 e Dur25%, proposto como

índice de recuperação final (VIBY-MOGENSEN et al., 1996).

Em nosso ensaio, constatamos também que um número expressivo de pacientes dos

grupos que receberam a infusão de magnésio (grupos M e ML) atingiram 90% da resposta

inicial da SQE sem, no entanto, recuperar a resposta de T1a 95%. Estes resultados corroboram

com as suposições de Kopman e cols (KOPMAN et al., 2001).

Staals e cols observaram fato semelhante. Após a reversão pelo sugamadex do

bloqueio neuromuscular promovido pelo rocurônio, a recuperação total da SQE foi atingida

enquanto T1 ainda estava deprimido. Os autores ponderam que a relação T4/T1 como a única

medida para a reversão adequada do BNM pelo sugamadex pode não ser sempre confiável e

sugerem que são necessárias mais investigações para avaliar implicações clínicas deste

achado (STAALS et al., 2011).

A predominância significativa de casos nos grupos M e ML onde houve recuperação

da SQE a 90% sem recuperação do T1, sugere alguma interferência do SM. No entanto novos

estudos são necessários para elucidar o fato.

Discussão | 63

Quanto ao papel da Lidocaína na farmacodinâmica dos relaxantes musculares aqui

representados pelo cisatracúrio, é de grande valia destacar alguns estudos interessantes da

literatura. No passado, diversos estudos já haviam demonstrado a interação dos anestésicos

locais com os BNM in vitro (MATSUO et al., 1978), in vivo por via venosa (KATZ; GISSEN,

1969) e, até mesmo, por via peridural (TOFT et al., 1990).

Após alguns anos, Nonaka e cols observaram que a administração de lidocaína (1,5

mg.kg-1), três minutos antes do BNM, foi capaz de encurtar o início de ação do vecurônio. Os

autores não estudaram a recuperação do BNM. Mais recentemente, um grupo de

pesquisadores brasileiros (CARDOSO et al., 2005) observou que a associação de lidocaína

com o rocurônio promoveu aumento do intervalo de tempo para a recuperação de T125%,

T175% e T195% do inicial. No entanto, considerando-se os resultados obtidos, a associação

promoveu o atraso na recuperação do bloqueio neuromuscular, sem prolongar a recuperação

final. Corroborando com esses achados, Loyola e cols observaram que a lidocaína aumentou o

bloqueio neuromuscular produzido pelo rocurônio em ratos (LOYOLA YC1, 2006). Por outro

lado, estudos bem conduzidos avaliaram o efeito da infusão de lidocaína na ação dos

bloqueadores neuromusculares cisatracúrio e rocurônio e demonstraram que não houve

alteração nas características de recuperação do bloqueio ou redução do período de latência

(CZARNETZKI et al., 2012; HANS et al., 2010; VIVANCOS GG, 2011).

Neste ensaio, utilizamos a lidocaína intravenosa em uma dose superior à usada por

Hans, Czarnetzki e cols (CZARNETZKI et al., 2012; HANS et al., 2010) e em associação

com o SM a fim de averiguar se, nessas condições, a lidocaína seria capaz de intervir no

bloqueio neuro muscular promovido pelo cisatracúrio.

Constatamos que a infusão de Lidocaína 3mg/kg em bolus e mantida continuamente

em dose de 3 mg. kg–1.h–1 não alterou a latência e também não teve impacto significativo

estatisticamente sobre nenhuma das características de recuperação do bloqueio neuro-

muscular. Os achados desta investigação vão ao encontro das observações de Czarnetzki e

Hans. Entretanto é valido ressaltar que houve uma tendência de prolongamento mais

proeminente no Grupo ML da taxa de recuperação total (intervalo de tempo entre a

recuperação do T1a 25 % e da Razão T4/T1=90%) quando comparamos ao Grupo M e C.

Este resultado sugere que a associação da lidocaína ao sulfato de magnésio possa ter

acentuado seus efeitos pré-sinápticos. É possível que um estudo com maior número de

indivíduos possibilite encontrar diferença estatística significativa entre os referidos grupos.

Em relação ao perfil hemodinâmico, todos os grupos mantiveram boa estabilidade.

Observamos que o grupo que recebeu lidocaína associada ao sulfato de magnésio apresentou

Discussão | 64

patamar de pressão arterial média expressivamente inferior aos demais grupos com menor

variabilidade durante a fase de manuntenção do estudo.

É importante ressaltar que a lidocaína, além dos importantes benefícios analgésicos

(CARDOSO et al., 2005; LAURETTI, 2008; MCCARTHY; MEGALLA; HABIB, 2010) e

anti-inflamatórios já bem elucidados na literatura (MACGREGOR, 1976; MACGREGOR et

al., 1980) também têm se mostrado capaz de reduzir a demanda de anestésicos sem causar

instabilidade hemodinâmica conforme constatou um recente estudo. Os pesquisadores

observaram que a lidocaína administrada tanto via endovenosa tanto endotraqueal foi capaz

de diminuir as doses de indução de propofol e de suprimir respostas cardiovasculares e de

stress à intubação traqueal. A administração de 2 mg.kg–1 de lidocaína a 2% endovenosa

apresentou melhor efeito potencializador, sem acarretar instabilidade hemodinâmica ou

efeitos secundários de toxicidade (YANG et al., 2013)

Efeito semelhante da lidocaína, administrada por via endovenosa, foi demonstrado por

Altermatt e cols durante a fase de manutenção da Anestesia venosa Total (AVT) para

colecistectomias eletivas (ALTERMATT et al., 2012). A infusão de lidocaína no intra-

operatório, além de demandar menor dose intra-operatórias do anestésico inalatório

desflurano e de opióide fentanil, tem se mostrado capaz de reduzir expressivamente o

consumo de opiáceos também na SRPA (LAUWICK et al., 2008).

A monitorização de nervos intra-operatória também vem se transformando em um

padrão de cuidados rotineiro. Na ausência de agentes neuromusculares que facilitem esse

processo, a profundidade da anestesia necessária para suprimir os reflexos laringo-traqueais

muitas vezes resulta em instabilidade hemodinâmica durante a cirurgia, necessitando até do

uso de grandes doses de aminas simpaticomiméticas. Os efeitos excessivos alfa e betas

adrenérgicos exibidos por estes agentes são indesejáveis na presença de comorbidades

cardiovasculares. Tentando encontrar um equilíbrio freqüentemente resulta em um curso

intra-operatório insatisfatório. No decurso da tireoidectomia executada em uma mulher idosa,

que recebeu infusão continua de lidocaina de 1,5 mg.kg–1.h–1, após uma dose em bolus de 1

mg.kg–1; os problemáticos reflexos laringo traqueal foram abolidos com sucesso e foi possível

moderar a profundidade da anestesia, sem eventos adversos. (GOVINDARAJAN et al., 2015)

Com vistas a avaliar os efeitos cardio- protetores da infusão de lidocaína e

dexmedetomidina isoladamente e em combinação, em indivíduos submetidos à

revascularização do miocárdio, um estudo randomizado foi desenhado. Os autores

compararam o efeito dessas drogas durante Circulação Extra Corpórea (CEC). Concluiu se

que a lidocaína infundida a 2 mg.kg–1.h–1, mas não de dexmedetomidina infundida a 0,3-0,7

Discussão | 65

µg.kg–1.h–1, reduziu os níveis pós-operatórios do marcador da lesão do miocárdio em

comparação com o grupo de controle. No entanto, não foram observados outros benefícios

clínicos. (KIM, H. J. et al., 2014)

Groudine e cols relataram que a infusão endovenosa de lidocaína foi capaz de acelerar

o retorno da atividade intestinal, de reduzir a dor pós-operatória e a estadia hospitalar de

pacientes submetidos à prostatectomia supra-púbica (GROUDINE et al., 1998).

A Lidocaína ainda reduz a liberação de citocinas tanto ‘in vitro’quanto ‘in vivo’ por

inibir a ativação de neutrófilos (OKADA et al., 1998; TANIGUCHI et al., 2000)

O sulfato de magnésio também vem sendo objeto de estudo de investigações que

visam constatar cientificamente os notáveis benefícios clínicos dessa droga no perioperatório.

Doses de Sulfato de Magnésio semelhantes à utilizada no presente estudo se mostraram

eficazes em reduzir o consumo de analgésicos durante e após procedimentos cirúrgicos

(TELCI et al., 2002)

O pré-tratamento com sulfato de magnésio forneceu as melhores condições para a

intubação em sequência rápida em comparação ao grupo controle (0,6 mg.kg–1 de rocurônio),

ao grupo que recebeu pré-tratamento com cetamina (0,5mg.kg–1), rocurônio- priming (0,06

mg.kg–1), e rocurônio em dose maior (0,9mg.kg–1). O início do bloqueio neuromuscular foi

menor no grupo de magnésio (P <0,05), não havendo diferença entre o grupo que recebeu

infusão de magnesium e o grupo que recebeu 0,9 mg.kg–1 de rocurônio. (KIM, M. H. et al.,

2015)

A administração intravenosa de uma dose única de magnésio 50 mg.kg–1 antes da

sedação reduziu a necessidade de analgésicos durante e após a dissecção endoscópica da

submucosa de neoplasia gástrica para neoplasia gástrica sem efeitos adversos. Além disso, o

magnésio contribuiu para a estabilidade hemodinâmica durante todo o procedimento. (KIM, J.

E. et al., 2015)

Schulz-Stübner e cols estudaram o efeito de uma dose de sulfato de magnésio em

bolus único de 50 mg.kg–1 na indução sobre o consumo dos anestésicos venosos propofol e

remifentanil. Os autores observaram que o sulfato de magnésio reduziu a demanda dos

anestésicos venosos durante aproximadamente de 2 h. O estudo recomenda o uso de sulfato de

magnésio como um suplemento seguro e de baixo custo para ser associado à anestesia venosa

realizada com propofol, remifentanil e mivacúrio e sugere, para procedimentos mais longos, a

infusão contínua de SM ou repetição de bolus. Esses autores ponderam ainda que não foi

possível definir claramente o mecanismo pelo qual o Sulfato de magnésio atua, ou seja, se ele

Discussão | 66

age como um agente (co) analgésico no receptor NMDA local ou por suas propriedades

simpatolíticas (SCHULZ-STUBNER et al., 2001).

Kumar e cols estudaram, controladamente, o efeito do sulfato de magnésio por via

venosa na dor pós-operatória após raquianestesia. Os autores utilizaram um bolus de MgSO4

de 50 mg.kg–1) durante 10 minutos , seguido de uma infusão de 10 mg.kg–1.h–1 de MgSO4 e

constataram que a infusão Intravenosa de MgSO4 melhorou a analgesia pós-operatória , sem

afetar o início e recuperação da anestesia espinhal (KUMAR et al., 2013).

Uma meta-análise sugeriu que o pré-tratamento com sulfato de magnésio antes de

injectar por via intravenosa de propofol pode reduzir a intensidade da dor de injecção de

forma eficaz sem causar qualquer efeito adverso. Porém, devido à heterogeneidade

considerável, bem como um número limitado de ensaios clínicos randomizados sobre os

resultados, deve ser dada uma interpretação cuidadosa aos resultados, pois estudos

controlados e randomizados adicionais ainda são necessários para confirmar esses achados.

(LI et al., 2015)

Os efeitos potencializadores e a relação dose resposta do SM assim como da infusão

de lidocaína precisam ser melhor estudados em estudos futuros, afim de se elucidar melhor os

mecanismos de ação dessas medicações e determinar, com maior acurácia, a dose ideal capaz

de oferecer o melhor benefício sem associação com efeitos adversos. Entretanto, tendo em

vista o expressivo número de estudos em que estas medicações mostraram importantes

benefícios clínicos sem efeitos adversos, muitos serviços médicos têm recomendado

rotineiramente seu uso como coadjuvantes importantes no ato anestésico-cirúrgico e no

tratamento de dor crônica (ORANA- Oregon association of Nurse anesthetis).

Deve se mencionar que não foram dosadas as concentrações séricas do magnésio e da

lidocaína. No entanto, sabe-se que a concentração de magnésio no plasma não representa de

modo confiável o teor de magnésio dos tecidos. A falta de correlação entre o magnésio

plasmático e conteúdo total de magnésio corporal em indivíduos saudáveis é também bem

reconhecida. Pois, sendo o magnésio íon predominantemente intracelular, a sua determinação

no plasma pode não ser representativa do conteúdo corporal total, e significante deficiência

deste íon pode mesmo ocorrer com níveis séricos normais. Assim, a determinação da

concentração de magnésio plasmático é considerada índice específico, porém pouco sensível,

do conteúdo corporal do magnésio (REINHART et al., 1987).

No momento, não há nenhum teste de laboratório simples, rápido e preciso para

indicar o status de magnésio total do corpo. O método mais utilizado para avaliar o estado de

magnésio é a concentração sérica de magnésio.

Discussão | 67

Em relação à lidocaína, vale ressaltar que a medição da sua concentração no sangue

seria um procedimento seguro contribuindo para a melhor compreensão da farmacocinese e

de seus efeitos sistêmicos. No entanto, foi utilizada uma dose cuja equivalência plasmática é

de 4 µg.mL -1 e foi observado por Sucena e cols que a toxicidade da lidocaína tem mais

probabilidade de se manifestar quando a concentração plasmática atinge 5 µg.mL -1

(SUCENA et al., 2004).

7 CONCLUSÃO

Conclusão | 69

A infusão de sulfato de magnésio prolongou de forma significativa todas as

características de recuperação do bloqueio neuromuscular promovido pelo cisatracúrio sem,

no entanto, alterar sua latência. A associação da infusão de lidocaína à infusão de Sulfato de

Magnésio também não alterou a latência, bem como não apresentou nenhum impacto

adicional sobre qualquer das características de recuperação de bloqueio neuromuscular. Não

foi observada diferença entre os grupos em relação aos parâmetros hemodinâmicos. Foi

identificado nos grupos tratados um número significativo de casos em que a recuperação do

T4 / T1 a 90% precedeu a recuperação do T1 a 95% da resposta inicial. O grupo que recebeu

lidocaína associada ao SM mostrou limiar de pressão arterial média inferior aos demais

grupos (C e M) na ausência de instabilidade hemodinâmica.

8 REFERÊNCIAS

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ANEXOS

Anexos | 82

ANEXO 1 – Certificado de Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa

Anexos | 83

ANEXO 2 – Termo de Consentimento Esclarecido

“EFEITO DA INFUSÃO VENOSA CONTÍNUA DE LIDOCAÍNA E/OU SULFATO DE

MAGNÉSIO SOBRE O BLOQUEIO NEUROMUSCULAR PRODUZIDO PELO

RELAXANTE MUSCULAR CISATRACÚRIO”

Termo de Consentimento livre e Esclarecido

Nós, os doutores Luís Vicente Garcia e Waynice Neiva de Paula Garcia, abaixo identificados de forma detalhada, estamos convidando-o (a) para participar, como voluntário(a), da pesquisa intitulada – “Efeito da infusão venosa contínua de lidocaína e/ou sulfato de magnésio sobre o bloqueio neuromuscular produzido pelo relaxante muscular cisatracúrio”. Após explicação, orientação e leitura deste documento, você deverá assinar no final, caso concorde em participar.

As informações abaixo são fornecidas com o intuito de esclarecê-lo(a) a respeito da presente pesquisa para que você possa decidir sobre a sua participação voluntária na mesma. Essa pesquisa tem o objetivo de estudar o efeito dos medicamentos lidocaina (sem vasoconstrictor) e sulfato de magnésio sobre o efeito do relaxante muscular cisatracúrio. Estas medicações são utilizadas rotineiramente durante anestesias gerais. O cisatracúrio é usado para paralisar os músculos durante a cirurgia. A lidocaína é usada durante a anestesia geral para melhorar sua qualidade, diminuir o uso de outros anestésicos, a dor após a cirurgia e acelerar a recuperação. O sulfato de magnésio é utilizado para promover melhor controle da pressão arterial e da frequência cardíaca. Acreditamos que a utilização da lidocaína e do sulfato de magnésio junto com o cisatracúrio possa diminuir a dose necessária desse relaxante para produzir o mesmo grau de paralisia muscular. Para realizar o estudo, utilizaremos um monitor de relaxamento muscular, que é um aparelho que mede o grau de relaxamento do músculo, ou seja, se o músculo está ou não adequadamente relaxado. Esse aparelho não causa desconforto e não traz nenhum risco. No momento da anestesia haverá um sorteio para decidir qual anestesia você receberá. Você poderá estar incluído em um dos três grupos: GRUPO A - pacientes que receberão somente o cistaracúrio sem a adição de lidocaína ou do sulfato de magnésio; GRUPO B - pacientes que receberão cistracúrio e sulfato de magnésio, sem a adição de lidocaína; GRUPO C - pacientes que receberão cistracúrio associado a sulfato de magnésio e lidocaína. Todos os demais procedimentos que realizados durante a cirurgia serão os rotineiros, ou seja, nenhum procedimento adicional será realizado pelo fato de você participar desta pesquisa. Inclusive, a utilização do aparelho que mede o relaxamento muscular é feita rotineiramente, mesmo em pacientes que não estão participando de pesquisas. Se descobrirmos que a lidocaína e/ou o sulfato de magnésio interfiram na duração do cisatracúrio, passaremos a planejar a anestesia de outra forma, ou seja, exporemos os futuros pacientes a menor quantidade deste medicamento, propiciando economia e menor risco no período pós-operatório.

Não se espera que você tenha nenhum risco ou desconforto adicional por participar desta pesquisa. Por outro lado, não se prevê que você obtenha alguma vantagem direta, mas os pacientes futuros poderão se beneficiar caso consigamos demonstrar a nossa hipótese.

Nós Luís Vicente Garcia – professor de Anestesiologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (fone 16-99916494) e Waynice Neiva de Paula Garcia – médica anestesiologiasta do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto (fone 16-81259027) somos os responsáveis por este estudo. Você poderá contactar-nos em qualquer momento desta pesquisa nos telefones do nosso Serviço no Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto - Fones 3602211, 36022452 ou no celular assinalado acima, para esclarecer dúvidas, solicitar ajuda ou retirar o seu consentimento. A retirada do seu consentimento não implicará em nenhuma sanção, ou seja, não será punido(a) pelo fato de não querer mais participar e seu tratamento seguirá o curso rotineiro adotado nesta instituição. Não haverá despesas pessoais para o participante em qualquer fase do estudo, incluindo exames e consultas. Também não haverá compensação financeira relacionada à sua participação. Se existir qualquer despesa adicional, ela será absorvida pelo orçamento da pesquisa. Em caso de lesão pessoal, causada diretamente pelos procedimentos ou tratamentos propostos neste estudo, você terá direito a tratamento médico na instituição bem como às indenizações legalmente estabelecidas. Os dados e o material coletado serão utilizados exclusivamente para esta pesquisa.

Anexos | 84

Garanto a você que os dados desta pesquisa serão divulgados e que os seus dados serão analisados em conjunto com os dados colhidos de outros pacientes que participarem. Em nenhum momento você será identificado(a), ou seja, a sua identidade será preservada.

Acredito ter sido suficientemente informado a respeito da pesquisa “Efeito da infusão venosa contínua de lidocaína e/ou sulfato de magnésio sobre o bloqueio neuromuscular produzido pelo relaxante muscular cisatracúrio”

Discuti com os médicos Luís Vicente Garcia e Waynice Neiva de Paula Garcia sobre a minha decisão em participar nesse estudo. Ficaram claros para mim quais são os propósitos do estudo, os procedimentos a serem realizados e suas possíveis consequências, as garantias de confidencialidade e de esclarecimentos permanentes. Ficou claro também que minha participação é isenta de despesas e que tenho garantia do acesso a tratamento hospitalar quando necessário. Concordo voluntariamente em participar deste estudo e poderei retirar o meu consentimento a qualquer momento, antes ou durante o mesmo, sem penalidades, prejuízo ou perda de qualquer benefício que eu possa ter adquirido no meu atendimento neste Serviço.

Ribeirão Preto ___de__________________ de 20__

_______________________________ _______________________________

Assinatura do paciente ou Assinatura da testemunha (*)

Representante legal

(*) para casos de pacientes menores de 18 anos, analfabetos, semi-analfabetos ou

portadores de deficiência auditiva ou visual.

Declaro que obtive de forma apropriada e voluntária o Consentimento Livre e Esclarecido deste paciente ou representante legal para a participação neste estudo.

______________________________________Waynice Neiva de Paula Garcia

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